محاذاة التسلسل المتعدد

الموسوعة الحرة
أول 90 موقعًا من تسلسل بروتيني متعدد لعينات من البروتين الريبوسومي الحمضي P0 (L10E) من عدة كائنات حية. تم إنشاؤه باستخدام Clustal X.

محاذاة التسلسلات المتعددة ( MSA ) هي عملية أو نتيجة محاذاة ثلاثة تسلسلات بيولوجية أو أكثر ، عادةً ما تكون بروتينات أو حمض نووي DNA أو حمض نووي RNA . تُستخدم هذه المحاذاة لاستنتاج العلاقات التطورية من خلال التحليل الوراثي ، ويمكنها إبراز السمات المتماثلة بين التسلسلات. تُبرز المحاذاة أحداث الطفرات مثل الطفرات النقطية ( تغييرات في حمض أميني واحد أو نيوكليوتيد واحد)، وطفرات الإدخال ، وطفرات الحذف . كما تُستخدم المحاذاة لتقييم حفظ التسلسل واستنتاج وجود ونشاط نطاقات البروتين ، والبنى الثلاثية ، والبنى الثانوية ، والأحماض الأمينية أو النيوكليوتيدات الفردية.

تتطلب عمليات محاذاة التسلسلات المتعددة منهجيات أكثر تطورًا من عمليات المحاذاة الثنائية ، نظرًا لتعقيدها الحسابي الأكبر . تستخدم معظم برامج محاذاة التسلسلات المتعددة أساليب استدلالية بدلًا من التحسين الشامل ، لأن تحديد المحاذاة المثلى بين أكثر من بضعة تسلسلات متوسطة الطول يُعد مكلفًا حسابيًا بشكل باهظ. مع ذلك، لا تضمن الأساليب الاستدلالية عمومًا حلولًا عالية الجودة، وقد ثبت فشلها في تقديم حلول شبه مثالية في حالات الاختبار المعيارية. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

بيان المشكلة

منحم{\displaystyle m}التسلسلاتSأنا{\displaystyle S_{i}}،أنا=1،⋯،م{\displaystyle i=1,\cdots ,m}على غرار النموذج أدناه:

S:={S1=(S11،S12،...،S1ن1)S2=(S21،S22،⋯،S2ن2)⋮Sم=(Sم1،Sم2،...،Sمنم){\displaystyle S:={\begin{cases}S_{1}=(S_{11},S_{12},\ldots ,S_{1n_{1}})\\S_{2}=(S_{21},S_{22},\cdots ,S_{2n_{2}})\\\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\vdots \\S_{m}=(S_{m1},S_{m2},\ldots ,S_{mn_{m}})\end{cases}}}

يتم إجراء محاذاة تسلسل متعددة لهذه المجموعة من التسلسلاتS{\displaystyle S}عن طريق إدخال أي عدد من الفجوات المطلوبة في كل منSأنا{\displaystyle S_{i}}تسلسلات منS{\displaystyle S}حتى التسلسلات المعدلة،Sأنا′{\displaystyle S'_{i}}جميعها تتوافق مع الطولل≥الأعلى{نأنا|أنا=1،...،م}{\displaystyle L\geq \max\{n_{i}\mid i=1,\ldots ,m\}}ولا توجد قيم في تسلسلاتS{\displaystyle S}يتكون العمود نفسه من فجوات فقط. يظهر أدناه الشكل الرياضي لتسلسل متعدد الصفوف لمجموعة التسلسلات المذكورة أعلاه:

S′:={S1′=(S11′،S12′،...،S1ل′)S2′=(S21′،S22′،...،S2ل′)⋮Sم′=(Sم1′،Sم2′،...،Sمل′){\displaystyle S':={\begin{cases}S'_{1}=(S'_{11},S'_{12},\ldots ,S'_{1L})\\S'_{2}=(S'_{21},S'_{22},\ldots ,S'_{2L})\\\,\,\,\,\,\,\,\,\,\,\ddots \\S'_{m}=(S'_{m1},S'_{m2},\ldots ,S'_{mL})\end{cases}}}

للعودة من كل تسلسل معينSأنا′{\displaystyle S'_{i}}لSأنا{\displaystyle S_{i}}قم بإزالة جميع الفراغات.

نهج الرسم البياني

تتمثل إحدى الطرق الشائعة لحساب محاذاة التسلسلات المتعددة في استخدام الرسوم البيانية لتحديد جميع المحاذاة المختلفة. عند البحث عن المحاذاة باستخدام الرسوم البيانية، تُنشأ محاذاة كاملة في رسم بياني مُثقَّل يحتوي على مجموعة من الرؤوس ومجموعة من الحواف. لكل حافة من حواف الرسم البياني وزنٌ مُحدد بناءً على طريقة استدلالية معينة تُساعد في تقييم كل محاذاة أو مجموعة فرعية من الرسم البياني الأصلي.

تتبع المحاذاة

عند تحديد أفضل محاذاة لكل تسلسل متعدد السلاسل (MSA)، يتم عادةً إنشاء مسار . المسار عبارة عن مجموعة من الرؤوس المُحققة ، أو المتناظرة والمُحاذية، والتي لها وزن مُحدد بناءً على الحواف المُختارة بين الرؤوس المتناظرة. عند اختيار المسارات لمجموعة من التسلسلات، من الضروري اختيار المسار ذي الوزن الأقصى للحصول على أفضل محاذاة للتسلسلات.

أساليب المحاذاة

تُستخدم طرق محاذاة متنوعة ضمن تسلسلات متعددة لتحسين دقة المحاذاة وزيادة نتائجها. وتعتمد كل طريقة عادةً على منهج استدلالي معين يستند إلى فهم عملية التطور. وتسعى معظم هذه الطرق إلى محاكاة التطور للحصول على محاذاة واقعية قدر الإمكان، ما يُتيح التنبؤ الأمثل بالعلاقات بين التسلسلات.

البرمجة الديناميكية

تعتمد إحدى الطرق المباشرة لإنتاج محاذاة متعددة للتسلسل (MSA) على تقنية البرمجة الديناميكية لتحديد الحل الأمثل للمحاذاة على مستوى العالم. بالنسبة للبروتينات، تتضمن هذه الطريقة عادةً مجموعتين من المعاملات: جزاء الفجوة ومصفوفة الاستبدال التي تُخصص درجات أو احتمالات لمحاذاة كل زوج ممكن من الأحماض الأمينية بناءً على تشابه الخصائص الكيميائية للأحماض الأمينية واحتمالية حدوث الطفرة تطوريًا. بالنسبة لتسلسلات النيوكليوتيدات، يُستخدم جزاء فجوة مماثل، ولكن عادةً ما تُستخدم مصفوفة استبدال أبسط بكثير، حيث تُؤخذ في الاعتبار فقط التطابقات التامة والاختلافات. قد تكون جميع الدرجات في مصفوفة الاستبدال موجبة أو مزيجًا من الموجب والسالب في حالة المحاذاة الشاملة، ولكن يجب أن تكون موجبة وسالبة معًا في حالة المحاذاة المحلية. [ 4 ]

بالنسبة لـ n من التسلسلات الفردية، تتطلب الطريقة البسيطة إنشاء المصفوفة المكافئة ذات الأبعاد n للمصفوفة المُشكَّلة في محاذاة التسلسلات الثنائية القياسية . وبالتالي، تتزايد مساحة البحث أُسِّيًّا مع ازدياد n ، كما أنها تعتمد بشدة على طول التسلسل. وباستخدام ترميز Big O الشائع لقياس التعقيد الحسابي ، تستغرق محاذاة التسلسلات المتعددة البسيطة زمنًا قدره O(طول N من التسلسلات ) . وقد ثبت أن إيجاد الحل الأمثل العالمي لـ n من التسلسلات بهذه الطريقة يُمثِّل مشكلة NP-كاملة . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] في عام 1989، واستنادًا إلى خوارزمية كاريلو-ليمان، [ 8 ] قدَّم ألتشول طريقة عملية تستخدم المحاذاة الثنائية لتقييد مساحة البحث ذات الأبعاد n. [ 9 ] في هذا النهج، تُجرى محاذاة البرمجة الديناميكية الثنائية على كل زوج من التسلسلات في مجموعة الاستعلام، ويتم البحث فقط في المساحة القريبة من التقاطع ذي الأبعاد n لهذه المحاذاة عن المحاذاة ذات n اتجاه. يُحسّن برنامج MSA مجموع جميع أزواج الأحرف في كل موضع من المحاذاة (ما يُعرف بمجموع نقاط الأزواج )، وقد تم تطبيقه في برنامج حاسوبي لإنشاء محاذاة تسلسلية متعددة. [ 10 ] في عام 2019، أظهر حسيني نسب وفان هوف أنه باستخدام مخططات القرار، يمكن نمذجة MSA في تعقيد مساحة متعدد الحدود. [ 3 ]

إنشاءات المحاذاة التدريجية

تعتمد الطريقة الأكثر شيوعًا لمحاذاة التسلسلات المتعددة على البحث الاستدلالي المعروف بالتقنية التدريجية (أو الطريقة الهرمية أو الشجرية)، والتي طورها دا-فاي فينغ ودوليتل عام 1987. [ 11 ] تُنشئ المحاذاة التدريجية محاذاة تسلسلات متعددة نهائية من خلال دمج المحاذاة الثنائية بدءًا من الزوج الأكثر تشابهًا وصولًا إلى الزوج الأقل تشابهًا. تتطلب جميع طرق المحاذاة التدريجية مرحلتين: الأولى، حيث تُمثَّل العلاقات بين التسلسلات بشجرة تطورية تُسمى شجرة التوجيه ؛ والثانية، حيث تُبنى محاذاة التسلسلات المتعددة بإضافة التسلسلات تباعًا إلى المحاذاة المتنامية وفقًا لشجرة التوجيه. تُحدد شجرة التوجيه الأولية بواسطة طريقة تجميع فعالة ، مثل طريقة الربط الجواري أو طريقة تجميع الأزواج غير الموزونة مع المتوسط ​​الحسابي ( UPGMA )، وقد تستخدم مسافات مبنية على عدد التسلسلات الفرعية المتطابقة المكونة من حرفين (كما في FASTA بدلًا من محاذاة البرمجة الديناميكية). [ 12 ]

لا تضمن عمليات المحاذاة التدريجية الوصول إلى الأداء الأمثل عالميًا. تكمن المشكلة الرئيسية في أنه عند حدوث أخطاء في أي مرحلة من مراحل بناء محاذاة التسلسلات المتعددة (MSA)، تنتقل هذه الأخطاء إلى النتيجة النهائية. كما يكون الأداء سيئًا للغاية عندما تكون جميع التسلسلات في المجموعة متباعدة نسبيًا. تُعدّل معظم الطرق التدريجية الحديثة دالة التقييم الخاصة بها باستخدام دالة ترجيح ثانوية تُعيّن عوامل قياس لأفراد مجموعة الاستعلام بطريقة غير خطية بناءً على بُعدهم التطوري عن أقرب جيرانهم. يُصحّح هذا الاختيار غير العشوائي للتسلسلات المُعطاة لبرنامج المحاذاة. [ 12 ]

تُعدّ طرق المحاذاة التدريجية فعّالة بما يكفي لتطبيقها على نطاق واسع لعدد كبير من التسلسلات (من مئات إلى آلاف). ومن أشهر طرق المحاذاة التدريجية عائلة Clustal . [ 13 ] [ 14 ] يُستخدم Clustal W على نطاق واسع في بناء الأشجار التطورية، على الرغم من تحذيرات المؤلف الصريحة من استخدام المحاذاة غير المُعدّلة في مثل هذه الدراسات، ولا كمدخلات للتنبؤ ببنية البروتين باستخدام نمذجة التماثل. أعلن المعهد الأوروبي للمعلوماتية الحيوية (EMBL-EBI) أن دعم ClustalW2 سينتهي في أغسطس 2015. ويوصي المعهد باستخدام Clustal Omega الذي يعتمد على أشجار التوجيه المُهيأة وتقنيات ملف تعريف HMM لمحاذاة البروتينات. ومن الأدوات البديلة للمحاذاة التدريجية للحمض النووي، المحاذاة المتعددة باستخدام تحويل فورييه السريع ( MAFFT ). [ 15 ]

تُعدّ طريقة T-Coffee [ 16 ] ، وهي طريقة شائعة أخرى للمحاذاة التدريجية، أبطأ من Clustal ومشتقاتها، لكنها تُنتج عمومًا محاذاة أكثر دقة لمجموعات التسلسلات المتباعدة. تحسب T-Coffee المحاذاة الثنائية من خلال دمج المحاذاة المباشرة للزوج مع المحاذاة غير المباشرة التي تُحاذي كل تسلسل من الزوج مع تسلسل ثالث. وتستخدم مخرجات Clustal بالإضافة إلى برنامج محاذاة محلية آخر يُدعى LALIGN، والذي يجد مناطق متعددة من المحاذاة المحلية بين تسلسلين. وتُستخدم المحاذاة الناتجة وشجرة التطور كدليل لإنتاج عوامل ترجيح جديدة وأكثر دقة.

نظرًا لأن الطرق التدريجية هي طرق استدلالية لا تضمن التقارب نحو الحل الأمثل العالمي، فقد يصعب تقييم جودة المحاذاة، وقد يكون معناها البيولوجي الحقيقي غامضًا. وقد تم تطبيق طريقة شبه تدريجية في برنامج PSAlign، تعمل على تحسين جودة المحاذاة دون استخدام طريقة استدلالية تُفقد البيانات، وفي وقت متعدد الحدود . [ 17 ]

الأساليب التكرارية

تُصنف مجموعة من الطرق لإنتاج محاذاة التسلسلات المتعددة (MSA) مع تقليل الأخطاء المتأصلة في الطرق التدريجية على أنها "تكرارية"، لأنها تعمل بطريقة مشابهة للطرق التدريجية، ولكنها تعيد محاذاة التسلسلات الأولية بشكل متكرر، بالإضافة إلى إضافة تسلسلات جديدة إلى محاذاة التسلسلات المتعددة المتنامية. أحد أسباب اعتماد الطرق التدريجية بشكل كبير على محاذاة أولية عالية الجودة هو أن هذه المحاذاة تُدمج دائمًا في النتيجة النهائية؛ أي أنه بمجرد محاذاة تسلسل ما في محاذاة التسلسلات المتعددة، لا تُؤخذ محاذاته في الاعتبار مرة أخرى. يُحسّن هذا التقريب الكفاءة على حساب الدقة. في المقابل، يمكن للطرق التكرارية العودة إلى المحاذاة الثنائية المحسوبة مسبقًا أو محاذاة التسلسلات المتعددة الفرعية التي تتضمن مجموعات فرعية من تسلسل الاستعلام، كوسيلة لتحسين دالة هدف عامة ، مثل إيجاد درجة محاذاة عالية الجودة. [ 12 ]

تم تطبيق مجموعة متنوعة من أساليب التكرار المختلفة بشكل طفيف وإتاحتها في حزم برمجية؛ وقد كانت المراجعات والمقارنات مفيدة، ولكنها عمومًا تتجنب اختيار تقنية "أفضل". [ 18 ] تستخدم حزمة البرامج PRRN/PRRP خوارزمية تسلق التلال لتحسين درجة محاذاة MSA [ 19 ] ، وتُصحح بشكل تكراري كلاً من أوزان المحاذاة والمناطق المتباعدة محليًا أو "الفجوات" في محاذاة MSA المتنامية. [ 12 ] يُحقق PRRP أفضل أداء عند تحسين محاذاة تم إنشاؤها مسبقًا بطريقة أسرع. [ 12 ]

يتبنى برنامج DIALIGN، وهو برنامج تكراري آخر، نهجًا غير مألوف بالتركيز بشكل دقيق على المحاذاة المحلية بين الأجزاء الفرعية أو أنماط التسلسل دون فرض عقوبة على الفجوات. [ 20 ] ثم تُجرى محاذاة الأنماط الفردية باستخدام تمثيل مصفوفي مشابه لمخطط المصفوفة النقطية في المحاذاة الثنائية. وتُطبَّق في حزمة CHAOS/DIALIGN طريقة بديلة تستخدم المحاذاة المحلية السريعة كنقاط ارتكاز أو بذور لإجراء محاذاة شاملة أبطأ. [ 20 ]

تُعدّ طريقة MUSCLE (محاذاة التسلسلات المتعددة باستخدام التوقع اللوغاريتمي) طريقةً ثالثةً شائعةً تعتمد على التكرار، وهي تُحسّن الطرق التدريجية باستخدام مقياس مسافة أكثر دقة لتقييم مدى ترابط تسلسلين. [ 21 ] يتم تحديث مقياس المسافة بين مراحل التكرار (مع العلم أن MUSCLE، في شكلها الأصلي، كانت تحتوي على 2-3 تكرارات فقط، وذلك بحسب ما إذا كان التحسين مُفعّلاً أم لا).

أساليب التوافق

تسعى طرق التوافق إلى إيجاد أفضل محاذاة تسلسل متعددة انطلاقًا من عدة محاذاة مختلفة لنفس مجموعة التسلسلات. هناك طريقتان شائعتان للتوافق، هما M-COFFEE وMergeAlign. [ 22 ] تستخدم M-COFFEE محاذاة تسلسل متعددة مُولَّدة بواسطة سبع طرق مختلفة لإنشاء محاذاة توافق. أما MergeAlign، فهي قادرة على إنشاء محاذاة توافق من أي عدد من محاذاة الإدخال المُولَّدة باستخدام نماذج مختلفة لتطور التسلسل أو طرق مختلفة لمحاذاة التسلسل المتعددة. الخيار الافتراضي لـ MergeAlign هو استنتاج محاذاة توافق باستخدام محاذاة مُولَّدة باستخدام 91 نموذجًا مختلفًا لتطور تسلسل البروتين .

نماذج ماركوف المخفية

نموذج ماركوف المخفي (HMM) لنمذجة محاذاة تسلسل متعددة

نموذج ماركوف المخفي (HMM) هو نموذج احتمالي يُستخدم لتحديد احتمالات جميع التوليفات الممكنة للفجوات والتطابقات وعدم التطابقات، وذلك لتحديد تسلسل الأحماض الأمينية المتعددة (MSA) الأكثر احتمالاً أو مجموعة من تسلسلات الأحماض الأمينية المتعددة المحتملة. يمكن لنموذج ماركوف المخفي إنتاج مخرج واحد ذي أعلى درجة، كما يمكنه توليد مجموعة من التسلسلات المحتملة التي يمكن تقييمها لاحقًا من حيث الأهمية البيولوجية. يستطيع نموذج ماركوف المخفي إنتاج تسلسلات شاملة ومحلية. على الرغم من أن الطرق القائمة على نموذج ماركوف المخفي طُوّرت حديثًا نسبيًا، إلا أنها تُحسّن بشكل ملحوظ سرعة الحساب، خاصةً بالنسبة للتسلسلات التي تحتوي على مناطق متداخلة. [ 12 ]

تعتمد الطرق النموذجية القائمة على نماذج ماركوف المخفية (HMM) على تمثيل تسلسل المحاذاة المتعددة (MSA) كنوع من الرسوم البيانية الموجهة غير الدورية، والمعروفة باسم الرسم البياني ذي الترتيب الجزئي، والذي يتكون من سلسلة من العقد التي تمثل المدخلات المحتملة في أعمدة التسلسل. في هذا التمثيل، يُرمز للعمود المحفوظ تمامًا (أي أن جميع التسلسلات في التسلسل تشترك في حرف معين في موضع معين) بعقدة واحدة ذات عدد من الاتصالات الصادرة يساوي عدد الأحرف المحتملة في العمود التالي من المحاذاة. من منظور نموذج ماركوف المخفي النموذجي، تمثل الحالات المرصودة أعمدة المحاذاة الفردية، بينما تمثل الحالات "المخفية" التسلسل السلفي المفترض الذي يُفترض أن التسلسلات في مجموعة الاستعلام قد انحدرت منه. يُستخدم عادةً نوع بحث فعال من طريقة البرمجة الديناميكية، يُسمى خوارزمية فيتربي ، لمحاذاة التسلسل المتنامي تباعًا مع التسلسل التالي في مجموعة الاستعلام لإنتاج تسلسل جديد. [ 23 ] يختلف هذا عن طرق المحاذاة التدريجية لأن محاذاة التسلسلات السابقة تُحدَّث مع كل إضافة تسلسل جديد. ومع ذلك، وكما هو الحال مع الطرق التدريجية، يمكن أن تتأثر هذه التقنية بترتيب دمج التسلسلات في مجموعة الاستعلام في عملية المحاذاة، خاصة عندما تكون التسلسلات متباعدة الصلة. [ 12 ]

تتوفر العديد من البرامج الحاسوبية التي تُطبّق فيها صيغ مختلفة من الطرق القائمة على نماذج ماركوف المخفية (HMM)، والتي تتميز بقابليتها للتوسع وكفاءتها، على الرغم من أن استخدام طريقة HMM بشكل صحيح أكثر تعقيدًا من استخدام الطرق التدريجية الأكثر شيوعًا. أبسط هذه الطرق هي محاذاة الترتيب الجزئي (POA) [ 24 ] ، وتُطبّق طريقة مشابهة وأكثر عمومية في حزمة برامج نظام محاذاة ونمذجة التسلسل (SAM) [ 25 ] وبرنامج HMMER [ 26 ] . استُخدم نظام SAM كمصدر للمحاذاة لتوقع بنية البروتين للمشاركة في تجربة التقييم النقدي لتوقع البنية ( CASP ) ولتطوير قاعدة بيانات للبروتينات المتوقعة في خميرة S. cerevisiae . أما HHsearch [ 27 ] فهي حزمة برامج للكشف عن تسلسلات البروتينات ذات الصلة البعيدة بناءً على المقارنة الثنائية لنماذج HMM. وكان الخادم الذي يُشغّل HHsearch ( HHpred ) الأسرع من بين 10 خوادم آلية لتوقع البنية في مسابقتي CASP7 وCASP8 لتوقع البنية. [ 28 ]

الأساليب التي تراعي التطور السلالي

محاذاة الإكسونات غير المتجانسة بطريقة تكرارية (أ)، وبطريقة تراعي التطور السلالي (ب)

تسعى معظم طرق محاذاة التسلسلات المتعددة إلى تقليل عدد عمليات الإدخال/الحذف (الفجوات)، وبالتالي إنتاج محاذاة مضغوطة. إلا أن هذا يُسبب عدة مشاكل إذا احتوت التسلسلات المراد محاذاتها على مناطق غير متجانسة ، أو إذا كانت الفجوات ذات دلالة في تحليل التطور السلالي . وتكثر هذه المشاكل في التسلسلات المُنتجة حديثًا والتي تفتقر إلى الشرح الكافي، وقد تحتوي على إزاحات إطار القراءة ، أو نطاقات خاطئة ، أو إكسونات مُلصقة غير متجانسة . طُوّرت أول طريقة من هذا النوع عام 2005 على يد لويتينويا وغولدمان. [ 29 ] وأصدر المؤلفان نفساهما حزمة برمجية تُسمى PRANK عام 2008. [ 30 ] يُحسّن برنامج PRANK المحاذاة عند وجود عمليات إدخال. ومع ذلك، فهو بطيء مقارنةً بالطرق التدريجية و/أو التكرارية التي طُوّرت على مدى سنوات عديدة.

في عام 2012، ظهرت أداتان جديدتان لتحليل العلاقات التطورية. الأولى تُسمى PAGAN، وقد طوّرها نفس الفريق الذي طوّر PRANK. [ 31 ] أما الثانية فهي ProGraphMSA، التي طوّرها زالكوفسكي. [ 32 ] طُوّرت كلتا الحزمتين البرمجيتين بشكل مستقل، لكنهما تشتركان في بعض الميزات، أبرزها استخدام خوارزميات الرسوم البيانية لتحسين التعرّف على المناطق غير المتجانسة، وتحسين في الشيفرة البرمجية يجعل هاتين الأداتين أسرع من PRANK.

إيجاد الزخارف

محاذاة الكاسبازات السبعة في ذبابة الفاكهة، مُلوّنة حسب الأنماط المحددة بواسطة برنامج MEME. عندما يتم توليد مواقع الأنماط ومحاذاة التسلسل بشكل مستقل، فإنها غالبًا ما تتطابق بشكل جيد ولكن ليس تمامًا، كما هو الحال في هذا المثال.

يُعدّ البحث عن الأنماط، المعروف أيضًا بتحليل الملفات الشخصية، طريقةً لتحديد مواقع الأنماط التسلسلية في محاذاة التسلسلات المتعددة (MSA) الشاملة، وهو وسيلةٌ لتحسين محاذاة التسلسلات المتعددة، بالإضافة إلى إنشاء مصفوفة تسجيل تُستخدم في البحث عن أنماط مماثلة في تسلسلات أخرى. وقد طُوّرت طرقٌ عديدة لعزل هذه الأنماط، لكنها جميعًا تعتمد على تحديد أنماط قصيرة محفوظة للغاية ضمن المحاذاة الأكبر، وإنشاء مصفوفة مشابهة لمصفوفة الاستبدال، تعكس تركيب الأحماض الأمينية أو النيوكليوتيدات لكل موقع في النمط المفترض. ويمكن بعد ذلك تحسين المحاذاة باستخدام هذه المصفوفات. في تحليل الملفات الشخصية القياسي، تتضمن المصفوفة مدخلات لكل حرف ممكن، بالإضافة إلى مدخلات للفجوات. [ 12 ] وبدلاً من ذلك، يمكن لخوارزميات البحث الإحصائي عن الأنماط تحديد الأنماط كخطوة تمهيدية لمحاذاة التسلسلات المتعددة، وليس كمشتق منها. في كثير من الحالات، عندما تحتوي مجموعة الاستعلام على عدد قليل من التسلسلات، أو تحتوي على تسلسلات شديدة الصلة فقط، تُضاف قيم افتراضية لتطبيع التوزيع المُنعكس في مصفوفة التسجيل. وعلى وجه الخصوص، يقوم هذا بتصحيح المدخلات ذات الاحتمالية الصفرية في المصفوفة إلى قيم صغيرة ولكنها غير صفرية.

تحليل الكتل هو أسلوب لاكتشاف الأنماط، يقتصر على المناطق غير المتقطعة في المحاذاة. يمكن توليد الكتل من محاذاة متعددة للتسلسلات (MSA)، أو استخراجها من تسلسلات غير محاذية باستخدام مجموعة مُحسوبة مسبقًا من الأنماط الشائعة، تم توليدها سابقًا من عائلات جينية معروفة. [ 33 ] يعتمد تقييم الكتل عمومًا على تباعد الأحرف عالية التردد، بدلًا من حساب مصفوفة استبدال صريحة .

تم تطبيق مطابقة الأنماط الإحصائية باستخدام كلٍ من خوارزمية التوقع والتعظيم وخوارزمية جيبس . إحدى أكثر أدوات البحث عن الأنماط شيوعًا، والتي تُسمى Multiple EM for Motif Elicitation (MEME)، تستخدم خوارزمية التوقع والتعظيم وطرق ماركوف المخفية لتوليد أنماط تُستخدم بعد ذلك كأدوات بحث بواسطة برنامج MAST المرافق لها في حزمة MEME/MAST المدمجة. [ 34 ] [ 35 ]

محاذاة التسلسل المتعدد غير المشفر

تُعدّ مناطق الحمض النووي غير المشفرة ، وخاصة مواقع ارتباط عوامل النسخ (TFBSs)، محفوظة، ولكنها ليست بالضرورة مرتبطة تطوريًا، وقد تكون قد تقاربت من أسلاف غير مشتركة. لذا، فإن الافتراضات المستخدمة لمحاذاة تسلسلات البروتين ومناطق الحمض النووي المشفرة تختلف جوهريًا عن تلك التي تنطبق على تسلسلات TFBS. على الرغم من أن محاذاة مناطق الحمض النووي المشفرة للتسلسلات المتماثلة باستخدام عوامل الطفرة أمرٌ ذو جدوى، إلا أن محاذاة تسلسلات مواقع الارتباط لنفس عامل النسخ لا يمكن أن تعتمد على عمليات الطفرة المرتبطة تطوريًا. وبالمثل، يمكن استخدام عامل الطفرات النقطية لتحديد مسافة التحرير للتسلسلات المشفرة، ولكن هذا لا يُجدي نفعًا يُذكر بالنسبة لتسلسلات TFBS لأن أي اختلاف في التسلسل يجب أن يحافظ على مستوى معين من الخصوصية لكي يعمل موقع الارتباط. يكتسب هذا الأمر أهمية خاصة عند محاولة محاذاة تسلسلات TFBS المعروفة لبناء نماذج مُشرفة للتنبؤ بالمواقع غير المعروفة لنفس TFBS. وبالتالي، فإن طرق محاذاة التسلسل المتعدد تحتاج إلى تعديل الفرضية التطورية الأساسية والمشغلات المستخدمة كما في العمل المنشور الذي يتضمن معلومات الديناميكا الحرارية للقاعدة المجاورة [ 36 ] لمحاذاة مواقع الارتباط بحثًا عن أدنى محاذاة ديناميكية حرارية تحافظ على خصوصية موقع الارتباط.

تحسين

الخوارزميات الجينية والتقسية المحاكاة

استُخدمت تقنيات التحسين القياسية في علوم الحاسوب - المستوحاة من العمليات الفيزيائية دون محاكاتها بشكل مباشر - في محاولة لإنتاج تسلسلات متعددة عالية الجودة بكفاءة أكبر. ومن هذه التقنيات، الخوارزميات الجينية ، التي استُخدمت لإنتاج تسلسلات متعددة بهدف محاكاة عملية التطور المفترضة التي أدت إلى التباين في مجموعة الاستعلام. تعتمد هذه الطريقة على تقسيم سلسلة من التسلسلات المتعددة المحتملة إلى أجزاء، ثم إعادة ترتيب هذه الأجزاء بشكل متكرر مع إدخال فجوات في مواقع مختلفة. ويتم تحسين دالة هدف عامة أثناء المحاكاة، وهي في الغالب دالة تعظيم "مجموع الأزواج" المستخدمة في طرق التسلسلات المتعددة القائمة على البرمجة الديناميكية. وقد طُبقت هذه التقنية على تسلسلات البروتينات في برنامج SAGA (محاذاة التسلسلات بواسطة الخوارزمية الجينية) [ 37 ] ، ويُطلق على مكافئها في الحمض النووي الريبي اسم RAGA [ 38 ] .

تقنية التلدين المحاكي ، التي يتم من خلالها تحسين محاذاة التسلسلات المتعددة (MSA) المُنتجة بطريقة أخرى عبر سلسلة من عمليات إعادة الترتيب المصممة لإيجاد مناطق أفضل في فضاء المحاذاة من تلك التي تشغلها محاذاة الإدخال الحالية. وكما هو الحال في طريقة الخوارزمية الجينية، تعمل تقنية التلدين المحاكي على تعظيم دالة هدف مثل دالة مجموع الأزواج. تستخدم هذه التقنية "عامل درجة حرارة" مجازي يحدد معدل حدوث عمليات إعادة الترتيب واحتمالية كل عملية؛ ويتمثل الاستخدام النموذجي في التناوب بين فترات ذات معدلات إعادة ترتيب عالية واحتمالية منخفضة نسبيًا (لاستكشاف مناطق أبعد في فضاء المحاذاة) وفترات ذات معدلات أقل واحتمالية أعلى لاستكشاف الحد الأدنى المحلي بالقرب من المناطق "المُستعمرة" حديثًا بشكل أكثر شمولًا. وقد تم تطبيق هذا النهج في برنامج MSASA (محاذاة التسلسلات المتعددة بواسطة التلدين المحاكي). [ 39 ]

البرمجة الرياضية وخوارزميات الحل الدقيق

تُعدّ البرمجة الرياضية، ولا سيما نماذج البرمجة الخطية المختلطة، منهجًا آخر لحلّ مسائل تسلسل الصفوف المتعددة. وتكمن ميزة هذه النماذج في قدرتها على إيجاد الحلّ الأمثل لتسلسل الصفوف المتعددة بكفاءة أعلى مقارنةً بمنهج البرمجة الديناميكية التقليدي. ويعود ذلك جزئيًا إلى إمكانية تطبيق تقنيات التفكيك على البرامج الرياضية، حيث يُفكّك نموذج تسلسل الصفوف المتعددة إلى أجزاء أصغر ويُحلّ بشكل تكراري حتى الوصول إلى الحلّ الأمثل. ومن أمثلة الخوارزميات المستخدمة لحلّ نماذج البرمجة الخطية المختلطة لتسلسل الصفوف المتعددة: خوارزمية التفرّع والتسعير [ 40 ] وخوارزمية تفكيك بيندرز [ 3 ] . ورغم أن المناهج الدقيقة أبطأ حسابيًا من الخوارزميات الاستدلالية لتسلسل الصفوف المتعددة، إلا أنها تضمن الوصول إلى الحلّ الأمثل في نهاية المطاف، حتى في المسائل كبيرة الحجم.

الحوسبة الكمومية المحاكاة

في يناير 2017، أعلنت شركة D-Wave Systems أن برنامج الحوسبة الكمومية مفتوح المصدر qbsolv قد تم استخدامه بنجاح لإيجاد حل أسرع لمشكلة MSA. [ 41 ]

تصور المحاذاة ومراقبة الجودة

إن استخدام الأساليب الاستدلالية في المحاذاة المتعددة يعني أنه بالنسبة لأي مجموعة من البروتينات، هناك دائمًا احتمال كبير لاحتواء المحاذاة على أخطاء. على سبيل المثال، أظهر تقييم العديد من برامج المحاذاة الرائدة باستخدام معيار BAliBase أن 24% على الأقل من أزواج الأحماض الأمينية المحاذية كانت محاذاتها خاطئة. [ 2 ] قد تنشأ هذه الأخطاء بسبب إدخالات فريدة في منطقة أو أكثر من التسلسلات، أو من خلال عملية تطورية أكثر تعقيدًا تؤدي إلى بروتينات لا يمكن محاذاتها بسهولة بالاعتماد على التسلسل وحده. ومع ازدياد عدد التسلسلات وتباينها، يزداد عدد الأخطاء ببساطة بسبب الطبيعة الاستدلالية لخوارزميات المحاذاة المتعددة للتسلسلات. تتيح برامج عرض المحاذاة المتعددة للتسلسلات مراجعة المحاذاة بصريًا، غالبًا من خلال فحص جودة المحاذاة للمواقع الوظيفية المحددة على تسلسلين أو أكثر. كما تتيح العديد منها تعديل المحاذاة لتصحيح هذه الأخطاء (البسيطة عادةً)، وذلك للحصول على محاذاة "مُدققة" مثالية مناسبة للاستخدام في التحليل التطوري أو النمذجة المقارنة. [ 42 ]

مع ذلك، مع ازدياد عدد التسلسلات، وخاصةً في الدراسات الجينومية الشاملة التي تتضمن العديد من عمليات محاذاة التسلسلات المتعددة (MSA)، يصبح من المستحيل مراجعة جميع عمليات المحاذاة يدويًا. علاوة على ذلك، فإن المراجعة اليدوية تخضع للتقدير الشخصي. وأخيرًا، حتى أفضل الخبراء لا يستطيعون محاذاة الحالات الأكثر غموضًا للتسلسلات شديدة التباين بثقة. في مثل هذه الحالات، من الممارسات الشائعة استخدام إجراءات آلية لاستبعاد المناطق غير الموثوقة المحاذاة من عملية محاذاة التسلسلات المتعددة. ولغرض إعادة بناء السلالات (انظر أدناه)، يُستخدم برنامج Gblocks على نطاق واسع لإزالة كتل المحاذاة المشتبه في انخفاض جودتها، وفقًا لحدود مختلفة لعدد التسلسلات ذات الفجوات في أعمدة المحاذاة. [ 43 ] مع ذلك، قد تؤدي هذه المعايير إلى استبعاد مفرط للمناطق التي تحتوي على أحداث إدخال/حذف والتي لا يزال من الممكن محاذاتها بشكل موثوق، وقد تكون هذه المناطق مرغوبة لأغراض أخرى مثل الكشف عن الانتقاء الإيجابي. تُخرج بعض خوارزميات المحاذاة درجات خاصة بالموقع تسمح باختيار المناطق ذات الثقة العالية. قُدّمت هذه الخدمة لأول مرة بواسطة برنامج SOAP [ 44 ] ، الذي يختبر مدى ثبات كل عمود في مواجهة أي تغيير في معايير برنامج المحاذاة الشهير CLUSTALW. يستخدم برنامج T-Coffee [ 45 ] مكتبة من عمليات المحاذاة في بناء محاذاة التسلسل المتعدد (MSA) النهائية، ويتم تلوين محاذاة التسلسل المتعدد الناتجة وفقًا لدرجات الثقة التي تعكس مدى التوافق بين عمليات المحاذاة المختلفة في المكتبة فيما يتعلق بكل بقايا مُحاذية. يستخدم امتداده، درجة الاتساق المتعدي (TCS)، مكتبات T-Coffee لعمليات المحاذاة الثنائية لتقييم أي محاذاة تسلسل متعدد من طرف ثالث. يمكن إنتاج الإسقاطات الثنائية باستخدام طرق سريعة أو بطيئة، مما يسمح بالموازنة بين السرعة والدقة [ 46 ] [ 47 ] . برنامج محاذاة آخر يمكنه إخراج محاذاة تسلسل متعدد مع درجات ثقة هو FSA [ 48 ]، الذي يستخدم نموذجًا إحصائيًا يسمح بحساب عدم اليقين في المحاذاة. يمكن استخدام درجة HoT (الرأس أو الذيل) كمقياس لعدم اليقين في محاذاة الموقع المحدد نظرًا لوجود حلول متعددة مثلى. [ 49 ] برنامج GUIDANCE [ 50 ]يحسب مقياس ثقة مماثل خاص بالموقع بناءً على متانة المحاذاة في مواجهة عدم اليقين في شجرة التوجيه المستخدمة في برامج المحاذاة التدريجية. ويُعدّ استخدام النماذج التطورية الاحتمالية للتقدير المشترك للتطور السلالي والمحاذاة نهجًا بديلًا وأكثر تبريرًا إحصائيًا لتقييم عدم اليقين في المحاذاة. ويتيح النهج البايزي حساب الاحتمالات اللاحقة للتطور السلالي والمحاذاة المُقدَّرين، وهو مقياس للثقة في هذه التقديرات. في هذه الحالة، يمكن حساب احتمال لاحق لكل موقع في المحاذاة. وقد طُبِّق هذا النهج في برنامج BAli-Phy. [ 51 ]

تتوفر برامج مجانية لعرض محاذاة التسلسلات المتعددة، على سبيل المثال Jalview و UGENE .

الاستخدام في علم الوراثة العرقي

يمكن استخدام محاذاة التسلسلات المتعددة لإنشاء شجرة تطورية . [ 52 ] وهذا ممكن لسببين: أولهما إمكانية استخدام النطاقات الوظيفية المعروفة في التسلسلات المُعَلَّمة للمحاذاة في التسلسلات غير المُعَلَّمة، وثانيهما إمكانية تحديد المناطق المحفوظة ذات الأهمية الوظيفية. وهذا يُتيح استخدام محاذاة التسلسلات المتعددة لتحليل العلاقات التطورية وإيجادها من خلال التشابه بين التسلسلات، كما يُمكن من خلالها الكشف عن الطفرات النقطية وعمليات الإدخال أو الحذف (المعروفة باسم الإنديلات).

يمكن أيضًا استخدام محاذاة التسلسلات المتعددة لتحديد المواقع المهمة وظيفيًا، مثل مواقع الارتباط، والمواقع النشطة، أو المواقع المقابلة لوظائف رئيسية أخرى، وذلك بتحديد النطاقات المحفوظة. عند النظر إلى محاذاة التسلسلات المتعددة، من المفيد مراعاة جوانب مختلفة من التسلسلات عند مقارنتها. تشمل هذه الجوانب التطابق، والتشابه، والتماثل. يعني التطابق أن التسلسلات تحتوي على بقايا متطابقة في مواقعها. من ناحية أخرى، يتعلق التشابه بتشابه بقايا التسلسلات المُقارنة كميًا. على سبيل المثال، فيما يتعلق بتسلسلات النيوكليوتيدات، تُعتبر البيريميدينات متشابهة، وكذلك البيورينات. يؤدي التشابه في النهاية إلى التماثل، فكلما زاد تشابه التسلسلات، اقتربت من التماثل. يمكن أن يساعد هذا التشابه في التسلسلات في إيجاد أصل مشترك. [ 52 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ تومسون، جيه دي، لينارد، بي، ليكومبت، أو، بوش، أو (2011). "دراسة معيارية شاملة لطرق محاذاة التسلسلات المتعددة: التحديات الحالية والآفاق المستقبلية" . PLOS One . 6 (3) e18093. Bibcode : 2011PLoSO...618093T . doi : 10.1371/journal.pone.0018093 . PMC 3069049. PMID 21483869 .  
  2. 1 2 نوين، ب. أ.، وانغ، ز.، تيلير، إ. ر. (2006). "دقة العديد من برامج محاذاة التسلسلات المتعددة للبروتينات" . بي إم سي بيوانفورماتيكس . 7 (1) 471. رمز Bibcode : 2006BMCBi...7..471N . doi : 10.1186/1471-2105-7-471 . PMC 1633746. PMID 17062146 .  
  3. 1 2 3 حسين نسب أ، فان هوف دبليو جيه (2019). "محاذاة تسلسل متعددة دقيقة باستخدام مخططات القرار المتزامنة". مجلة INFORMS للحوسبة ijoc.2019.0937. doi : 10.1287/ijoc.2019.0937 . S2CID 109937203 . 
  4. ↑ "مساعدة في المصفوفات المستخدمة في أدوات مقارنة التسلسل" . المعهد الأوروبي للمعلوماتية الحيوية. مؤرشف من الأصل في 11 مارس 2010. تم الاطلاع عليه في 3 مارس 2010 .
  5. ↑ وانغ ل، جيانغ ت (1994). "حول تعقيد محاذاة التسلسلات المتعددة". مجلة علم الأحياء الحاسوبي . 1 (4): 337-348 . Bibcode : 1994JCoB....1..337W . CiteSeerX 10.1.1.408.894 . doi : 10.1089/cmb.1994.1.337 . PMID 8790475 .  
  6. ↑ جست، دبليو (2001). "التعقيد الحسابي لمحاذاة التسلسلات المتعددة باستخدام SP-score". مجلة علم الأحياء الحاسوبي . 8 (6): 615-23 . CiteSeerX 10.1.1.31.6382 . doi : 10.1089/106652701753307511 . PMID 11747615 .  
  7. ↑ إلياس، إسحاق (2006). "حل معضلة المحاذاة المتعددة". مجلة علم الأحياء الحاسوبي . 13 (7): 1323-1339 . CiteSeerX 10.1.1.6.256 . doi : 10.1089/cmb.2006.13.1323 . PMID 17037961 .  
  8. ↑ كاريلو إتش، ليبمان دي جيه (1988). "مشكلة محاذاة التسلسلات المتعددة في علم الأحياء" . مجلة SIAM للرياضيات التطبيقية . 48 (5): 1073-1082 . doi : 10.1137/0148063 .
  9. ↑ ليبمان دي جيه، ألتشول إس إف، كيسيسي أوغلو جيه دي (1989). "أداة لمحاذاة التسلسلات المتعددة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 86 ( 12): 4412-4415 . رمز Bibcode : 1989PNAS...86.4412L . doi : 10.1073/pnas.86.12.4412 . PMC 287279. PMID 2734293 .  
  10. ↑ "برنامج التحليل الجيني" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية. مؤرشف من الأصل في 19 يناير 2000. تم الاطلاع عليه في 3 مارس 2010 .
  11. ↑ فينغ دي إف، دوليتل آر إف (1987) . "محاذاة التسلسل التدريجية كشرط أساسي لتصحيح الأشجار التطورية". مجلة التطور الجزيئي . 25 (4): 351-360 . Bibcode : 1987JMolE..25..351F . doi : 10.1007/BF02603120 . PMID 3118049. S2CID 6345432 .  
  12. 1 2 3 4 5 6 7 8 ماونت دي إم. (2004). المعلوماتية الحيوية: تحليل التسلسل والجينوم، الطبعة الثانية. مطبعة مختبر كولد سبرينغ هاربور: كولد سبرينغ هاربور، نيويورك.
  13. ↑ هيغينز دي جي ، شارب بي إم (1988). "CLUSTAL: حزمة برمجية لإجراء محاذاة تسلسل متعددة على حاسوب صغير". جين . 73 (1): 237-244 . doi : 10.1016/0378-1119(88)90330-7 . PMID 3243435 . 
  14. ↑ تومسون، جيه دي، هيغينز، دي جي، جيبسون، تي جيه (نوفمبر 1994). "CLUSTAL W: تحسين حساسية محاذاة التسلسل المتعدد التدريجي من خلال ترجيح التسلسل، وعقوبات الفجوات الخاصة بالموقع، واختيار مصفوفة الترجيح" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 22 (22): 4673-4680 . doi : 10.1093/nar/22.22.4673 . PMC 308517. PMID 7984417 .  
  15. ↑ "EMBL-EBI-ClustalW2-Multiple Sequence Alignment" . CLUSTALW2 .
  16. ↑ نوتردام سي، هيغينز دي جي، هيرينغا جيه (سبتمبر 2000). "تي-كوفي: طريقة جديدة لمحاذاة تسلسلات متعددة سريعة ودقيقة". مجلة البيولوجيا الجزيئية 302 (1): 205-217 . doi : 10.1006/jmbi.2000.4042 . PMID 10964570. S2CID 10189971 .  
  17. ↑ Sze SH, Lu Y, Yang Q (2006). "صياغة قابلة للحل في زمن متعدد الحدود لمحاذاة التسلسلات المتعددة". مجلة علم الأحياء الحاسوبي . 13 (2): 309-319 . doi : 10.1089/cmb.2006.13.309 . PMID 16597242 . 
  18. ↑ هيروساوا م، توتوكي ي، هوشيدا م، إيشيكاوا م (1995). "دراسة شاملة حول الخوارزميات التكرارية لمحاذاة التسلسلات المتعددة". تطبيقات الحاسوب في العلوم البيولوجية . 11 (1): 13-18 . doi : 10.1093/bioinformatics/11.1.13 . PMID 7796270 . 
  19. ↑ غوتوه، أو. (1996). "تحسن ملحوظ في دقة محاذاة تسلسلات البروتينات المتعددة من خلال التحسين التكراري كما تم تقييمه بالرجوع إلى المحاذاة الهيكلية". مجلة علم الأحياء الجزيئي . 264 (4): 823-838 . doi : 10.1006/jmbi.1996.0679 . PMID 8980688 . 
  20. برودنو م، تشابمان م، غوتغنز ب، باتزوغلو س، مورغنسترن ب (ديسمبر 2003). "محاذاة متعددة سريعة وحساسة لتسلسلات جينومية كبيرة" . بي إم سي بيوانفورماتيكس . 4 66. doi : 10.1186/1471-2105-4-66 . PMC 521198. PMID 14693042 .  
  21. ↑ إدغار، آر سي (2004). " MUSCLE: محاذاة تسلسل متعددة بدقة عالية وإنتاجية عالية" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 32 (5): 1792-1797 . doi : 10.1093/nar/gkh340 . PMC 390337. PMID 15034147 .  
  22. ↑ كولينغريدج، ب. و.، وكيلي ، س. (2012). "MergeAlign: تحسين أداء محاذاة التسلسلات المتعددة من خلال إعادة بناء ديناميكية لمحاذاة التسلسلات المتعددة المتفق عليها" . BMC Bioinformatics . 13 (117) 117. Bibcode : 2012BMCBi..13..117C . doi : 10.1186/1471-2105-13-117 . PMC 3413523. PMID 22646090 .  
  23. ↑ هيوجي ر، كروغ أ (1996). "نماذج ماركوف المخفية لتحليل التسلسل: توسيع وتحليل الطريقة الأساسية". CABIOS . 12 (2): 95-107 . CiteSeerX 10.1.1.44.3365 . doi : 10.1093/bioinformatics/12.2.95 . PMID 8744772 .  
  24. ↑ غراسو سي، لي سي (2004). "يؤدي الجمع بين محاذاة الترتيب الجزئي ومحاذاة التسلسل المتعدد التدريجي إلى زيادة سرعة المحاذاة وقابليتها للتوسع في مشاكل المحاذاة الكبيرة جدًا" . المعلوماتية الحيوية . 20 (10): 1546-1556 . doi : 10.1093/bioinformatics/bth126 . PMID 14962922 . 
  25. ↑ هيوجي ر، كروغ أ. SAM: نظام برمجيات محاذاة ونمذجة التسلسل. تقرير فني UCSC-CRL-96-22، جامعة كاليفورنيا، سانتا كروز، كاليفورنيا، سبتمبر 1996.
  26. ↑ دوربين ر، إيدي س، كروغ أ، ميتشيسون ج. (1998). تحليل التسلسل البيولوجي: نماذج احتمالية للبروتينات والأحماض النووية، مطبعة جامعة كامبريدج، 1998.
  27. ↑ سودينغ ج (2005). "الكشف عن تماثل البروتينات من خلال مقارنة نماذج ماركوف المخفية". المعلوماتية الحيوية . 21 (7): 951-960 . CiteSeerX 10.1.1.519.1257 . doi : 10.1093/bioinformatics/bti125 . PMID 15531603 .  
  28. ↑ باتي جيه إن، كوب جيه، بوردولي إل، ريد آر جيه، كلارك إن دي، شويدي تي (2007). "التنبؤات الآلية للخادم في CASP7" . البروتينات . 69 ( ملحق 8): 68-82 . doi : 10.1002/prot.21761 . PMID 17894354. S2CID 29879391 .  
  29. ↑ لويتينوجا، أ. (2005). "خوارزمية للمحاذاة المتعددة التدريجية للتسلسلات مع الإضافات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 102 (30): 10557-10562 . Bibcode : 2005PNAS..10210557L . doi : 10.1073 / pnas.0409137102 . PMC 1180752. PMID 16000407 .  
  30. ↑ لويتينوجا أ، غولدمان ن (يونيو 2008). "تحديد الفجوات مع مراعاة التطور السلالي يمنع الأخطاء في محاذاة التسلسل والتحليل التطوري". مجلة ساينس . 320 (5883): 1632-1635 . Bibcode : 2008Sci...320.1632L . doi : 10.1126/science.1158395 . PMID 18566285. S2CID 5211928 .  
  31. ↑ لويتينوجا أ، فيليلا أ ج، غولدمان ن (يوليو 2012). "توسيع دقيق لمحاذاة التسلسلات المتعددة باستخدام خوارزمية رسم بياني تراعي التطور السلالي" . المعلوماتية الحيوية . 28 (13): 1684-1691 . doi : 10.1093/bioinformatics/bts198 . PMC 3381962. PMID 22531217 .  
  32. ↑ زالكوفسكي، أ.م. (يونيو 2012). "محاذاة تسلسل متعددة سريعة وقوية مع تحديد موضع الفجوات مع مراعاة التطور السلالي" . بي إم سي بيوانفورماتيكس . 13 129. doi : 10.1186/1471-2105-13-129 . PMC 3495709. PMID 22694311 .  
  33. ↑ هينيكوف إس، هينيكوف جي جي (ديسمبر 1991). "التجميع الآلي لوحدات البروتين للبحث في قواعد البيانات" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 19 (23): 6565-72 . doi : 10.1093/nar/19.23.6565 . PMC 329220. PMID 1754394 .  
  34. ↑ بيلي، تي إل، وإلكان، سي (1994). "تطبيق نموذج خليط باستخدام خوارزمية تعظيم التوقع لاكتشاف الأنماط في البوليمرات الحيوية" (ملف PDF) . وقائع المؤتمر الدولي الثاني حول الأنظمة الذكية في البيولوجيا الجزيئية . مينلو بارك، كاليفورنيا: مطبعة AAAI. الصفحات 28-36 . 
  35. ↑ بيلي تي إل، غريبسكوف إم (1998). "دمج الأدلة باستخدام قيم p: تطبيق على عمليات البحث عن تماثل التسلسل" . المعلوماتية الحيوية . 14 (1): 48-54 . doi : 10.1093/bioinformatics/14.1.48 . PMID 9520501 . 
  36. ↑ سلامة، ر. أ.، وستيكل، د. ج. (نوفمبر 2013). "تحسين التنبؤ بمواقع ارتباط عوامل النسخ من خلال محاذاة تسلسل متعددة غير مستقلة قائمة على الطاقة" . المعلوماتية الحيوية . 29 (21): 2699-2704 . doi : 10.1093/bioinformatics/btt463 . PMID 23990411 . 
  37. ^ نوتردام سي، هيغينز دي جي (أبريل 1996). "SAGA: محاذاة التسلسل بواسطة الخوارزمية الجينية" . الدقة الأحماض النووية . 24 (8): 1515-24 . دوى : 10.1093/نار/24.8.1515 . بمك 145823 . بميد 8628686 .  
  38. ^ Notredame C، O'Brien EA، Higgins DG (1997). "RAGA: محاذاة تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA) بواسطة الخوارزمية الجينية" . الدقة الأحماض النووية . 25 (22): 4570– 80. دوى : 10.1093/nar/25.22.4570 . بمك 147093 . بميد 9358168 .  
  39. ↑ كيم جيه، برامانيك إس، تشونغ إم جيه (1994). "محاذاة التسلسلات المتعددة باستخدام التلدين المحاكي". تطبيقات الحاسوب في العلوم البيولوجية . 10 (4): 419-26 . doi : 10.1093/bioinformatics/10.4.419 . PMID 7804875 . 
  40. ↑ ألتهاوس إي، كابرارا أ، لينوف إتش بي، رينرت ك (2006). "خوارزمية التفرع والقطع لمحاذاة التسلسلات المتعددة". البرمجة الرياضية . 105 ( 2-3 ): 387-425 . doi : 10.1007/s10107-005-0659-3 . S2CID 17715172 . 
  41. ↑ "دي-ويف تطلق بيئة برمجية كمومية مفتوحة، 11 يناير 2017" . مؤرشف من الأصل في 8 مارس 2021. تم الاطلاع عليه في 20 يناير 2017 .
  42. ↑ "التحرير والتعديل اليدوي لتسلسلات الحمض النووي المتعددة" . مختبر البيولوجيا الجزيئية الأوروبي. 2007. مؤرشف من الأصل في 24 سبتمبر 2015. تم الاطلاع عليه في 7 مارس 2010 .
  43. ↑ كاستريزانا ج (أبريل 2000). "اختيار الكتل المحفوظة من عمليات المحاذاة المتعددة لاستخدامها في التحليل التطوري" . علم الأحياء الجزيئي والتطور . 17 (4): 540-552 . doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a026334 . PMID 10742046 . 
  44. ↑ لويتينويا أ، ميلينكوفيتش إم سي (يونيو 2001). "SOAP، تنظيف المحاذاة المتعددة من الكتل غير المستقرة" . المعلوماتية الحيوية . 17 (6): 573-574 . doi : 10.1093/bioinformatics/17.6.573 . PMID 11395440 . 
  45. ↑ بوارو، أو.، أوتول، إي.، نوتردام، سي. (يوليو 2003). "Tcoffee@igs: خادم ويب لحساب وتقييم ودمج محاذاة التسلسلات المتعددة" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 31 (13): 3503-3506 . doi : 10.1093/nar/gkg522 . PMC 168929. PMID 12824354 .  
  46. ↑ تشانغ، جيه إم؛ دي توماسو، بي؛ نوتردام، سي (يونيو 2014). "TCS: مقياس جديد لموثوقية محاذاة التسلسلات المتعددة لتقدير دقة المحاذاة وتحسين إعادة بناء الشجرة التطورية" . علم الأحياء الجزيئي والتطور . 31 (6): 1625-1637 . doi : 10.1093/molbev/msu117 . PMID 24694831 . 
  47. ↑ تشانغ جيه إم، دي توماسو بي، ليفورت في، غاسكويل أو، نوتردام سي (يوليو 2015). "TCS: خادم ويب لتقييم محاذاة التسلسلات المتعددة وإعادة بناء العلاقات التطورية" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 43 (W1): W3–6. doi : 10.1093/nar/gkv310 . PMC 4489230. PMID 25855806 .  
  48. ↑ برادلي آر كيه، روبرتس إيه، سموت إم، جوفيكار إس، دو جيه، ديوي سي، هولمز آي، باتشر إل (مايو 2009). "محاذاة إحصائية سريعة" . مجلة PLOS للحوسبة البيولوجية . 5 (5) e1000392. رمز Bibcode : 2009PLSCB...5E0392B . doi : 10.1371/ journal.pcbi.1000392 . PMC 2684580. PMID 19478997 .  
  49. ↑ لاندان، جي، وغراور، دي (2008). "مقاييس الموثوقية المحلية من مجموعات محاذاة التسلسلات المتعددة المثلى". الحوسبة الحيوية 2008. ص 15-24 . doi : 10.1142/9789812776136_0003 . ISBN  978-981-277-608-2PMID 18229673​​ {{cite book}}تم |journal=تجاهله ( مساعدة )
  50. ↑ بن أو، بريفمان إي، لاندان جي، غراور دي، بوبكو تي (أغسطس 2010). "مقياس ثقة المحاذاة الذي يقيس المتانة لتوجيه عدم اليقين في الشجرة" . علم الأحياء الجزيئي والتطور . 27 (8): 1759-1767 . doi : 10.1093/molbev/msq066 . PMC 2908709. PMID 20207713 .  
  51. ↑ ريدلينغز، ب. د.، وسوتشارد، م. أ. (يونيو 2005). "التقدير البايزي المشترك للمحاذاة والتطور السلالي" . علم الأحياء النظامي . 54 (3): 401-18 . doi : 10.1080/10635150590947041 . PMID 16012107 . 
  52. 1 2 بود، أيدان (10 فبراير 2009). "تمارين وعروض توضيحية لمحاذاة التسلسلات المتعددة" . مختبر البيولوجيا الجزيئية الأوروبي. مؤرشف من الأصل في 5 مارس 2012. تم الاسترجاع في 30 يونيو 2010 .

مقالات استطلاعية

ملاحظات المحاضرات، والدروس التعليمية، والدورات التدريبية