متعدد الكيتيد

في الكيمياء العضوية ، تُعدّ البوليكيتيدات فئة من المنتجات الطبيعية المشتقة من جزيء أولي يتكون من سلسلة من مجموعات الكيتون ( >C=O ، أو أشكالها المختزلة ) والميثيلين ( >CH₂ _{) المتناوبة:} [ −C(=O)−CH₂− _] ₙ _. [ ^{1 ] بدأت} دراسة البوليكيتيدات في أوائل القرن العشرين، ومنذ ذلك الحين تطورت عمليات اكتشافها وتخليقها الحيوي وتطبيقاتها. وهي مجموعة كبيرة ومتنوعة من المستقلبات الثانوية، ناتجة عن عملية تخليقها الحيوي المعقدة التي تُشبه عملية تخليق الأحماض الدهنية . وبسبب هذا التنوع، يمكن أن يكون للبوليكيتيدات تطبيقات طبية وزراعية وصناعية متعددة. العديد من البوليكيتيدات لها خصائص طبية أو تُظهر سمية حادة. وقد مكّنت التقنية الحيوية من اكتشاف المزيد من البوليكيتيدات الموجودة في الطبيعة، وتطوير بوليكيتيدات جديدة ذات فعالية حيوية جديدة أو محسّنة.

استُخدمت البوليكيتيدات المنتجة طبيعيًا بواسطة نباتات وكائنات حية مختلفة من قِبل البشر منذ ما قبل بدء الدراسات عليها في القرنين التاسع عشر والعشرين. في عام 1893، قام ج. نورمان كولي بتخليق كميات قابلة للكشف من الأورسينول عن طريق تسخين حمض الديهيدراسيتيك مع هيدروكسيد الباريوم، مما أدى إلى فتح حلقة البيرون إلى ثلاثي الكيتيد. ^{[ 2 ]} وفي دراسات لاحقة أجراها كولي عام 1903 على وسيط ثلاثي الكيتون متعدد الكيتيد، لاحظ حدوث تكثيف بين المركبات التي تحتوي على مجموعات كيتين متعددة، ومن هنا جاء مصطلح البوليكيتيدات. ^{[ 3 ]}

لم يُفهم التخليق الحيوي للبوليكيتيدات إلا في عام 1955. ^{[ 4 ]} استخدم آرثر بيرش تقنية الوسم بالنظائر المشعة للكربون في الأسيتات لتتبع التخليق الحيوي لحمض 2-هيدروكسي-6-ميثيل بنزويك في فطر البنسيليوم باتولوم ، وأثبت ارتباط أحماض الأسيتيك من الرأس إلى الذيل لتكوين البوليكيتيد. ^{[ 5 ]} في ثمانينيات وتسعينيات القرن العشرين، سمحت التطورات في علم الوراثة بعزل الجينات المرتبطة بالبوليكيتيدات لفهم عملية التخليق الحيوي. ^{[ 4 ]}

يمكن إنتاج البوليكيتيدات في البكتيريا والفطريات والنباتات وبعض الكائنات البحرية. ^{[ 6 ]} وقد تضمن الاكتشاف المبكر للبوليكيتيدات الطبيعية عزل المركبات التي ينتجها الكائن الحي المحدد باستخدام طرق تنقية الكيمياء العضوية القائمة على فحص النشاط الحيوي . ^{[ 7 ]} وفي وقت لاحق، أتاحت التقنيات عزل الجينات والتعبير غير المتجانس عنها لفهم عملية التخليق الحيوي. ^{[ 8 ]} بالإضافة إلى ذلك، سمحت التطورات اللاحقة في مجال التقنية الحيوية باستخدام علم الجينوم البيئي واستخراج الجينوم للعثور على بوليكيتيدات جديدة باستخدام إنزيمات مشابهة لتلك المستخدمة في البوليكيتيدات المعروفة. ^{[ 9 ]}

تُصنَّع البوليكيتيدات بواسطة عديدات ببتيد متعددة الإنزيمات تُشبه إنزيمات تخليق الأحماض الدهنية في حقيقيات النوى، ولكنها غالبًا ما تكون أكبر حجمًا. ^{[ 4 ]} وهي تتضمن نطاقات حاملة للأسيل بالإضافة إلى مجموعة متنوعة من الوحدات الإنزيمية التي يمكنها العمل بطريقة تكرارية، حيث تُكرر نفس خطوات الاستطالة/التعديل (كما هو الحال في تخليق الأحماض الدهنية)، أو بطريقة متسلسلة لتوليد أنواع أكثر تنوعًا من البوليكيتيدات. ^{[ 10 ]}

البوليكيتيدات عائلة متنوعة بنيوياً. ^{[ 19 ]} وتشمل فئاتها الفرعية: المركبات العطرية ، والماكرولاكتونات/ الماكروليدات ، والمركبات التي تحتوي على حلقة ديكالين ، والبولي إيثر ، والبوليينات . ^{[ 15 ]}

تنقسم إنزيمات بولي كيتيد سينثاز بشكل عام إلى ثلاث فئات: النوع الأول (إنزيمات ضخمة متعددة الوحدات غير متكررة، تنتج غالبًا الماكروليدات والإيثرات المتعددة والبوليينات)، والنوع الثاني (إنزيمات منفصلة ذات عمل متكرر، تنتج غالبًا المركبات العطرية)، والنوع الثالث ( شبيهة بإنزيمات سينثاز الكالكون ، تنتج جزيئات عطرية صغيرة). ^{[ 20 ]}

إضافةً إلى هذه الفئات الفرعية، توجد أيضًا عديدات الكيتيد المهجنة مع الببتيدات غير الريبوزومية (الهجينة NRP-PK وPK-NRP). ولأن خطوط تجميع الببتيدات غير الريبوزومية تستخدم بروتينات حاملة مشابهة لتلك المستخدمة في مُركِّبات عديدات الكيتيد، فقد تطور تقارب النظامين لتكوين هجائن، مما أدى إلى عديدات ببتيد تحتوي على النيتروجين في هيكلها الأساسي ومجموعات وظيفية معقدة مشابهة لتلك الموجودة في الأحماض الأمينية. ^{[ 21 ]}

تُستخدم المضادات الحيوية متعددة الكيتيدات ، ^{[ 22 ]} ومضادات الفطريات ، ^{[ 23 ]} ومثبطات نمو الخلايا ، ^{[ 24 ]} ومضادات الكوليسترول ، ^{[ 25 ]} ومضادات الطفيليات ، ^{[ 23 ]} ومضادات الكوكسيديا ، ومحفزات نمو الحيوانات والمبيدات الحشرية الطبيعية ^{[ 26 ] تجاريًا.}

طبي

يوجد أكثر من 10,000 نوع معروف من البوليكيتيدات، 1% منها فقط معروفة بإمكانية استخدامها كأدوية. ^{[ 27 ]} تشكل البوليكيتيدات 20% من الأدوية الأكثر مبيعًا، بإيرادات عالمية إجمالية تتجاوز 18 مليار دولار أمريكي سنويًا. ^{[ 28 ]}

البوليكيتيدات

جيلداناميسين ، وهو مضاد حيوي.	دوكسيسايكلين ، وهو مضاد حيوي.	الإريثروميسين ، وهو مضاد حيوي.	الأفلاتوكسين ب1 مركب مسرطن معروف .

أمثلة

• الماكروليدات
  • بيكرومايسين ، أول ماكروليد معزول (1950 ^{[ 29 ] [ 30 ]} )
  • المضادات الحيوية إريثروميسين أ ، كلاريثروميسين ، وأزيثروميسين
  • مضادات الديدان إيفرمكتين
• الأنساميسينات
  • العوامل المضادة للأورام جيلداناميسين وماكبيسين ،​
  • المضاد الحيوي ريفاميسين
• البوليينات
  • مضادات الفطريات أمفوتريسين ، نيستاتين ، وبيماريسين
• البولي إيثر
  • المضاد الحيوي مونينسين
• التتراسيكلين
  • العامل المضاد الحيوي دوكسيسايكلين
• الأسيتوجينينات
  • بولاتاسين
  • سكواموسين
  • مولفيزارين
  • يوفاريسين
  • أنوناكين
• آحرون
  • مثبطات المناعة تاكروليموس (FK506) ( مثبط الكالسينيورين ) وسيروليموس (راباميسين) ( مثبط mTOR )
  • راديسيكول وعائلة البوشونين ( مثبطات HSP90 )
  • دواء لوفاستاتين لخفض الكوليسترول
  • ديسكوديرموليد
  • الأفلاتوكسين
  • حمض اليوسنيك
  • أنثراسيميسين
  • أنثراميسين
  • حمض أوليفيتوليك (وسيط في مسارات الكانابينويد ) ^{[ 31 ]}
  • الكوليباكتين ، وهو سم جيني تنتجه بعض البكتيريا المعوية

فتحت هندسة البروتين آفاقًا جديدة لإنتاج متعددات الكيتيد غير الموجودة في الطبيعة. فعلى سبيل المثال، تسمح الطبيعة التركيبية لمركبات متعددات الكيتيد باستبدال أو إضافة أو حذف نطاقاتها. كما أن إدخال التنوع في خطوط التجميع يُمكّن من اكتشاف متعددات كيتيد جديدة ذات فعالية بيولوجية مُحسّنة أو ذات فعالية بيولوجية جديدة. ^{[ 21 ]}

علاوة على ذلك، يسمح استخدام التنقيب الجينومي باكتشاف البوليكيتيدات الطبيعية الجديدة وخطوط تجميعها. ^{[ 9 ]}

• إستيراز
• ببتيد غير ريبوسومي
• ThYme (قاعدة بيانات) (2010)