ميروبينيم

ميروبينيم ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري ميريم وغيره، هو مضاد حيوي من فئة الكاربابينيم يُعطى عن طريق الوريد لعلاج مجموعة متنوعة من الالتهابات البكتيرية . ^{[ 3 ]} تشمل بعض هذه الالتهابات التهاب السحايا ، والتهابات البطن ، والالتهاب الرئوي ، وتسمم الدم ، والجمرة الخبيثة . ^{[ 3 ]}

تشمل الآثار الجانبية الشائعة الغثيان والإسهال والإمساك والصداع والطفح الجلدي والألم في موضع الحقن. ^{[ 3 ]} أما الآثار الجانبية الخطيرة فتشمل عدوى المطثية العسيرة ، والنوبات ، وردود الفعل التحسسية بما في ذلك التأق . ^{[ 3 ]} الأشخاص الذين يعانون من حساسية تجاه مضادات البيتا لاكتام الأخرى هم أكثر عرضة للإصابة بحساسية تجاه ميروبينيم أيضًا. ^{[ 3 ]} يبدو أن استخدامه آمن أثناء الحمل. ^{[ 3 ]} وهو ينتمي إلى عائلة الكاربابينيم من الأدوية. ^{[ 3 ]} يؤدي ميروبينيم عادةً إلى موت البكتيريا عن طريق منعها من تكوين جدار الخلية . ^{[ 3 ]} وهو مقاوم للتحلل بواسطة أنواع عديدة من إنزيمات البيتا لاكتاماز ، التي تنتجها البكتيريا لحماية نفسها من المضادات الحيوية. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

تم تسجيل براءة اختراع ميروبينيم عام 1983. ^{[ 7 ]} وتمت الموافقة على استخدامه طبيًا في الولايات المتحدة عام 1996. ^{[ 3 ]} وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . ^{[ 8 ] [ 9 ]} وتصنف منظمة الصحة العالمية ميروبينيم كدواء بالغ الأهمية للطب البشري. ^{[ 10 ]}

يشمل طيف فعالية ميروبينيم العديد من البكتيريا موجبة وسالبة الغرام (بما في ذلك الزائفة ) والبكتيريا اللاهوائية . ويتشابه الطيف العام مع طيف إيميبينيم، مع أن ميروبينيم أكثر فعالية ضد البكتيريا المعوية وأقل فعالية ضد البكتيريا موجبة الغرام. يُعد ميروبينيم فعالاً ضد البكتيريا المنتجة لإنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف، ولكنه قد يكون أكثر عرضة للتحلل بواسطة إنزيمات بيتا لاكتاماز المعدنية التي تنتجها البكتيريا. ^{[ 11 ]} إنزيمات بيتا لاكتاماز هي إنزيمات تنتجها البكتيريا لتحليل مضادات بيتا لاكتام، مما يؤدي إلى كسر حلقة بيتا لاكتام وفقدان هذه المضادات لفعاليتها. تساعد هذه الآلية البكتيريا على مقاومة تأثيرات المضادات الحيوية مثل البنسلينات والسيفالوسبورينات والكاربابينيمات، مما يجعل العلاج أكثر صعوبة. ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} على الرغم من أن حلقة بيتا لاكتام في ميروبينيم أكثر سهولة في الوصول إليها لجزيئات الماء مقارنةً بمضادات بيتا لاكتام الأخرى، مما يُسهّل عملية التحلل المائي ويُسرّع من تحلل خصائص ميروبينيم المضادة للبكتيريا في المحاليل المائية، إلا أنها أكثر مقاومة للتحلل بواسطة إنزيمات بيتا لاكتاماز التي تُنتجها البكتيريا مقارنةً بمضادات بيتا لاكتام الأخرى. ^{[ 15 ] [ 4 ]}

يُستخدم ميروبينيم بشكل متكرر في علاج قلة العدلات المصحوبة بالحمى . وتحدث هذه الحالة غالبًا لدى مرضى الأورام الدموية الخبيثة ومرضى السرطان الذين يتلقون أدوية مضادة للسرطان تثبط تكوين نخاع العظم . ميروبينيم مُعتمد لعلاج التهابات الجلد والأنسجة الرخوة المعقدة، والتهابات البطن المعقدة، والتهاب السحايا الجرثومي . ^{[ 4 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

يُعد الميروبينيم فعالاً في علاج الالتهاب الرئوي البكتيري، بما في ذلك الالتهاب الرئوي المكتسب في المستشفيات. ^{[ 19 ]}

في عام 2017، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) الموافقة على استخدام مزيج من ميروبينيم وفابورباكتام لعلاج البالغين المصابين بعدوى المسالك البولية المعقدة . ^{[ 20 ]}

يُعطى ميروبينيم عن طريق الوريد كمحلول مائي. يُخزن ميروبينيم في قوارير على شكل مسحوق بلوري أبيض (يحتوي على ميروبينيم على شكل ثلاثي الهيدرات ممزوجًا بكربونات الصوديوم اللامائية). ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]} للإعطاء عن طريق الوريد، إذا تم استخدام مسحوق ميروبينيم النقي (بدلاً من المسحوق الممزوج بكربونات الصوديوم)، يُذاب ميروبينيم في محلول فوسفات البوتاسيوم أحادي القاعدة بنسبة 5% ، لأن ميروبينيم قابل للذوبان في محلول فوسفات البوتاسيوم أحادي القاعدة بنسبة 5% وقليل الذوبان في الماء ^{[ 22 ]} (5.63  ملغم/مل ). ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]} لإعطاء جرعة وريدية سريعة، تُعاد تكوين قوارير الحقن (التي تحتوي على ميروبينيم ممزوج بكربونات الصوديوم) باستخدام ماء معقم للحقن. ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 24 ]}

يتحلل الميروبينيم المُعاد تكوينه (المذاب) بمرور الوقت. ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} قد يرتبط هذا التحلل بتغير لون المحلول، وهو أمر شائع في تحلل الرابطة الأميدية لحلقة بيتا لاكتام كما هو الحال مع معظم المضادات الحيوية من نوع بيتا لاكتام، ^{[ 31 ]} بينما يتغير لون الميروبينيم تحديدًا من عديم اللون أو أصفر باهت إلى أصفر فاقع. ^{[ 32 ]} عند إعادة تكوينه، يُظهر محلول الميروبينيم المُحضر باستخدام 0.9% من كلوريد الصوديوم استقرارًا كيميائيًا وفيزيائيًا لمدة 3 ساعات عند درجة حرارة تصل إلى25 درجة مئوية. في حالة التبريد (عند درجة حرارة تتراوح بين 2 و8 درجات مئوية، يستمر ثبات الدواء لمدة تصل إلى 24 ساعة. مع ذلك، عند إعادة تكوين المنتج في محلول دكستروز بنسبة 5%، يُستخدم فورًا لضمان فعاليته. ^{[ 27 ]} يتأثر تحلل ميروبينيم في المحلول المائي بعوامل مثل الرقم الهيدروجيني، ودرجة الحرارة، والتركيز الأولي، ونوع محلول التسريب المستخدم. ^{[ 32 ]} يجب عدم تجميد محاليل ميروبينيم. ^{[ 33 ] [ 34 ]}

على نحوٍ يبدو متناقضًا، فبينما صُمم الميروبينيم لمقاومة الإنزيمات البكتيرية، إلا أنه لا يزال قابلًا للتحلل بواسطة الماء. ^{[ 35 ]} تحديدًا، تُكسب الرابطة الأميدية في حلقة بيتا لاكتام الميروبينيم مقاومةً للعديد من إنزيمات بيتا لاكتاماز (البنسليناز)، وهي إنزيمات بكتيرية قادرة على تحليل البنسلين والمضادات الحيوية ذات الصلة مثل الميروبينيم. ^{[ 36 ] [ 37 ]} تعود مقاومة الميروبينيم إلى استقرار حلقة بيتا لاكتام، التي تُقلل من قابليتها للتحلل المائي بواسطة هذه الإنزيمات. ^{[ 38 ]} مع ذلك، قد يخضع الميروبينيم للتحلل المائي في المحاليل المائية، مما قد يُقلل من فعاليته. ^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]} لذا، يتطلب الميروبينيم إعطاءً بطيئًا ومطولًا، أو إعادة إعطاء متكررة، لتعويض ما تحلل منه باستمرار بواسطة الماء الموجود في الدم. ^{[ 42 ] [ 43 ]}

يُعطى دواء ميروبينيم كل 8 ساعات. ^{[ 24 ]}

يجب تعديل الجرعة في حالة تغير وظائف الكلى وفي حالة الترشيح الدموي . ^{[ 44 ]}

تصف الدراسات تطبيق مراقبة مستويات دواء ميروبينيم العلاجية (قياس مستويات الدواء في مجرى الدم على فترات زمنية محددة) لتحقيق الاستخدام الأمثل. ^{[ 45 ] [ 46 ]}

كما هو الحال مع المضادات الحيوية الأخرى من فئة بيتا لاكتام، تعتمد فعالية العلاج على المدة الزمنية التي يكون فيها تركيز ميروبينيم أعلى من الحد الأدنى للتركيز المثبط للبكتيريا المسببة للعدوى خلال فترة الجرعة. ^{[ 47 ]} بالنسبة لمضادات بيتا لاكتام، بما في ذلك ميروبينيم، يرتبط الإعطاء الوريدي المطول بانخفاض معدل الوفيات مقارنةً بالتسريب الوريدي السريع، لا سيما في حالات العدوى الشديدة أو تلك التي تسببها بكتيريا أقل حساسية، مثل الزائفة الزنجارية . ^{[ 47 ] [ 48 ]}

يُظهر ميروبينيم نفاذية ضعيفة عبر الأمعاء وتوافرًا حيويًا منخفضًا عند تناوله عن طريق الفم نظرًا لخصائصه المحبة للماء، مما يُعيق انتشاره السلبي عبر ظهارة الأمعاء. ^{[ 49 ]} وتتمثل التحديات المتعلقة بأبحاث تناول ميروبينيم عن طريق الفم في قابليته العالية للتحلل من خلال تحلل الرابطة الأميدية في حلقة بيتا لاكتام، حتى في درجات حرارة ورطوبة منخفضة نسبيًا. ^{[ 49 ]} ويمكن أن يؤدي هذا عدم الاستقرار إلى فقدان ميروبينيم لفعاليته المضادة للبكتيريا. علاوة على ذلك، فإن ميروبينيم غير مستقر في البيئة الحمضية للمعدة، مما يؤدي إلى تحلل واسع النطاق وفقدان الدواء بعد تناوله عن طريق الفم. ^{[ 49 ]} بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يؤدي النقل الإفرازي المعوي إلى إعادة ضخ الدواء إلى الأمعاء: حيث يمكن لناقلات التدفق الخارجي، وخاصة بروتين P-glycoprotein (P-gp)، الموجودة في الجهاز الهضمي، أن تضخ ميروبينيم بنشاط إلى تجويف الأمعاء، مما يحد من امتصاصه ويقلل من توافره الحيوي عند تناوله عن طريق الفم. في محاولات الإعطاء الفموي، قد تُطوّر البكتيريا مقاومةً للميروبينيم عن طريق تعزيز التدفق النشط للمضاد الحيوي عبر نواقل التدفق الخارجي، مثل نظام التدفق الخارجي الثلاثي MexAB-OprM في الزائفة الزنجارية. ^{[ 49 ]} لهذا السبب يُعطى الميروبينيم عن طريق الوريد. ^{[ 49 ] [ 50 ]}

لا تتوفر بيانات كافية بشأن استخدام ميروبينيم أثناء الرضاعة الطبيعية. ومع ذلك، لوحظ أن تركيز هذا المضاد الحيوي من فئة بيتا لاكتام في حليب الثدي منخفض نسبيًا، لذا لا يُتوقع أن تُسبب مضادات بيتا لاكتام آثارًا ضارة على الرضع. إلا أنه وردت تقارير متفرقة عن اضطرابات في البكتيريا المعوية لدى الرضع، تتجلى في صورة إسهال أو داء المبيضات الفموي (القلاع)، مرتبطة باستخدام مضادات بيتا لاكتام. ومع ذلك، لم تُدرس هذه الآثار الجانبية المحتملة بدقة، خاصةً فيما يتعلق باستخدام ميروبينيم، وبالتالي، فإن سلامة ميروبينيم للأمهات المرضعات وأطفالهن غير معروفة. ^{[ 51 ]}

على الرغم من أن الميروبينيم غير معتمد للإعطاء عن طريق الحقن العضلي أو تحت الجلد لدى البشر، فقد أجريت دراسات لتقييم التوافر الحيوي للدواء لدى القطط، حيث بلغت نسبة التوافر الحيوي 99.69% عند الإعطاء عن طريق الحقن العضلي، و96.52  % عند الإعطاء تحت الجلد. كما قارنت هذه الدراسات فترات نصف العمر للإطراح عند الإعطاء عن طريق الوريد، أو الحقن العضلي، أو تحت الجلد لدى القطط، حيث بلغت 1.35، و2.10، و2.26 ساعة على التوالي. ^{[ 52 ]} كما أجريت دراسة صغيرة حول تحمل الميروبينيم الموضعي عند إعطائه عن طريق الحقن العضلي لدى البشر، وأُفيد بأنه جيد بشكل عام. ^{[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]}

يُعدّ ميروبينيم من المضادات الحيوية الآمنة نسبيًا. ^{[ 4 ] [ 46 ]} تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا الإسهال (4.8%)، والغثيان والقيء (3.6%)، والتهاب موضع الحقن (2.4%)، والصداع (2.3%)، والطفح الجلدي (1.9 %)، والتهاب الوريد الخثاري (0.9%). ^{[ 55 ]} لوحظت العديد من هذه الآثار الجانبية لدى المرضى المصابين بأمراض خطيرة والذين يتناولون بالفعل أدوية متعددة، بما في ذلك فانكومايسين . ^{[ 56 ] [ 57 ]} يتميز ميروبينيم بانخفاض احتمالية التسبب في نوبات صرع مقارنةً بإيميبينيم . وقد تم الإبلاغ عن عدة حالات من نقص بوتاسيوم الدم الحاد. ^{[ 58 ] [ 59 ]}

يُقلل ميروبينيم بسرعة من تركيز حمض الفالبرويك في الدم . ونتيجةً لذلك، فإن الأشخاص الذين يستخدمون حمض الفالبرويك لعلاج الصرع معرضون لخطر متزايد للإصابة بنوبات صرع أثناء العلاج بميروبينيم. في الحالات التي لا يمكن فيها تجنب استخدام ميروبينيم، ينبغي النظر في وصف دواء إضافي مضاد للاختلاج . ^{[ 60 ]}

يتم البحث في استخدام ميروبينيم المستنشق (عن طريق الاستنشاق)، ولكنه غير معتمد، للوقاية من تفاقم توسع القصبات . ^{[ 66 ]}