ميثوسيناموكس

الميثوسيناموكس هو مضاد لمستقبلات الأفيون ، ويعمل على مستقبلات الأفيون من نوع μ . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 9 ]} وبصفته مضادًا، يرتبط بالمستقبل دون تنشيطه، وبالتالي يمنع عمل المواد المنشطة مثل الهيروين والفنتانيل . ^{[ 1 ] [ 2 ]} وهو مضاد غير تنافسي شبه لا رجعي لمستقبلات الأفيون من نوع μ، ومضاد تنافسي لمستقبلات الأفيون من نوعي κ و δ . ^{[ 1 ] [ 2 ]}

يتمتع الميثوسيناموكس بقيم ألفة لمستقبلات الأفيون تبلغ 0.6  نانومتر لمستقبل الأفيون μ، و2.2  نانومتر لمستقبل الأفيون δ، و4.9  نانومتر لمستقبل الأفيون κ. ^{[ 2 ]} وبالتالي، فإنه يتمتع بألفة تفضيلية تبلغ حوالي 3.7 أضعاف لمستقبل الأفيون μ مقارنةً بمستقبل الأفيون δ، وألفة أعلى بحوالي 8.2 أضعاف لمستقبل الأفيون μ مقارنةً بمستقبل الأفيون κ. ^{[ 2 ]}

إن تثبيط مستقبلات الأفيون μ بواسطة الميثوسيناموكس ليس غير قابل للعكس، إذ لا يشكل الدواء رابطة تساهمية مع المستقبل. ^{[ 2 ]} وهذا على عكس عوامل الألكلة النموذجية لمستقبلات الأفيون μ، مثل بيتا-فونالتريكسامين وبيتا -كلورنالتريكسامين . ^{[ 2 ] [ 4 ]} ومع ذلك، وبالرغم من عدم ارتباطه تساهميًا بمستقبلات الأفيون μ، يبدو أن الميثوسيناموكس لا ينفصل عنها، أو ينفصل عنها ببطء شديد. ^{[ 2 ]} لذا، وُصف الميثوسيناموكس بأنه مضاد شبه غير قابل للعكس لمستقبلات الأفيون μ، أو مضاد "غير قابل للعكس وظيفيًا". ^{[ ٢ ]} لم يُكشف النقاب تمامًا عن الآلية الكامنة وراء التضاد شبه اللاعكوس للميثوسيناموكس. ^{[ ١ ]} وعلى عكس مضادات مستقبلات الأفيون μ اللاعكوسة مثل بيتا-فونالتريكسامين وبيتا-كلورنالتريكسامين، يفتقر الميثوسيناموكس إلى تنشيط مستقبلات الأفيون κ، وهو أكثر انتقائية لمستقبلات الأفيون μ في تأثيراته. ^{[ ٤ ]}

وُجد أن الميثوسيناموكس يرتبط بموقعين مختلفين على مستقبلات الأفيون μ. ^{[ 1 ]} يرتبط بالموقع التقويمي كمضاد شبه لا رجعي وغير تنافسي، وبالتالي يمنع ارتباط الأفيون بشكل مباشر. ^{[ 1 ]} بالإضافة إلى ذلك، وُجد أن الميثوسيناموكس يرتبط بموقع غير معروف على مستقبلات الأفيون μ ويعمل كمضاد له بألفة أقل، مما يُعدِّل ألفة و/أو النشاط الذاتي لمنبهات مستقبلات الأفيون μ التقويمية. ^{[ 1 ]}

إن تأثير ميثوسيناموكس المضاد لمستقبلات الأفيون μ غير تنافسي، ولا يمكن التغلب عليه بواسطة منبهات مستقبلات الأفيون μ مثل المورفين والفنتانيل. ^{[ 2 ] [ 1 ]} وقد وُجد أنه يحجب تمامًا تأثيرات المورفين بجرعات تصل إلى 1000  ملغم/كغم في الحيوانات، مع انزياح منحنى استجابة الجرعة للمورفين نحو اليمين بما يصل إلى 100 ضعف. ^{[ 2 ] [ 8 ]}  وعادةً ما تكون جرعات المورفين التي تبلغ 1000 ملغم/كغم قاتلة. ^{[ 2 ]} ويتناقض عدم القدرة على التغلب على تأثير ميثوسيناموكس المضاد لمستقبلات الأفيون μ مع تأثير مضادات مستقبلات الأفيون μ التنافسية مثل النالوكسون والنالتريكسون ، والتي يمكن التغلب عليها بجرعات أعلى من منبهات مستقبلات الأفيون μ. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

على عكس مستقبلات الأفيون μ، فإن تثبيط مستقبلات الأفيون κ وδ بواسطة الميثوسيناموكس تنافسي وقابل للعكس. ^{[ 1 ]} علاوة على ذلك، يتميز الميثوسيناموكس بقصر مدة بقائه في الجسم. ^{[ 1 ]} وتكون تأثيرات الميثوسيناموكس في الجسم الحي انتقائية لتثبيط مستقبلات الأفيون μ، مع غياب تثبيط ملحوظ لتأثيرات منبهات مستقبلات الأفيون κ مثل بريمازوسين أو منبهات مستقبلات الأفيون δ مثل BW373U86 . ^{[ 2 ]}

تعتمد فعالية الميثوسيناموكس على الجرعة . ^{[ 2 ]} فقد أدت جرعة واحدة مقدارها 3.2  ملغم/كغم إلى حجب تأثيرات المورفين لمدة  أسبوعين تقريبًا في الحيوانات، بينما أدت جرعة واحدة مقدارها 10  ملغم/كغم إلى حجب تأثيرات المورفين لأكثر من شهرين  . ^{[ 2 ]}

في الحيوانات، بلغ تركيز الميثوسيناموكس ذروته بعد 15 إلى 45  دقيقة من الحقن ، وكان نصف عمره حوالي 70  دقيقة. ^{[ 1 ]} على الرغم من قصر مدة بقائه في الجسم، فإن تأثيرات الميثوسيناموكس كمضاد لمستقبلات الأفيون μ تستمر لعدة أشهر بعد حقنة واحدة. ^{[ 1 ] [ 2 ]} تشير هذه النتائج إلى أن التأثيرات طويلة الأمد للميثوسيناموكس لا تعود إلى عوامل حركية دوائية ، بل إلى خصائصه الديناميكية الدوائية وتأثيره المضاد شبه اللاعكوس. ^{[ 1 ]}

يستطيع الميثوسيناموكس عكس تأثيرات الفنتانيل والهيروين المثبطة للتنفس لدى الحيوانات. ^{[ 1 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} ومع ذلك، على عكس النالوكسون ، وهو مضاد أفيوني آخر ، يستمر مفعوله لمدة أسبوعين تقريبًا عند إعطائه تحت الجلد ، ولمدة تصل إلى 5 أيام عند إعطائه وريديًا . ^{[ 1 ] [ 15 ]} وهذا ما قد يجعله ترياقًا أفضل من النالوكسون في حالات الجرعات الزائدة من المواد الأفيونية ، لأن النالوكسون عادةً ما يستمر مفعوله لمدة 30 دقيقة تقريبًا، ويتطلب تكرار إعطائه، مع وجود خطر عودة تأثير الأفيون. ^{[ 1 ] [ 16 ]} وبفضل مفعوله الأطول، يمنع الميثوسيناموكس هذه المخاطر. ^{[ 1 ]}   

لم يُجرَ اختبار الميثوسيناموكس على البشر حتى عام 2022. ^{[ 1 ]} مع ذلك، فقد جُرِّب على القوارض والقرود. ^{[ 2 ]} أُفيد في مارس 2020 أنه من المتوقع بدء التجارب السريرية للميثوسيناموكس في غضون 18 إلى 24  شهرًا. ^{[ 3 ]} وفي مارس 2023، أُفيد أن المرحلة الأولى من التجارب السريرية للميثوسيناموكس، الممولة من المعاهد الوطنية للصحة (NIH)، قد تبدأ في عام 2024. ^{[ 5 ]}