MMP2

من أهم تأثيرات إنزيمات الماتريكس المعدنية (MMPs) في تطور السرطان دورها في تحلل المصفوفة خارج الخلوية (ECM)، مما يسمح للخلايا السرطانية بالهجرة من الورم الأولي لتكوين نقائل. وبشكل أكثر تحديدًا، فإن إنزيم MMP-2 (إلى جانب إنزيم MMP-9 ) قادر على تحليل الكولاجين من النوع الرابع ، وهو المكون الأكثر وفرة في الغشاء القاعدي . يُعد الغشاء القاعدي مهمًا للحفاظ على تنظيم الأنسجة، وتوفير الدعم الهيكلي للخلايا، والتأثير على إشارات الخلية واستقطابها. ويُعد تحلل الغشاء القاعدي خطوة أساسية في تطور النقائل لمعظم أنواع السرطان. ^{[ 14 ]}

يرتبط غزو الخلايا السرطانية، وتحلل المصفوفة خارج الخلوية، وانتشار السرطان ارتباطًا وثيقًا بوجود الأرجل الكاذبة الغازية ، وهي تراكيب بارزة وملتصقة على سطح الخلايا السرطانية. وقد ثبت أن هذه الأرجل تُركّز إنزيمات الماتريكس المعدنية (MMPs) (بما في ذلك MT1-MMP وMMP-2 وMMP-9) لإطلاقها وتنشيطها موضعيًا. ^{[ 15 ]} علاوة على ذلك، قد تُعزز نواتج تحلل إنزيمات الماتريكس المعدنية تكوين الأرجل الكاذبة الغازية ونشاط هذه الإنزيمات. ^{[ 16 ]} وأخيرًا، ثبت أن MMP-2 والعديد من إنزيمات الماتريكس المعدنية الأخرى تُنشّط TGF-β بروتينيًا ، والذي بدوره يُعزز التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT)، وهي عملية أساسية في انتشار السرطان. ^{[ 17 ]}

يؤثر تحلل المصفوفة خارج الخلوية بواسطة إنزيمات الماتريكس المعدنية (MMP) على سلوك الخلايا من خلال تغييرات في ارتباط الإنتغرين بالخلايا، وإطلاق عوامل النمو المخزنة في المصفوفة خارج الخلوية، وتوليد نواتج تحلل المصفوفة خارج الخلوية، والكشف عن مواقع ارتباط خفية في جزيئات المصفوفة خارج الخلوية. [18] على سبيل المثال، يمكن أن يكشف تحلل الكولاجين من النوع الأول بواسطة إنزيم MMP-2 عن موقع ارتباط خفي لم يكن متاحًا من قبل، يرتبط بالإنتغرين αvβ3 ^{الذي تعبر عنه} خلايا سرطان _الجلد الميلانيني _البشري . وتُعد الإشارات عبر هذا الإنتغرين ضرورية لبقاء خلايا سرطان الجلد الميلانيني ونموها في مصفوفة الكولاجين، ويمكن أن تنقذ الخلايا من الموت المبرمج . ^{[ 19 ]} كمثال آخر، تبين أن انقسام اللامينين-5، وهو أحد مكونات الغشاء القاعدي، بواسطة إنزيم MMP-2 يكشف عن موقع خفي يحفز هجرة خلايا ظهارة الثدي. ^{[ 20 ]}

بشكل عام، تعمل إنزيمات الماتريكس المعدنية (MMPs) على تحرير عوامل النمو المرتبطة سابقًا بالمصفوفة خارج الخلوية (ECM) عن طريق تحليلها، مما يسمح لها بالارتباط بمستقبلات الخلايا والتأثير على إشاراتها. علاوة على ذلك، تُفعّل العديد من إنزيمات الماتريكس المعدنية (MMPs) أيضًا إنزيمات أخرى من نوع proMMPs إلى جانب عوامل النمو. ^{[ 18 ]} وقد ثبت أيضًا أن إنزيم MMP-2 يقوم بتحليل ركائز أخرى غير المصفوفة خارج الخلوية، بما في ذلك عوامل النمو مثل TGF-β ، ومستقبل FGF-1 ، وpro TNF ، و IL-1β ، والعديد من الكيموكينات . ^{[ 21 ]} على سبيل المثال، يُعتقد أن إنزيم MMP-2، إلى جانب إنزيم MMP-9 ، يُساهم في تحليل TGF-β الكامن، الذي يتفاعل بشكل معقد مع الخلايا السرطانية. يلعب TGF-β عمومًا دورًا في الحفاظ على توازن الأنسجة ومنع تطور الأورام. مع ذلك، غالبًا ما تستطيع الخلايا السرطانية غير المستقرة جينيًا التهرب من تنظيم TGF-β عن طريق تغيير مستقبلات TGF-β في عمليات الإشارات اللاحقة. علاوة على ذلك، يرتبط التعبير عن TGF-β أيضًا بالتسامح المناعي وقد يساعد في حماية الخلايا السرطانية من التنظيم المناعي. ^{[ 22 ]}

يلعب إنزيم MMP-2 دورًا هامًا في تكوين أوعية دموية جديدة داخل الأورام، وهي عملية تُعرف باسم تكوين الأوعية الدموية . تُعد هذه العملية ضرورية لتطور الورم، إذ يحتاج الورم مع نموه إلى إمدادات متزايدة من الأكسجين والمغذيات. ويلعب نشاط إنزيم MMP-2 الموضعي دورًا هامًا في هجرة الخلايا البطانية، وهي سمة أساسية لتكوين الأوعية الدموية . بالإضافة إلى ذلك، تشير الدراسات إلى أن إنزيم MMP-9 وإنزيمات MMP الأخرى تلعب دورًا معقدًا وغير مباشر في تكوين الأوعية الدموية من خلال تعزيز تعبئة عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) وتوليد عوامل مضادة لتكوين الأوعية الدموية. ^{[ 14 ]}

على سبيل المثال، عند دراسة التسرطن في جزر لانغرهانس البنكرياسية لدى الفئران المعدلة وراثيًا، أظهر بيرجرز وزملاؤه ارتفاعًا في مستويات MMP-2 وMMP-9 في الآفات الوعائية، وأن هذا الارتفاع يحفز إطلاق VEGF النشط بيولوجيًا، وهو محفز قوي لتكوين الأوعية الدموية. بالإضافة إلى ذلك، وجد الفريق أن الفئران التي تم تعطيل جين MMP-2 لديها أظهرت معدلات نمو ورمي منخفضة مقارنةً بمعدلات نمو الورم لدى الفئران البرية. ^{[ 23 ]} علاوة على ذلك، ارتبط ازدياد التعبير عن MMP-2 ونشاطه بزيادة التروية الدموية لنقائل سرطان الرئة في الجهاز العصبي المركزي، مما يُرجح أنه يزيد من معدل بقاء هذه النقائل. ^{[ 24 ]}

أخيرًا، تبين أن إنزيم MMP-2 يحفز تكوين الأوعية اللمفاوية ، الذي غالبًا ما يكون مفرطًا في بيئات الأورام، مما قد يوفر مسارًا لانتقال الخلايا السرطانية. وقد أظهر ديتري وزملاؤه أن تثبيط جين mmp2 في أسماك الزيبرا يمنع تكوين الأوعية اللمفاوية دون التأثير على تكوين الأوعية الدموية، بينما يؤدي تثبيط إنزيم MMP-2 إلى إبطاء هجرة الخلايا البطانية اللمفاوية وتغيير شكل الأوعية الدموية الجديدة. ^{[ 14 ]} تشير هذه النتائج إلى أن إنزيم MMP-2 قد يؤثر على حيوية الورم وقدرته على الغزو من خلال تنظيم تكوين الأوعية اللمفاوية بالإضافة إلى تكوين الأوعية الدموية.

أسفرت التجارب السريرية لعلاجات السرطان باستخدام مثبطات إنزيمات الماتريكس المعدنية (MMPs) عن نتائج غير ناجحة عمومًا. يُعزى هذا على الأرجح إلى الأدوار المعقدة التي تؤديها هذه الإنزيمات في تكوين الأنسجة وتطور السرطان، فضلًا عن امتلاك العديد منها خصائص مُحفزة ومثبطة لنمو الأورام. علاوة على ذلك، تُجرى معظم الدراسات السريرية على مرضى في مراحل متقدمة من السرطان، حيث لا تكون مثبطات إنزيمات الماتريكس المعدنية فعالة بشكل خاص. أخيرًا، لا توجد مؤشرات حيوية موثوقة لتقييم فعالية هذه المثبطات، كما أن هذه الإنزيمات ليست سامة للخلايا بشكل مباشر (أي أنها لا تُسبب انكماش الورم)، مما يُصعّب على الباحثين تحديد ما إذا كانت هذه المثبطات قد وصلت بنجاح إلى أهدافها. ^{[ 13 ]}

مع ذلك، أظهرت التجارب السريرية الأولية التي استخدمت مثبطات MMP واسعة الطيف بعض النتائج الإيجابية. فقد أظهرت تجارب المرحلة الأولى أن مثبطات MMP آمنة بشكل عام مع آثار جانبية ضئيلة. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت التجارب التي أجريت على دواء ماريموستات زيادة طفيفة في معدل بقاء المرضى المصابين بسرطان المعدة أو البنكرياس. ^{[ 13 ]}

اقترحت العديد من المجموعات البحثية استراتيجيات عديدة لتحسين فعالية مثبطات إنزيمات الماتريكس المعدنية (MMPs) في علاج السرطان. أولًا، يمكن استخدام مثبطات إنزيمات الماتريكس المعدنية عالية التخصص لاستهداف وظائف إنزيمات محددة، مما يسمح للأطباء بزيادة جرعة العلاج مع تقليل الآثار الجانبية الضارة. كما يمكن إعطاء مثبطات إنزيمات الماتريكس المعدنية بالتزامن مع عوامل سامة للخلايا أو مثبطات أخرى للبروتياز. وأخيرًا، يمكن استخدام مثبطات إنزيمات الماتريكس المعدنية في المراحل المبكرة من السرطان لمنع غزو الخلايا السرطانية وانتشارها. ^{[ 13 ]}

بالإضافة إلى ذلك، يمكن استغلال فرط التعبير عن إنزيمات الماتريكس المعدنية (MMPs) في الأورام لتوجيه إطلاق عوامل العلاج الكيميائي تحديدًا إلى مواقع الورم. على سبيل المثال، يمكن تغليف العوامل السامة للخلايا أو الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير (siRNA) في جسيمات دهنية أو نواقل فيروسية لا تُفعَّل إلا عند انقسامها البروتيني بواسطة إنزيم MMP مستهدف. علاوة على ذلك، توفر خصائص استهداف الورم لمثبطات إنزيمات MMP استراتيجية واعدة لتحديد الأورام الصغيرة. يمكن للباحثين ربط مثبطات إنزيمات MMP بعوامل التصوير لتسهيل الكشف عن الأورام قبل انتشارها. على الرغم من أن التجارب الأولية أسفرت عن نتائج مخيبة للآمال، إلا أن مثبطات إنزيمات MMP تُقدم إمكانات كبيرة لتحسين علاج السرطان عن طريق إبطاء عملية غزو الخلايا السرطانية وانتشارها. ^{[ 13 ]}