نيوروببتيد

النيوروببتيدات هي رسائل كيميائية تتكون من سلاسل صغيرة من الأحماض الأمينية ، يتم تصنيعها وإطلاقها بواسطة الخلايا العصبية . ترتبط النيوروببتيدات عادةً بمستقبلات مقترنة بالبروتين G (GPCRs) لتنظيم النشاط العصبي وأنسجة أخرى مثل الأمعاء والعضلات والقلب.

تُصنَّع الببتيدات العصبية من بروتينات طليعية كبيرة تُشطر وتُعالَج بعد الترجمة، ثم تُغلَّف في حويصلات كبيرة ذات لب كثيف . غالبًا ما تُفرَز الببتيدات العصبية مع ببتيدات عصبية أخرى ونواقل عصبية في عصبون واحد، مما يُنتج تأثيرات متعددة. بمجرد إطلاقها، يمكن للببتيدات العصبية أن تنتشر على نطاق واسع لتؤثر على مجموعة كبيرة من الأهداف.

تُعدّ الببتيدات العصبية رسائل كيميائية قديمة للغاية ومتنوعة بشكل كبير. تستخدم حيوانات البلاكووزوا ، مثل التريكوبلاكس ، وهي حيوانات بدائية للغاية لا تمتلك خلايا عصبية، الببتيدات للتواصل بين الخلايا بطريقة مشابهة للببتيدات العصبية لدى الحيوانات العليا.

تؤدي إشارات الببتيدات دورًا في معالجة المعلومات يختلف عن دور النواقل العصبية التقليدية، ويبدو أن العديد منها يرتبط ارتباطًا وثيقًا بسلوكيات محددة. على سبيل المثال، في الثدييات، يُحدث الأوكسيتوسين ^{[ 1 ]} والفازوبريسين ^{[ 2 ]} تأثيرات ملحوظة ومحددة على السلوكيات الاجتماعية، بما في ذلك سلوك الأمومة والترابط الزوجي. أما في اللافقاريات، فيؤدي بروتين CCAP وظائف متعددة ، منها تنظيم معدل ضربات القلب ^{[ 3 ]} ، بينما ينظم الألاستوستاتين ^{[ 4 ]} والبروكتولين ^{[ 5 ]} تناول الطعام والنمو، ويتحكم البورسيكون ^{[ 6 ]} في دباغة الجلد.

تُصنَّع الببتيدات العصبية من بروتينات طليعية غير نشطة تُسمى الببتيدات الأولية. ^{[ 7 ]} تحتوي الببتيدات الأولية على تسلسلات لمجموعة من الببتيدات المتميزة، وغالبًا ما تحتوي على نسخ مكررة من الببتيدات نفسها، وذلك بحسب الكائن الحي. ^{[ 8 ]} بالإضافة إلى تسلسلات الببتيد الطليعي، تحتوي الببتيدات الأولية أيضًا على ببتيد إشارة، وببتيدات فاصلة، ومواقع انقسام. ^{[ 9 ]} يوجه تسلسل ببتيد الإشارة البروتين إلى المسار الإفرازي، بدءًا من الشبكة الإندوبلازمية . يُزال تسلسل ببتيد الإشارة في الشبكة الإندوبلازمية، مُنتجًا ببتيدًا أوليًا. ينتقل الببتيد الأولي إلى جهاز جولجي حيث يُقسّم إنزيميًا ويُعالَج إلى ببتيدات متعددة. تُغلَّف الببتيدات في حويصلات ذات لب كثيف، حيث يمكن أن تحدث عمليات انقسام ومعالجة إضافية، مثل إضافة مجموعة أميد إلى الطرف الكربوكسيلي. تنتقل الحويصلات ذات النواة الكثيفة عبر الخلية العصبية، ويمكنها إطلاق الببتيدات في الشق المشبكي، وجسم الخلية، وعلى طول المحور العصبي. ^{[ 7 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

قد يستخدم حيوان واحد مئات من الببتيدات العصبية المختلفة. ففي دودة C. elegans ، على سبيل المثال، تحدد 120 جيناً أكثر من 250 ببتيداً عصبياً. ^{[ 13 ]}

تُفرز الببتيدات العصبية من الحويصلات ذات النواة الكثيفة بعد إزالة استقطاب الخلية. وبالمقارنة مع إشارات النواقل العصبية التقليدية ، فإن إشارات الببتيدات العصبية أكثر حساسية. يتراوح تقارب مستقبلات الببتيدات العصبية بين النانومولار والميكرومولار، بينما يتراوح تقارب النواقل العصبية بين الميكرومولار والمليمولار. إضافةً إلى ذلك، تحتوي الحويصلات ذات النواة الكثيفة على كمية ضئيلة من الببتيدات العصبية (3-10 مليمولار) مقارنةً بالحويصلات المشبكية التي تحتوي على النواقل العصبية (مثل 100 مليمولار للأستيل كولين). ^{[ 14 ]} تشير الأدلة إلى أن الببتيدات العصبية تُفرز بعد إطلاق نبضات عصبية عالية التردد أو دفعات، مما يميز إفرازها من الحويصلات ذات النواة الكثيفة عن إفرازها من الحويصلات المشبكية. ^{[ 10 ]} تعتمد الببتيدات العصبية على النقل الحجمي ولا يُعاد امتصاصها بسرعة، مما يسمح لها بالانتشار عبر مساحات واسعة (من النانومتر إلى المليمتر) للوصول إلى أهدافها. ترتبط جميع الببتيدات العصبية تقريبًا بمستقبلات مقترنة بالبروتين G (GPCRs)، مما يحفز سلسلة من الرسائل الثانوية لتعديل النشاط العصبي على مدى فترات زمنية طويلة. ^{[ 7 ] [ 10 ] [ 11 ]}

يتنوع إفراز النيوروببتيدات في الجهاز العصبي. غالبًا ما تُفرز النيوروببتيدات بالتزامن مع نيوروببتيدات أخرى وناقلات عصبية، مما يُنتج تأثيرات متنوعة تبعًا لتركيبة الإفراز. ^{[ 11 ] [ 15 ]} على سبيل المثال، يُفرز الببتيد المعوي الفعال وعائيًا عادةً بالتزامن مع الأستيل كولين. ^{[ 16 ]} كما يمكن أن يكون إفراز النيوروببتيدات نوعيًا. ففي يرقات ذبابة الفاكهة ، على سبيل المثال، يُفرز هرمون الفقس في خليتين عصبيتين فقط. ^{[ 12 ]}

تؤثر معظم الببتيدات العصبية على مستقبلات مقترنة بالبروتين G (GPCRs). تنقسم مستقبلات الببتيدات العصبية المقترنة بالبروتين G إلى عائلتين: شبيهة بالرودوبسين وفئة السيكريتين. ^{[ 25 ]}   تُفعّل معظم الببتيدات مستقبلًا واحدًا مقترنًا بالبروتين G، بينما يُفعّل بعضها مستقبلات متعددة (مثل AstA وAstC وDTK). ^{[ 15 ]} تتسم علاقات ارتباط الببتيدات بمستقبلات البروتين G بدرجة عالية من الحفظ بين الحيوانات. إلى جانب العلاقات البنيوية المحفوظة، تُحفظ بعض وظائف هذه المستقبلات أيضًا في المملكة الحيوانية. على سبيل المثال، تُحفظ إشارات الببتيد العصبي F/الببتيد العصبي Y بنيويًا ووظيفيًا بين الحشرات والثدييات. ^{[ 15 ]}

على الرغم من أن الببتيدات تستهدف في الغالب مستقبلات الأيض، إلا أن هناك بعض الأدلة على أن الببتيدات العصبية ترتبط بمستقبلات أخرى. فقد وُجدت قنوات أيونية مُفعّلة بالببتيدات (قنوات صوديوم مُفعّلة بـ FMRFamide) في القواقع والهيدرا. ^{[ 26 ]} ومن الأمثلة الأخرى على الأهداف غير المرتبطة بمستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج: الببتيدات الشبيهة بالأنسولين ومستقبلات التيروزين كيناز في ذبابة الفاكهة ، والببتيد الأذيني المدر للصوديوم وهرمون الفقس المرتبطين بمستقبلات غوانيل سيكلاز المرتبطة بالغشاء في الثدييات والحشرات. ^{[ 27 ]}

نظراً لطبيعتها التنظيمية والانتشارية، يمكن للببتيدات العصبية أن تؤثر على نطاقات زمنية ومكانية متعددة. وتُعرف خريطة شبه كاملة لهذه التفاعلات لحيوان صغير واحد على الأقل، وهو الدودة الأسطوانية C. elegans . ^{[ 28 ]}

بالنسبة للعديد من الحيوانات الأخرى، من المعروف على الأقل بعض تأثيرات الببتيدات العصبية، كما هو موضح في قسم الأمثلة أعلاه.

الببتيدات أنظمة إشارات قديمة موجودة في جميع الحيوانات تقريبًا على وجه الأرض. ^{[ 29 ] [ 30 ]} يكشف تسلسل الجينوم عن أدلة على وجود جينات الببتيدات العصبية في اللاسعات ، والمشطيات ، والصفائحيات ، وهي من أقدم الحيوانات الحية التي تمتلك أجهزة عصبية أو أنسجة شبيهة بالأنسجة العصبية. ^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 8 ]} كما تُظهر الدراسات الحديثة أدلة جينومية على وجود آليات معالجة الببتيدات العصبية في الحيوانات متعددة الخلايا والسوطيات الطوقية ، مما يشير إلى أن إشارات الببتيدات العصبية قد تسبق تطور الأنسجة العصبية. ^{[ 34 ]} بالإضافة إلى ذلك، فإن الإشارات العصبية في المشطيات والصفائحيات ببتيدية بالكامل وتفتقر إلى النواقل العصبية الأمينية الرئيسية مثل الأستيل كولين والدوبامين والسيروتونين. ^{[ 35 ] [ 29 ]} وهذا يشير أيضًا إلى أن إشارات الببتيدات العصبية تطورت قبل النواقل العصبية الأمينية.

يمكن استخدام الببتيدات العصبية ومضاداتها التي ترتبط بمستقبلاتها كمبيدات حشرية. ^{[ 36 ]} وتشمل هذه الببتيدات العصبية الطبيعية ^{[ 37 ]} والمركبات الاصطناعية المصممة لحجب مستقبلاتها. ^{[ 38 ]}

في البشر، ثبت تورط الببتيدات العصبية في العديد من الأمراض البشرية. ^{[ 39 ]} وقد يكون لمضادات المستقبلات ذات الصلة تطبيقات سريرية. ^{[ 40 ]}

في أوائل القرن العشرين، استُخلصت الرسائل الكيميائية بطريقة بدائية من أدمغة وأنسجة الحيوانات الكاملة، ودُرست آثارها الفيزيولوجية. في عام ١٩٣١، استخدم فون أويلر وغادوم طريقة مماثلة لمحاولة عزل الأستيل كولين، لكنهما اكتشفا بدلاً من ذلك مادة ببتيدية تُحدث تغيرات فيزيولوجية، بما في ذلك تقلصات عضلية وانخفاض ضغط الدم. لم تُبطل هذه التأثيرات باستخدام الأتروبين، مما استبعد أن تكون المادة هي الأستيل كولين. ^{[ ٤١ ] [ ١٦ ]}

في الحشرات، كان البروكتولين أول ببتيد عصبي يُعزل ويُحدد تسلسله. ^{[ 42 ] [ 43 ]} في عام 1975، استخلص ألفين ستاريت وبرايان براون هذا الببتيد من عضلات الأمعاء الخلفية للصراصير، ووجدا أن استخدامه يُحسّن انقباضات العضلات. وبينما اعتقد ستاريت وبراون في البداية أن البروكتولين ناقل عصبي مُثير، فقد تأكد لاحقًا أنه ببتيد مُعدِّل عصبي. ^{[ 44 ]}

استخدم ديفيد دي ويد مصطلح "الببتيد العصبي" لأول مرة في سبعينيات القرن العشرين لوصف الببتيدات المشتقة من الجهاز العصبي. ^{[ 9 ] [ 14 ]}

• مجلة النيوروببتيدات
• موقع مرجعي للببتيدات العصبية (قاعدة بيانات شاملة للببتيدات العصبية)
• NeuroPep 2.0: قاعدة بيانات محدثة مخصصة للببتيدات العصبية وتصنيفات مستقبلاتها
• مراجعة شاملة حول الببتيدات العصبية: قواعد البيانات والأدوات الحاسوبية
• سلسلة الكتب الإلكترونية عن الببتيدات العصبية
• يحتوي فصل النيوروببتيدات في كتاب الديدان C. elegans على مناقشة ممتازة وسهلة الفهم لبيولوجيا النيوروببتيدات في C. elegans