موقع الصفة الكمية

تُسمى الصفات التي تتحكم بها العوامل البيئية والوراثية معًا بالصفات متعددة العوامل. عادةً، تُنتج هذه الصفات، في غير حالات المرض، ما نراه كخصائص متصلة في الكائنات الحية، وخاصةً الإنسان، مثل: الطول، ^{[ 10 ]} ولون البشرة، وكتلة الجسم. ^{[ 12 ]} وتتعقد جميع هذه الأنماط الظاهرية بفعل التفاعل الكبير بين الجينات والتأثيرات البيئية. ^{[ 10 ]} ويعكس التوزيع المتصل لصفات مثل الطول ولون البشرة، كما ذُكر أعلاه، عمل جينات لا تُظهر أنماطًا نموذجية للسيادة والتنحي. بل يُعتقد أن مساهمات كل موقع جيني مُشارك هي مساهمات تراكمية. وقد ميّز الباحثون هذا النوع من الوراثة بالوراثة متعددة الجينات ، أو الوراثة الكمية . ^{[ 13 ]}

وبالتالي، ونظرًا لطبيعة الصفات متعددة الجينات، فإن الوراثة لا تتبع النمط نفسه للتهجين الأحادي أو الثنائي البسيط . ^{[ 11 ]} يمكن تفسير الوراثة متعددة الجينات على أنها وراثة مندلية في مواقع جينية متعددة، ^{[ 10 ]} مما ينتج عنه صفة ذات توزيع طبيعي . إذا كان n هو عدد المواقع الجينية المعنية، فإن معاملات مفكوك ذي الحدين لـ ( a + b ) ²ⁿ ستعطي تردد توزيع جميع تراكيب الأليلات n . بالنسبة للقيم العالية بما فيه الكفاية لـ n ، سيبدأ توزيع ذي الحدين هذا في التشابه مع التوزيع الطبيعي. من هذا المنظور، ستظهر حالة مرضية عند أحد طرفي التوزيع، بعد تجاوز قيمة عتبة معينة. ومن المتوقع ظهور حالات مرضية ذات شدة متزايدة كلما تجاوزنا العتبة وابتعدنا عن المتوسط . ^{[ 13 ]}

غالباً ما تكون الطفرة المسببة للمرض متنحية، لذا يجب أن يكون كلا الأليلين طافرين حتى يظهر المرض ظاهرياً. وقد يكون المرض أو المتلازمة أيضاً نتيجة لظهور أليلات طافرة في أكثر من موضع جيني. وعندما يتدخل أكثر من جين، سواء بوجود عوامل بيئية محفزة أو بدونها، نقول إن المرض ناتج عن وراثة متعددة العوامل.

كلما زاد عدد الجينات المشاركة في التزاوج، كلما اقترب توزيع الأنماط الجينية من التوزيع الطبيعي أو الغاوسي . ^{[ 10 ]} يُظهر هذا أن الوراثة متعددة العوامل هي وراثة متعددة الجينات، ويمكن التنبؤ بالترددات الجينية عن طريق التزاوج المندلي متعدد التهجين . أما الترددات الظاهرية فهي مسألة مختلفة، خاصةً إذا كانت معقدة بفعل العوامل البيئية.

لقد واجه نموذج الوراثة متعددة الجينات، المستخدم لتعريف الأمراض متعددة العوامل، خلافاتٍ كثيرة. يناقش ترنبيني (2004) كيف أن الوراثة متعددة الجينات البسيطة لا تستطيع تفسير بعض الأمراض، مثل ظهور داء السكري من النوع الأول، وأنه في مثل هذه الحالات، لا يُعتقد أن جميع الجينات تُسهم بالتساوي. ^{[ 13 ]}

يفترض مبدأ الوراثة متعددة الجينات أن جميع المواقع الجينية المعنية تساهم بالتساوي في أعراض المرض. وهذا من شأنه أن يؤدي إلى توزيع طبيعي (غاوسي) للأنماط الجينية. وعندما لا يحدث ذلك، لا يمكن تأييد فكرة الوراثة متعددة الجينات لهذا المرض.

ما سبق أمثلة معروفة لأمراض لها عوامل وراثية وبيئية. ومن الأمثلة الأخرى الأمراض التأتبية مثل الإكزيما أو التهاب الجلد ، ^{[ 10 ]} وانشقاق العمود الفقري (العمود الفقري المفتوح)، وانعدام الدماغ (الجمجمة المفتوحة). ^{[ 14 ]}

على الرغم من أن الأطباء النفسيين البيولوجيين يعتقدون على نطاق واسع أن مرض الفصام متعدد العوامل وراثيًا ، إلا أنه لم يتم تحديد أي علامات وراثية مميزة على وجه اليقين.

إذا ثبت أن إخوة المريض وأخواته مصابون بالمرض، فهناك احتمال كبير أن يكون المرض وراثيًا وأن يكون المريض حاملًا للجين. لكن هذا لا يكفي، إذ يجب أيضًا إثبات أن نمط الوراثة غير مندلي. يتطلب ذلك دراسة عشرات، بل مئات، من أنساب العائلات المختلفة قبل التوصل إلى استنتاج بشأن الوراثة متعددة العوامل. غالبًا ما يستغرق هذا عدة سنوات.

إذا كان التوارث متعدد العوامل هو الحال بالفعل، فإن احتمال إصابة المريض بالمرض يقل فقط إذا كان أبناء العمومة والأقارب الأبعد مصابين به. ^{[ 14 ]} في حين أن الأمراض الموروثة متعددة العوامل تميل إلى الانتشار في العائلات، فإن الوراثة لا تتبع النمط نفسه للتزاوج الأحادي أو الثنائي البسيط . ^{[ 11 ]}

إذا اشتبه في وجود سبب وراثي، ولم تتوفر معلومات كافية عن المرض، فسيظل من الضروري تحديد عدد الجينات المسؤولة عن ظهور أعراض المرض. وبمجرد تحديد ذلك، يجب الإجابة على السؤال التالي: إذا كان شخصان يحملان الجينات المطلوبة، فلماذا توجد اختلافات في التعبير الجيني بينهما؟ عمومًا، يُرجح أن تكون العوامل البيئية هي السبب وراء هذا الاختلاف. ونظرًا لتعقيد التحقيقات الجينية اللازمة لتحديد أنماط الوراثة هذه، فإنها لا تُعدّ عادةً الخيار الأول لتحديد مسببات المرض.

أبسط طريقة لتحديد مواقع الصفات الكمية (QTL) هي تحليل التباين ( ANOVA ، ويُسمى أحيانًا "انحدار العلامات") عند مواقع العلامات. في هذه الطريقة، في التزاوج العكسي، يُمكن حساب إحصائية t لمقارنة متوسطات مجموعتي الأنماط الجينية للعلامات . أما في أنواع التزاوج الأخرى (مثل التزاوج الداخلي)، حيث يوجد أكثر من نمطين جينيين محتملين، فيُستخدم شكلٌ أكثر عمومية من تحليل التباين، والذي يُوفر ما يُسمى إحصائية F. يُعاني أسلوب تحليل التباين لتحديد مواقع الصفات الكمية من ثلاثة نقاط ضعف رئيسية. أولًا، لا نحصل على تقديرات منفصلة لموقع الصفة الكمية وتأثيرها. يُشار إلى موقع الصفة الكمية فقط من خلال النظر إلى العلامات التي تُعطي أكبر فروق بين متوسطات مجموعات الأنماط الجينية، وسيكون التأثير الظاهري للصفة الكمية عند علامة ما أصغر من التأثير الحقيقي للصفة الكمية نتيجةً لإعادة التركيب بين العلامة والصفة الكمية. ثانيًا، يجب استبعاد الأفراد الذين لا تتوفر أنماطهم الجينية عند العلامة. ثالثًا، عندما تكون العلامات متباعدة على نطاق واسع، قد يكون موقع QTL بعيدًا جدًا عن جميع العلامات، وبالتالي ستنخفض القدرة على اكتشاف QTL.

طوّر لاندر وبوتستين تقنية رسم الخرائط الفاصلة، التي تتغلب على عيوب تحليل التباين الثلاثة في مواقع العلامات الجينية. ^{[ 18 ]} تُعدّ تقنية رسم الخرائط الفاصلة حاليًا الطريقة الأكثر شيوعًا لرسم خرائط المواقع الكمية للصفات (QTL) في التهجينات التجريبية. تعتمد هذه الطريقة على خريطة جينية للعلامات المُحددة، ومثل تحليل التباين، تفترض وجود موقع كمي واحد. في رسم الخرائط الفاصلة، يُدرس كل موقع على حدة، ويُحسب لوغاريتم نسبة الاحتمالات ( درجة LOD ) للنموذج الذي يفترض أن الموقع المُعطى هو موقع كمي حقيقي. ترتبط نسبة الاحتمالات بمعامل ارتباط بيرسون بين النمط الظاهري والنمط الجيني للعلامة لكل فرد في التهجين التجريبي. ^{[ 19 ]}

يُستخدم مصطلح "تحديد المواقع الفاصلة" لتقدير موقع QTL ضمن علامتين (يُشار إليهما غالبًا بـ "العلامة-القوس"). يعتمد تحديد المواقع الفاصلة في الأصل على أقصى احتمال، ولكن توجد أيضًا تقريبات جيدة جدًا ممكنة باستخدام الانحدار البسيط.

مبدأ تحديد مواقع الجينات الكمية (QTL) هو: 1) يمكن حساب الاحتمالية لمجموعة معينة من المعلمات (وخاصة تأثير موقع الجين الكمي وموقعه) بناءً على البيانات المرصودة للأنماط الظاهرية والأنماط الجينية للعلامات. 2) تُختار تقديرات المعلمات بناءً على أعلى احتمالية. 3) يمكن تحديد عتبة الدلالة الإحصائية عن طريق اختبار التبديل. ^{[ 20 ]}

تعتمد الطرق التقليدية للكشف عن المواقع الجينية الكمية (QTLs) على مقارنة نماذج المواقع الجينية الكمية الفردية بنموذج يفترض عدم وجود أي موقع جيني كمي. فعلى سبيل المثال، في طريقة "الرسم الفاصل" ^{[ 21 ]} ، يُقيّم احتمال وجود موقع جيني كمي افتراضي واحد في كل موقع على الجينوم. مع ذلك، قد يكون للمواقع الجينية الكمية الموجودة في مواقع أخرى على الجينوم تأثير مُتداخل. ونتيجةً لذلك، قد تتأثر دقة الكشف، وقد تكون تقديرات مواقع وتأثيرات المواقع الجينية الكمية متحيزة (لاندر وبوتستين 1989؛ كناب 1991). بل قد تظهر مواقع جينية كمية "وهمية" غير موجودة (هالي ونوت 1992؛ مارتينيز وكورنو 1992). لذا، يُمكن رسم خرائط مواقع جينية كمية متعددة بكفاءة ودقة أكبر باستخدام نماذج مواقع جينية كمية متعددة. ^{[ 22 ]} من الأساليب الشائعة في تحديد مواقع الجينات الكمية (QTL) التي تساهم فيها عدة مواقع جينية كمية في صفة معينة، المسح الجينومي بشكل متكرر وإضافة مواقع الجينات الكمية المعروفة إلى نموذج الانحدار كلما تم تحديدها. تُعرف هذه الطريقة باسم تحديد المواقع الجينية المركبة ، وهي تحدد موقع وحجم تأثير كل موقع جيني كمي بدقة أكبر من أساليب تحديد موقع جيني كمي واحد، لا سيما في مجموعات التحديد الجيني الصغيرة حيث قد يكون تأثير الارتباط بين الأنماط الجينية في مجموعة التحديد الجيني إشكاليًا.

في هذه الطريقة، يتم إجراء رسم الخرائط الفاصلية باستخدام مجموعة فرعية من مواقع العلامات الجينية كمتغيرات مساعدة. تعمل هذه العلامات كبدائل لمواقع الصفات الكمية الأخرى لزيادة دقة رسم الخرائط الفاصلية، من خلال مراعاة مواقع الصفات الكمية المرتبطة وتقليل التباين المتبقي. تكمن المشكلة الرئيسية في طريقة رسم الخرائط الفاصلية في اختيار مواقع العلامات الجينية المناسبة لتكون بمثابة متغيرات مساعدة؛ فبمجرد اختيارها، تحوّل هذه الطريقة مشكلة اختيار النموذج إلى مسح أحادي البعد. مع ذلك، لم يتم حل مشكلة اختيار متغيرات العلامات المساعدة. ليس من المستغرب أن تكون العلامات المناسبة هي تلك الأقرب إلى مواقع الصفات الكمية الحقيقية، وبالتالي، إذا أمكن العثور عليها، فستكون مشكلة رسم خرائط مواقع الصفات الكمية قد اكتملت بالفعل.

وقد تم اقتراح رسم الخرائط الفاصلة المركبة الشاملة (ICIM) كطريقة محتملة لرسم خرائط QTL. ^{[ 23 ]}

تعتمد تقنية تحديد مواقع الصفات الكمية (QTL) القائمة على العائلة ، أو ما يُعرف برسم الخرائط القائم على نسب العائلة ( رسم خرائط الارتباط والترابط )، على دراسة عدة عائلات بدلاً من عائلة واحدة. وقد كانت هذه التقنية هي الطريقة الوحيدة لرسم خرائط الجينات في المناطق التي يصعب فيها إجراء التهجينات التجريبية. ومع ذلك، ونظرًا لبعض المزايا، يحاول علماء الوراثة النباتية الآن دمج بعض الأساليب الرائدة في علم الوراثة البشرية. ^{[ 24 ]} وقد نوقش استخدام منهجية نسب العائلة (بينك وآخرون، 2008). كما تم تطبيق تقنية الارتباط والترابط القائمة على العائلة بنجاح (روزيارا وآخرون، 2009) ^{[ 25 ].}