الكولاجين من النوع الرابع

يُعتقد أن الوحدة الفرعية ألفا-3 (COL4A3) من الكولاجين الرابع هي المستضد المتورط في متلازمة جودباستشر ، حيث يهاجم الجهاز المناعي الأغشية القاعدية للكبيبات والحويصلات الهوائية عندما يصبح الموقع المستضدي على الوحدة الفرعية ألفا-3 غير محصور بسبب التعرضات البيئية.

تتجلى متلازمة غودباستشر بأعراض التهاب الكلى ونفث الدم . يكشف الفحص المجهري لعينة من نسيج الكلى عن ترسبات خطية من الغلوبولين المناعي G باستخدام تقنية التألق المناعي . ويُلاحظ هذا عادةً لدى الذكور البالغين الشباب.

تؤدي الطفرات في الجينات COL4A3 و COL4A4 و/أو COL4A5، المسؤولة عن ترميز الكولاجين من النوع الرابع، إلى متلازمة ألبورت . تُسبب هذه المتلازمة ترققًا وتمزقًا في الغشاء القاعدي الكبيبي . وقد تظهر أعراضها على شكل بيلة دموية معزولة ، وفقدان سمع حسي عصبي ، واضطرابات بصرية، وتنتقل وراثيًا بصفة سائدة أو متنحية أو مرتبطة بالكروموسوم X.

يرتبط تليف الكبد وتشمعه بترسب الكولاجين من النوع الرابع في الكبد. وترتبط تركيزات الكولاجين من النوع الرابع في مصل الدم بمستويات الكولاجين من النوع الرابع في أنسجة الكبد لدى الأفراد المصابين بأمراض الكبد الكحولية والتهاب الكبد الوبائي سي، وتنخفض هذه التركيزات بعد نجاح العلاج. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

ترتبط الطفرات في الإكسونات 24 و25 من جين COL4A1 بمرض HANAC ( اعتلال الأوعية الدموية الوراثي السائد المتنحي المصحوب باعتلال الكلى ، وتمدد الأوعية الدموية ، وتشنجات العضلات ). ^{[ 9 ]} كما تأكد وجود طفرات في جين COL4A1 لدى بعض المرضى المصابين بتكهف الدماغ وانشقاق الدماغ . ^{[ 10 ] [ 11 ]}

في البشر، وُجد أن طفرة جديدة في جين COL4A1 ، المسؤول عن ترميز الكولاجين من النوع الرابع، مرتبطة بإعتام عدسة العين الخلقي السائد وراثيًا في عائلة صينية. لم تُلاحظ هذه الطفرة لدى أفراد العائلة غير المصابين أو لدى 200 شخص سليم من غير الأقارب. في هذه الدراسة، أكد تحليل التسلسل أن بقايا الحمض الأميني Gly782 محفوظة بدرجة عالية. ^{[ 12 ]} يُعد هذا التقرير عن طفرة جديدة في جين COL4A1 أول تقرير عن إعتام عدسة العين الخلقي السائد وراثيًا غير المتلازمي، مما يُسلط الضوء على الدور المهم للكولاجين من النوع الرابع في الخصائص الفيزيولوجية والبصرية للعدسة. ^{[ 12 ]}

يُعد الكولاجين من النوع الرابع مكونًا رئيسيًا للأغشية القاعدية في مختلف الأنسجة (بما في ذلك الشرايين). ^{[ 13 ]}

على مدى العقد الماضي، كشفت الدراسات مرارًا وتكرارًا عن ارتباط تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة الموجودة في جيني الكولاجين (COL) 4A1 و COL4A2 بأمراض القلب والأوعية الدموية ، ويُعدّ الموضع 13q34 الذي يضم هذين الجينين واحدًا من 160 موضعًا جينيًا ذا دلالة إحصائية على مستوى الجينوم تُشير إلى خطر الإصابة بمرض الشريان التاجي. يُشفّر كل من COL4A1 و COL4A2 سلسلتي α1 وα2 من الكولاجين من النوع الرابع، وهو مُكوّن رئيسي للأغشية القاعدية في أنسجة مُختلفة، بما في ذلك الشرايين. وتشير تقارير سريرية إلى وجود صلة بين الموضع 13q34 ومرض الشريان التاجي ، وتصلب الشرايين ، وتيبس الشرايين، وذلك استنادًا إلى دراسات تجريبية أُجريت على الخلايا والأنسجة الوعائية. ^{[ 13 ]}

بالإضافة إلى ذلك، في مجال أمراض القلب والأوعية الدموية، تُعدّ منطقتا COL4A1 و COL4A2 على الكروموسوم 13q34 موقعًا جينيًا متكررًا للغاية لأمراض الشريان التاجي. في جدار الشرايين الطبيعي، يعمل الكولاجين من النوع الرابع على تثبيط تكاثر خلايا العضلات الملساء. وبناءً على ذلك، فقد ثبت أن التعبير البروتيني للكولاجين من النوع الرابع في خلايا العضلات الملساء الوعائية البشرية يُنظَّم بواسطة كلٍّ من بروتين SMAD3 وتحفيز mRNA بوساطة TGFβ. ^{[ 14 ]} وبناءً على ذلك، خُلص إلى أن آلية حدوث مرض الشريان التاجي قد تُنظَّم بواسطة جيني COL4A1 و COL4A2 . ^{[ 14 ]}

• 
  ترسبات دهنية تسبب تراكم اللويحات في الشريان التاجي

يمكن لهذا النوع من الكولاجين أن يسبب زيادة في خلايا سرطان البنكرياس ، وهو قادر على تثبيط موت الخلايا المبرمج من خلال حلقة ذاتية الإفراز . ^{[ 4 ]}

توفر هذه الحلقة الذاتية إشارات أساسية لبقاء خلايا سرطان البنكرياس. ^{[ 4 ]}

يُعبَّر عن الكولاجين من النوع الرابع بالقرب من الخلايا السرطانية في الجسم الحي ، مُشكِّلاً تراكيب شبيهة بالغشاء القاعدي على سطح الخلية السرطانية، والتي تتشارك الموقع مع مستقبلات الإنتغرين . يُعد التفاعل بين الكولاجين من النوع الرابع الذي تُنتجه الخلية السرطانية، والإنتغرينات الموجودة على سطحها، مهمًا لاستمرار نمو الخلايا السرطانية، والحفاظ على نمطها الظاهري الهجري، وتجنب موتها المبرمج. ^{[ 4 ]}

• 
  خلية سرطان البنكرياس بتكبير عالٍ

داء الإسقربوط هو نقص غذائي في فيتامين ج القابل للذوبان في الماء أو حمض الأسكوربيك. وهو نادر في الدول النامية، ويُلاحظ في الغالب لدى الرضع وكبار السن ومدمني الكحول، وجميعهم قد يعانون من نقص في تناول العناصر الغذائية وسوء التغذية. ^{[ 5 ]}

قد يعاني المرضى من إرهاق عام، وضعف، وبطء التئام الجروح، وفقر الدم، وأمراض اللثة. سريريًا، تظهر إحدى العلامات الأولى لداء الإسقربوط على الجلد، وتتجلى في صورة نزيف حول بصيلات الشعر، حيث تُسد هذه البصيلات بالكيراتين . تظهر هذه المناطق على شكل بقع تشبه الكدمات حول بصيلات الشعر. وقد تظهر أيضًا شعيرات هشة مرتبة بشكل حلزوني. ^{[ 5 ]}

يؤدي نقص حمض الأسكوربيك إلى فرط مثيلة الحمض النووي اللاجيني ، ويثبط نسخ أنواع مختلفة من الكولاجين الموجود في الجلد والأوعية الدموية والأنسجة. ^{[ 15 ]}

• 
  تكلسات في الغضروف، ونزيف في نخاع العظم الليفي، وقشرة عظمية رقيقة بشكل غير طبيعي بسبب داء الإسقربوط

يُعد الكولاجين المكون البنيوي الرئيسي لجميع أنسجة الثدييات تقريبًا، ويخضع لعملية إعادة تشكيل بروتينية واسعة النطاق خلال مراحل النمو وفي العديد من الأمراض الخطيرة التي تهدد الحياة، مثل السرطان واحتشاء عضلة القلب والتليف. وبينما يُمكن أن يكون الكولاجين المتحلل مؤشرًا هامًا على تلف الأنسجة، إلا أنه يصعب اكتشافه واستهدافه باستخدام الأدوات التقليدية. لذا، يتم تهجين ببتيد مُهَجِّن للكولاجين بشكل خاص مع سلاسل الكولاجين المتحللة وغير المطوية، ويمكن استخدامه لتصوير الكولاجين المتحلل وفهم نشاط إعادة تشكيل الأنسجة في مختلف الأنسجة. ^{[ 16 ]}

بفضل وسمه بـ 5-كربوكسي فلوريسين والبيوتين، يمكن للببتيد المهجن للكولاجين أن يُمكّن من تحديد موقع تحلل الكولاجين وقياسه كمياً بشكل مباشر في الأنسجة المعزولة ضمن حالات مرضية تتراوح من التهاب المفاصل العظمي واحتشاء عضلة القلب ، إلى التهاب كبيبات الكلى والتليف الرئوي ، وكذلك في الأنسجة الطبيعية أثناء برامج النمو المرتبطة بتكوين العظام الجنينية وشيخوخة الجلد. ^{[ 16 ]}

يُظهر الارتباط العام بين مستوى إعادة تشكيل الكولاجين وكمية الكولاجين المتغير في الأنسجة، أن مجسات الببتيد المهجنة للكولاجين يمكن استخدامها عبر الأنواع وأنواع الكولاجين (بما في ذلك الكولاجين من النوع الرابع)، مما يوفر أداة متعددة الاستخدامات ليس فقط لأبحاث علم الأمراض وعلم الأحياء النمائي، ولكن أيضًا لتشخيص الأمراض عن طريق علم الأنسجة. ^{[ 16 ]}

• 
  ببتيدات تهجين الكولاجين

كما تم الإبلاغ عن اعتلال دماغي متنحي مرتبط بطفرات في هذا الجين. ^{[ 17 ]}

يحدث ترسب متزايد للكولاجين الرابع في الكبيبات والخلايا المتوسطة في اعتلال الكلى السكري ، وترتبط المستويات المرتفعة منه في البول بمدى إصابة الكلى. ^{[ 18 ]}