موبيروسين

بعد فترة وجيزة من بدء الاستخدام السريري للموبيروسين، ظهرت سلالات من المكورات العنقودية الذهبية مقاومة له ، حيث بلغت نسبة نجاح إزالة الموبيروسين من الأنف أقل من 30%. ^{[ 17 ] [ 18 ]} تم عزل مجموعتين متميزتين من المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للموبيروسين . أظهرت إحدى السلالات مقاومة منخفضة المستوى (MuL: MIC = 8-256  ملغم/لتر)، بينما أظهرت الأخرى مقاومة عالية المستوى (MuH: MIC > 256  ملغم/لتر). ^{[ 17 ]} يُعزى ظهور المقاومة في سلالات MuL على الأرجح إلى طفرات في إنزيم إيزولوسيل-ترنا سينثيتاز ( IleS ) من النوع البري للكائن الحي . في بكتيريا الإشريكية القولونية (E. coli )، تبين أن طفرة حمض أميني واحد في IleS تُغير مقاومة الموبيروسين. ^{[ 19 ]} ترتبط سلالة MuH باكتساب جين منفصل لإنزيم إيزولوسيل سينثيتاز، وهو MupA . ^{[ 20 ]} لا يُعدّ الموبيروسين مضادًا حيويًا فعالًا ضد سلالات MuH. وقد ثبتت فعالية مضادات حيوية أخرى، مثل حمض الأزيليك ، والنيتروفورازون ، وسلفاديازين الفضة ، والراموبلانين ، ضد سلالات MuH. ^{[ 17 ]}

معظم سلالات بكتيريا Cutibacterium acnes ، وهي عامل مسبب لمرض حب الشباب الشائع ، مقاومة بشكل طبيعي للموبيروسين. ^{[ 21 ]}

معظم سلالات Pseudomonas fluorescens مقاومة أيضًا للموبيروسين لأنها تنتج المضاد الحيوي، ومن المحتمل أن تكون أنواع أخرى من Pseudomonas مقاومة أيضًا.

تختلف آلية عمل الموبيروسين عن المضادات الحيوية الأخرى المستخدمة سريريًا، مما يجعل المقاومة المتبادلة مع المضادات الحيوية الأخرى أمرًا مستبعدًا. ^{[ 17 ] ومع ذلك ،} قد ينتقل جين MupA مع جينات مقاومة أخرى للمضادات الحيوية. وقد لوحظ ذلك بالفعل مع جينات مقاومة التريكلوسان والتتراسيكلين والتريميثوبريم . ^{[ 17} ] وقد يؤدي ذلك أيضًا إلى فرط نمو الكائنات الحية غير الحساسة.

تم اكتشاف نوع ثانٍ من إنزيمات التخليق المقاومة عالية المستوى في عام 2012 وأُطلق عليه اسم MupB . وقد وُجد في عزلة كندية من المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA) تُسمى "MUP87"، ويُحتمل أن يكون موجودًا على بلازميد غير مترافق. ^{[ 22 ]}

تحتوي مجموعة جينات الموبيروسين، التي يبلغ طولها 74 كيلوبايت، على ستة إنزيمات متعددة المجالات وستة وعشرين ببتيدًا آخر (الجدول 1). ^{[ 27 ]} تُشفّر هذه المجموعة أربعة بروتينات كبيرة متعددة المجالات من نوع بولي كيتيد سينثاز (PKS) من النوع الأول، بالإضافة إلى العديد من الإنزيمات أحادية الوظيفة ذات تسلسل مشابه لبروتينات PKS من النوع الثاني. ^{[ 27 ]} لذلك، يُعتقد أن الموبيروسين يتكون من نظام PKS مختلط من النوع الأول والثاني. تُظهر مجموعة جينات الموبيروسين تنظيمًا غير نمطي لأسيل ترانسفيراز (AT)، حيث يوجد مجالان فقط من مجالات AT، وكلاهما موجود على نفس البروتين، MmpC. هذه المجالات هي المجالات الوحيدة الموجودة على MmpC، بينما لا تحتوي بروتينات PKS الثلاثة الأخرى من النوع الأول على أي مجالات AT. ^{[ 27 ]} يحتوي مسار الموبيروسين أيضًا على العديد من ثنائيات أو ثلاثيات بروتين حامل الأسيل المتتالية . قد يكون هذا تكيفًا لزيادة معدل الإنتاجية أو لربط ركائز متعددة في وقت واحد. ^{[ 27 ]}

حمض السودومونيك A هو نتاج تفاعل أسترة بين حمض المونيك متعدد الكيتيد ذي 17 ذرة كربون وحمض 9-هيدروكسي-نونانويك الدهني ذي 9 ذرات كربون . وقد استُبعد احتمال أن يكون الجزيء بأكمله مُجمَّعًا كبوليكيتيد واحد مع أكسدة باير-فيليجر التي تُدخل ذرة أكسجين في السلسلة الكربونية، لأن ذرة الكربون رقم 1 في حمض المونيك وذرة الكربون رقم 9' في حمض 9-هيدروكسي-نونانويك مشتقتان من ذرة الكربون رقم 1 في الأسيتات. ^{[ 32 ]}

تبدأ عملية التخليق الحيوي لوحدة حمض المونيك 17C على MmpD (الشكل 1). ^{[ 27 ]} قد ينقل أحد نطاقات AT من MmpC مجموعة أسيتيل مُنشَّطة من أسيتيل مرافق الإنزيم A (CoA) إلى نطاق ACP الأول. يتم إطالة السلسلة بواسطة مالونيل مرافق الإنزيم A، متبوعًا بمثيلة معتمدة على SAM عند C12 (انظر الشكل 2 لترقيم PA-A) واختزال مجموعة بيتا-كيتو إلى كحول. من المتوقع أن يكون نطاق نزع الماء (DH) في الوحدة 1 غير وظيفي بسبب طفرة في منطقة الموقع النشط المحفوظة . تضيف الوحدة 2 ذرتي كربون إضافيتين بواسطة وحدة إطالة مالونيل مرافق الإنزيم A، متبوعة باختزال الكيتون (KR) ونزع الماء. تضيف الوحدة 3 وحدة إطالة مالونيل مرافق الإنزيم A، متبوعة بمثيلة معتمدة على SAM عند C8، واختزال الكيتون، ونزع الماء. الوحدة الرابعة تمدد الجزيء بوحدة مالونيل-CoA متبوعة باختزال الكيتون.

يستمر تجميع حمض المونيك عن طريق نقل ناتج 12C من MmpD إلى MmpA. ^{[ 27 ]}

تُستبدل مجموعة الكيتو عند ذرة الكربون C3 بمجموعة ميثيل في تفاعل متعدد الخطوات (الشكل 3). يبدأ إنزيم MupG بإزالة مجموعة الكربوكسيل من مالونيل-ACP. ثم يرتبط كربون ألفا في أسيتيل-ACP الناتج بذرة الكربون C3 في سلسلة البوليكيتيد بواسطة إنزيم MupH. بعد ذلك، يُنزع الماء من هذا المركب الوسيط، ثم تُزال مجموعة الكربوكسيل منه بواسطة إنزيمي MupJ وMupK على التوالي. ^{[ 27 ]}

يتطلب تكوين حلقة البيران العديد من الخطوات التي تتوسطها الإنزيمات (الشكل 4). يُقترح أن الرابطة المزدوجة بين ذرتي الكربون C8 وC9 تنتقل إلى ما بين C8 وC16. ^{[ 28 ]} وقد أدت تجارب تعطيل الجينات mupO وmupU وmupV وmacpE إلى القضاء على إنتاج PA-A. ^{[ 28 ]} لم يؤدِ تعطيل هذه الجينات إلى إزالة إنتاج PA-B، مما يدل على أن PA-B لا يتكون عن طريق هيدروكسلة PA-A. كما أدى تعطيل الجين mupW إلى إزالة حلقة البيران، مما يُشير إلى أن MupW يشارك في تكوين الحلقة. ^{[ 28 ]}

يُعتقد أن مجموعة الإيبوكسيد في PA-A عند الموضع C10-11 تُضاف بعد تكوين البيران بواسطة إنزيم السيتوكروم P450 مثل MupO. ^{[ 27 ]} أدى تعطيل جين mupO إلى توقف إنتاج PA-A، لكن PA-B، الذي يحتوي أيضًا على مجموعة الإيبوكسيد عند الموضع C10-C11، بقي موجودًا. ^{[ 28 ]}

يُشتق حمض 9-هيدروكسي-نونانويك (9-HN)، وهو حمض دهني ذو تسع ذرات كربون، كمركب منفصل، ثم يُستَر لاحقًا إلى حمض مونيك لتكوين حمض سودومونيك . وقد أظهرت تغذية الخلايا باستخدام أسيتات موسومة بالكربون ^-13 أن ذرات الكربون من C1 إلى C6 تُبنى باستخدام الأسيتات بالطريقة المتعارف عليها لتخليق الأحماض الدهنية . تُظهر ذرة الكربون C7' وسمًا بالكربون-11 فقط للأسيتات، بينما تُظهر ذرات الكربون C8' وC9' نمطًا معكوسًا للأسيتات الموسومة بالكربون-13. ^{[ 32 ]} يُعتقد أن ذرات الكربون من C7 إلى C9 تنشأ من وحدة بادئة من 3-هيدروكسي بروبيونات، والتي تُمدد ثلاث مرات باستخدام مالونيل-CoA وتُختزل بالكامل لإنتاج 9- HN . كما اقتُرح أيضًا أن 9-HN يبدأ بحمض 3-هيدروكسي-3-ميثيل جلوتاريك (HMG). لم تُدعم هذه النظرية الأخيرة بتغذية الخلايا باستخدام [3-14C ^] أو [3,6-13C2 ^] _-HMG . ^{[ 33 ]}

يُقترح أن يُحفز إنزيم MmpB تخليق 9-HN (الشكل 5). يحتوي MmpB على نطاقات KS وKR وDH و3 ACPs وثيوإستيراز (TE). ^{[ 27 ]} وهو لا يحتوي على نطاق إينويل ريدوكتاز (ER)، اللازم للاختزال الكامل إلى حمض دهني ذي تسع ذرات كربون. أما MupE فهو بروتين أحادي النطاق يُظهر تشابهًا في التسلسل مع نطاقات ER المعروفة، وقد يُكمل التفاعل. ^{[ 27 ]}