أوزانيمود

تم إرساء مبدأ العلاج المناعي الذاتي القائم على استهداف مستقبلات S1P من خلال العمل السريري الذي أُجري أثناء تطوير فينغوليمود (الاسم التجاري: جيلينيا)، وهو مُعدِّل غير انتقائي لمستقبلات S1P. ^{[ 12 ] [ 6 ]} واعتمدت آفاق أوزانيمود (مركب سكريبس-ريسبتوس RPC1063) على إثبات فعالية وانتقائية مماثلة أو أفضل من فينغوليمود وغيره من المُقارنات. وخلال مرحلة اكتشافه، تبيّن أن أوزانيمود مُنشِّط انتقائي لمستقبلات S1P1 وS1P5. ^{[ 6 ]} على وجه التحديد، في تقرير بحثي استكشافي، تم تحديد فعالية أوزانيمود المتساوية وانتقائيته المحسّنة لأفراد عائلة مستقبلات S1P1 وS1P5 من خلال مجموعة من فحوصات التثبيط والارتباط والإشارات لأنواع مستقبلات S1P1 وS1P2 وS1P3 وS1P4 وS1P5 إلى جانب نفس الاختبارات مع فينغوليمود ومركبات أخرى. ^{[ 6 ] [ 13 ]}

تم إثبات فعالية الأوزانيمود كمحفز لمستقبلات S1P1 من خلال قيم EC50 دون النانومولية الملحوظة في _{اختبارات} ارتباط GTPγS وتثبيط cAMP، ولمستقبلات S1P5 من خلال قيمة EC50 نانومولية ملحوظة _في اختبار ارتباط GTPγS. ^{[ 6 ]} وبالمقارنة مع ارتباطه بمستقبلات S1P2 وS1P3 وS1P4، دعمت نتائج استجابة التركيز هذه استنتاجًا بتحسن في خصائص الانتقائية، حيث بلغت انتقائية S1P1 على مستقبلات S1P5 27 ضعفًا، وانتقائية S1P1 على مستقبلات S1P2 وS1P3 وS1P4 أكثر من 10000 ضعف. ^{[ 6 ]}

كما سمحت هذه الاختبارات بمقارنة فعالية الأوزانيمود وانتقائيته لمستقبل S1P1 مقارنةً بمستقبلات S1 الأخرى، وذلك مقارنةً بالعوامل النشطة الأخرى لمستقبل S1، مثل السيبونيمود والأشكال المُفسفرة (الأدوية الأولية) من الفينغوليمود والموكرافيمود ، [ 14 ] حيث كان الأوزانيمود ^{مشابهًا لهذه العوامل} في فعاليته تجاه مستقبل S1P1، ولكنه تميز بانتقائية أعلى كما ذُكر سابقًا (مقارنةً بفعالية الفينغوليمود في تحفيز مستقبلات S1P3 وS1P4 وS1P5، وفعالية السيبونيمود مع شكل S1P5، ونشاط الموكرافيمود تجاه مستقبلات S1P3 وS1P4 وS1P5)، مما يجعل انتقائيته أفضل من جميع هذه العوامل. ^{[ 6 ]}

وبناءً على ذلك، خلصت الدراسة إلى أنها "أثبتت... أن RPC1063 [هو] ناهض قوي لمستقبل S1P1 مع نشاط ناهض إضافي على مستقبل S1P5" مع نشاط S1P1 "مماثل لناهضات مستقبل S1P الأخرى المعروفة والأقل انتقائية". ^{[ 6 ]}

يؤدي تنشيط S1P مباشرةً إلى استدخاله وتحلله عبر مسار اليوبيكويتين -البروتيازوم. ^{[ 15 ]} ويؤدي فقدان S1P إلى انخفاض في العدد الإجمالي للخلايا اللمفاوية في الدورة الدموية، وتحديدًا الخلايا التائية CD4+ CCR7+ والخلايا التائية CD8+ CCR7+. ^{[ 6 ] [ 16 ]}

أكثر الآثار الجانبية شيوعاً هي ارتفاع إنزيمات الكبد (>10%) وارتفاع ضغط الدم (4%) وفقاً لتعليمات المنتج. وقد وُصفت حالة واحدة من ساركوما كابوزي في الجلد والقولون بعد العلاج بالأوزانيمود لمدة شهرين. ^{[ 17 ]}

يتميز أوزانيمود بتوافر حيوي فموي عالٍ، ونصف عمر دوراني يبلغ حوالي 19 ساعة، ويصل إلى أعلى تركيز له في بلازما الدم بعد حوالي 6 ساعات. ^{[ 6 ] [ 16 ]} يُنزع الهيدروجين من أوزانيمود بواسطة إنزيمين من إنزيمات CYP لينتج عنه مستقلبان نشطان، جميعهما لهما خصائص حركية دوائية متشابهة. ^{[ 16 ]} يستمر انخفاض عدد الخلايا الليمفاوية لمدة 14 يومًا تقريبًا بعد التوقف عن العلاج. ^{[ 16 ]} على عكس فينغوليمود، لا يتطلب أوزانيمود فسفرة للتنشيط، كما أنه لا يُظهر أي اضطرابات قلبية. ^{[ 6 ]}

تُعدّ دراسة Touchstone دراسة سريرية من المرحلة الثانية، مزدوجة التعمية، ومضبوطة بالغفل، لعلاج التهاب القولون التقرحي. ^{[ 24 ] [ 25 ]} تم تجنيد 197 مريضًا، تتراوح أعمارهم بين 18 و75 عامًا، مصابين بالتهاب القولون التقرحي المتوسط ​​إلى الشديد (مقياس مايو 6-10)، وتم توزيعهم عشوائيًا لتلقي إما دواءً وهميًا، أو 0.5  ملغ، أو 1  ملغ من أوزانيمود عن طريق الفم، تلاها أسبوع واحد من زيادة الجرعة تدريجيًا.  أظهرت جرعة 1 ملغ زيادة طفيفة في معدل الهدأة السريرية لالتهاب القولون التقرحي وانخفاضًا في إجمالي عدد الخلايا الليمفاوية مقارنةً بالدواء الوهمي، وكانت أكثر الآثار الجانبية شيوعًا هي الصداع وفقر الدم. ^{[ 24 ]} أشار الباحثون إلى أن من بين قيود هذه الدراسة قصر مدتها وصغر حجم العينة، مما يعني عدم قدرتهم على تقييم سلامة الدواء أو فعاليته. ^{[ 24 ]}

دراسة Radiance هي دراسة سريرية مزدوجة التعمية، مضبوطة بالغفل، من المرحلة الثانية/الثالثة، لعلاج التصلب المتعدد الانتكاسي. ^{[ 26 ] [ 27 ]} في المرحلة الثانية من الدراسة، تم توزيع 258 مريضًا، تتراوح أعمارهم بين 18 و55 عامًا، مصابين بالتصلب المتعدد الانتكاسي (بمتوسط ​​2.9 على مقياس حالة الإعاقة الموسع  )، عشوائيًا إلى ثلاث مجموعات: مجموعة الغفل، ومجموعة تتناول 0.5 ملغ، ومجموعة تتناول 1  ملغ من أوزانيمود عن طريق الفم، تلاها أسبوع واحد من زيادة الجرعة تدريجيًا. ^{[ 26 ]} أدى أوزانيمود إلى انخفاض ملحوظ في نشاط آفات التصوير بالرنين المغناطيسي لدى المشاركين المصابين بالتصلب المتعدد الانتكاسي على مدى 24 أسبوعًا. ^{[ 26 ]} حققت كلتا جرعتي أوزانيمود النطاق المتوقع لانخفاض عدد الخلايا الليمفاوية بنسبة 60-70%، وكان تحملهما جيدًا، مع سلامة تتوافق مع دراسة سابقة من المرحلة الأولى أُجريت على متطوعين أصحاء. ^{[ 26 ]} كانت أكثر الآثار الجانبية شيوعًا مقارنةً بالدواء الوهمي هي: التهاب البلعوم الأنفي، والصداع، والتهابات المسالك البولية، دون أي آثار جانبية خطيرة معدية أو قلبية. ^{[ 26 ]} بناءً على هذه النتائج، تم اعتماد جرعتي أوزانيمود في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية التي استمرت عامين، وقد اكتملت هذه المرحلة ولكن لم تُنشر نتائجها حتى نوفمبر 2016. ^{[ 26 ] [ 27 ]}

تُعدّ دراسة "سان بيم" ثاني دراسة سريرية من المرحلة الثالثة لعلاج التصلب المتعدد الانتكاسي، تهدف إلى تحديد الجرعة المثلى التي تحقق التوازن الأمثل بين السلامة والفائدة، ويُقدّر عدد المشاركين فيها بـ 1200 مريض. ^{[ 26 ] [ 28 ]} بدأت الدراسة في نوفمبر 2014، ومن المتوقع أن تنتهي في فبراير 2017. ^{[ 28 ]}

بعد طرح أسهم شركة ريسبتوس للاكتتاب العام في مايو 2013، شهدت أسهم الشركة ارتفاعًا ملحوظًا بفضل البيانات السريرية التي أظهرها دواء أوزانيمود كدواء مُعدِّل للمناعة يعمل على مستقبلات S1P. ^{[ 18 ] [ 29 ]} وفي أغسطس 2015، استحوذت شركة سيلجين على ريسبتوس مقابل 7.2 مليار دولار أمريكي، وذلك من خلال مزيج من السيولة النقدية المتاحة وديون جديدة، ^{[ 30 ] [ 20 ]} مما أدى إلى زيادة قيمة أسهم سيلجين بنسبة 22% في يوم واحد.

حصلت شركة ريسيبتوس-سيلجين على براءة اختراع لتصنيع أوزانيمود في يوليو 2016. ^{[ 31 ]} ومع توسع نطاق منتجات سيلجين في مجال الالتهابات والمناعة، كانت الشركة تتوقع تحقيق مبيعات سنوية تتراوح بين 4 و6 مليارات دولار من أوزانيمود؛ ^{[ 32 ] [ 29 ]} إلا أنه في تطور مفاجئ، رفضت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية طلب سيلجين الأولي للموافقة على الدواء في فبراير 2018. ^{[ 33 ] [ 21 ] [ 34 ]} ثم أعادت سيلجين تقديم الطلب في مارس 2019. ^{[ 34 ]}

حصلت شركة بريستول مايرز سكويب، المالكة الجديدة للمنتج، على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على كبسولات أوزانيمود (زيبوسيا) الفموية في 26 مارس 2020، وذلك للاستخدامات التالية لدى البالغين: الأشكال الانتكاسية من التصلب المتعدد، بما في ذلك التصلب المتعدد الانتكاسي الهدئي، والتصلب المتعدد الثانوي المترقي النشط، ومتلازمة العزل السريري. ^{[ 8 ]} تمت الموافقة على استخدام أوزانيمود طبيًا في الاتحاد الأوروبي في مايو 2020، ^{[ 4 ]} وفي أستراليا في يوليو 2020. ^{[ 1 ]}