مشكلة فقدان التوريث

في علم الوراثة ، تشير مشكلة التوريث المفقود ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} إلى وجود فرق بين تقديرات التوريث التي تم الحصول عليها من دراسات الارتباط على مستوى الجينوم المبكرة (GWAS) وتقديرات التوريث من بيانات التوائم والعائلات عبر العديد من السمات الجسدية والعقلية، بما في ذلك الأمراض والسلوكيات والأنماط الظاهرية الأخرى .

أشارت مقالة مراجعة مؤثرة ^{[ 7 ]} نُشرت عام 2008 إلى أن مقدار التباين الظاهري الذي تفسره المواقع الجينية المهمة في دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) حتى ذلك الحين كان عادةً أقل بكثير مما هو متوقع بناءً على الدراسات العائلية. وقد أُطلق على هذه الفجوة اسم "الوراثة المفقودة".

أُطلق على مشكلة الوراثة المفقودة هذا الاسم في عام 2008. وقد أدى مشروع الجينوم البشري إلى توقعات متفائلة بأن المساهمات الجينية الكبيرة في العديد من الصفات والأمراض (التي تم تحديدها بواسطة علم الوراثة الكمي وعلم الوراثة السلوكي على وجه الخصوص) سيتم تحديدها قريبًا وربطها بجينات محددة ومتغيراتها الجينية من خلال طرق مثل دراسات الجينات المرشحة التي استخدمت عينات صغيرة مع تسلسل جيني محدود للتركيز على جينات محددة يُعتقد أنها متورطة، وفحص تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs). على الرغم من العثور على العديد من النتائج الإيجابية، إلا أنها غالبًا ما فشلت في التكرار في دراسات أخرى. أدى الانخفاض الهائل في تكاليف تحديد النمط الجيني للجينوم إلى استخدام دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWASes) التي يمكنها فحص جميع الجينات المرشحة في وقت واحد في عينات أكبر من دراسات الجينات المرشحة السابقة. ولأول مرة، أنتجت هذه الدراسات إشارات قابلة للتكرار؛ ومع ذلك، بحلول عام 2008، فوجئ الباحثون باكتشاف أن الإشارات المكتشفة لا يمكنها تفسير سوى جزء صغير من التباين الجيني المتوقع.

لطالما قدّرت طرق علم الوراثة التقليدية نسب توريث عالية، تصل إلى 80%، لصفات مثل الطول أو الذكاء، ومع ذلك لم يُعثر على أي من هذه الجينات رغم صغر حجم العينات، الذي كان من المفترض أن يكشف عن متغيرات ذات تأثير معقول، مثل زيادة بوصة واحدة أو 5 نقاط في معدل الذكاء. إذا كانت للجينات مثل هذه التأثيرات التراكمية القوية، فأين هي؟ وقد طُرحت عدة تفسيرات، مفادها أن نسبة التوريث المفقودة هي مزيج من:

1. لقد شابت دراسات التوائم وغيرها من الأساليب تحيزاتٌ كبيرةٌ نتيجةً لقضايا طالما أثارها منتقدوها؛ إذ لم يُعثر إلا على تأثيرٍ وراثيٍّ ضئيل. ولذلك، فقد طُرحت فرضيةٌ مفادها أن الجينات التي يُفترض أنها تُشكّل أساس تقديرات الوراثة السلوكية غير موجودةٍ ببساطة. ^{[ 8 ]} فعلى سبيل المثال، ربما أغفلت دراسات التوائم قياس التباين البيئي بين الثقافات عن قصد. ^{[ 9 ]}
2. التأثيرات الجينية هي في الواقع علم التخلق
3. تكون التأثيرات الجينية عمومًا غير جمعية، وتنتج عن تفاعلات معقدة. من بين العديد من المقترحات، طُرح نموذج يأخذ في الحسبان الوراثة فوق الجينية فيما يتعلق بخطر الإصابة بمرض معقد وخطر تكراره. ^{[ 4 ]} وقد طُرح نموذج المسار المحدد (LP)، حيث تعتمد السمة على قيمة k من المدخلات التي قد تخضع لقيود على معدل التفاعل بسبب النسب القياسية ، أو المتفاعلات المطلوبة في مسار كيميائي حيوي، أو البروتينات اللازمة لنسخ جين ما. كل من هذه المدخلات k هي سمة جمعية بحتة تعتمد على مجموعة من المتغيرات الشائعة أو النادرة. عندما k = 1، يكون نموذج المسار المحدد (LP) ببساطة سمة جمعية قياسية. ^{[ 2 ]}
4. لا تعود التأثيرات الجينية إلى المتغيرات النوكليوتيدية المفردة الشائعة التي تُدرس في دراسات الجينات المرشحة ودراسات الارتباط على مستوى الجينوم، بل إلى طفرات نادرة للغاية، وتغيرات في عدد النسخ، وأنواع أخرى من المتغيرات الجينية غير المألوفة. تميل هذه المتغيرات إلى أن تكون ضارة، ويُحافظ على ترددها المنخفض بفعل الانتقاء الطبيعي. ويتطلب تتبع المتغيرات النادرة المحددة إجراء تسلسل الجينوم الكامل.
5. إنّ السمات جميعها تشخيصات خاطئة: فمرض "الفصام" لدى شخص ما يعود لأسباب مختلفة تمامًا عن تلك التي يعاني منها مريض آخر مصاب بالفصام، وبالتالي فبينما قد يكون هناك جين متورط في حالة ما، فإنه لن يكون متورطًا في حالة أخرى، مما يجعل دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) عديمة الجدوى.
6. لا تستطيع دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWASes) اكتشاف الجينات ذات التأثيرات المعتدلة على الأنماط الظاهرية عندما تنفصل تلك الجينات بترددات عالية ^{[ 10 ].}
7. إن السمات حقيقية ولكن تشخيصها أو تأثرها وراثيًا غير متسق من بلد إلى آخر ومن وقت لآخر، مما يؤدي إلى خطأ في القياس ، والذي بالإضافة إلى عدم التجانس الوراثي، سواء كان ذلك بسبب العرق أو البيئة، سيؤدي إلى تحيز نتائج التحليل التلوي GWAS و GCTA نحو الصفر، ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}
8. تحدث التأثيرات الجينية بالفعل من خلال تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة الشائعة (SNPs) التي تعمل بشكل تراكمي، ولكنها متعددة الجينات للغاية : إذ تتوزع على مئات أو آلاف المتغيرات، لكل منها تأثير ضئيل، مثل جزء من البوصة أو خُمس نقطة من معدل الذكاء، وباحتمالية مسبقة منخفضة: وهو أمر غير متوقع لدرجة أنه من غير المرجح أن تختار دراسة الجينات المرشحة تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة الصحيح من بين مئات الآلاف من تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة المعروفة، كما أن دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) حتى عام 2010، والتي يقل حجم العينة فيها عن 20000، لم تكن قادرة على إيجاد نتائج تصل إلى عتبات الدلالة الإحصائية على مستوى الجينوم. ويتطلب الأمر أحجام عينات أكبر بكثير لدراسات الارتباط على مستوى الجينوم، غالبًا ما يزيد حجم العينة فيها عن 100 ألف، للعثور على أي نتائج على الإطلاق، وسيزداد هذا الحجم باطراد بعد ذلك. وباستخدام الطول كصفة نموذجية، أظهرت ورقة بحثية نُشرت عام 2010 أن معظم الوراثة المفقودة يمكن تفسيرها بوجود أعداد كبيرة من المتغيرات ذات التأثير الضئيل التي كانت أحجام تأثيرها صغيرة جدًا بحيث لا يمكن اكتشافها بأحجام العينات المتاحة آنذاك. ^{[ 17 ]} وقد تأكد هذا الاستنتاج لاحقًا باستخدام عينات أكبر بكثير، بما في ذلك دراسة شملت 5.4 مليون فرد، حددت حوالي 12000 متغير مستقل يؤثر على طول الإنسان. ^{[ 18 ]} في حين أن دراسات الطول تتمتع بقوة إحصائية عالية نظرًا لحجم عيناتِها الكبير جدًا، فمن المرجح أن الصفات المعقدة الأخرى لها بنية جينية مماثلة . وبالتالي، تُحل مشكلة الوراثة المفقودة إلى حد كبير بوجود عشرات الآلاف من المتغيرات ذات التأثيرات الصغيرة التي لم يكن من الممكن رصدها في دراسات الارتباط على مستوى الجينوم المبكرة.

تم دعم هذا الحل لمشكلة التوريث المفقود من خلال إدخال تحليل السمات المعقدة على مستوى الجينوم (GCTA) في عام 2010، والذي أثبت إمكانية التنبؤ بتشابه السمات من خلال التشابه الجيني بين أفراد غير مرتبطين على مواقع SNPs الشائعة، والتي تُعالج بشكل تراكمي. وبالنسبة للعديد من السمات، كان توريث SNP يمثل بالفعل جزءًا كبيرًا من التوريث الكلي. وقد تعززت نتائج GCTA باكتشافات أخرى، حيث تبين أنه يمكن التنبؤ بنسبة صغيرة من تباين السمات في دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) دون أي نتائج ذات دلالة إحصائية على مستوى الجينوم، وذلك باستخدام نموذج خطي يشمل جميع مواقع SNPs بغض النظر عن قيمة p . في حال عدم وجود مساهمة من مواقع SNPs، لكان هذا الأمر مستبعدًا، ولكنه كان متوقعًا من مواقع SNPs التي تم تقدير تأثيراتها بشكل غير دقيق للغاية بسبب صغر حجم العينة. وبالاقتران مع الحد الأعلى لأحجام التأثير القصوى التي حددتها دراسات GWAS حتى ذلك الحين، فقد دلّ هذا بقوة على صحة نظرية تعدد الجينات. تشمل أمثلة السمات المعقدة التي أسفرت فيها دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) واسعة النطاق بشكل متزايد عن النتائج الأولية ثم أعداد متزايدة من النتائج مع زيادة أحجام العينات من n < 20k إلى n >100k أو n >300k الطول، ^{[ 19 ]} والتحصيل العلمي، ^{[ 20 ]} والفصام .