Hsp90

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 6 صور
الموسوعة الحرة
بنية نطاقات بروتين Hsp90 المُحفَّز بالحرارة في الخميرة. أعلى : البنية البلورية لبروتين Hsp90 الثنائي. [ 1 ] جزيئات ATP المرتبطة ممثلة بكرات تملأ الفراغ. أسفل : التسلسل أحادي البعد لبروتين Hsp90 في الخميرة. NTD = النطاق الطرفي الأميني (أحمر)، MD = النطاق الأوسط (أخضر)، CTD = النطاق الطرفي الكربوكسيلي (أزرق).
البنية البلورية لجيب ارتباط ATP في بروتين Hsp90، حيث يُمثل ATP بنموذج كروي وعصوي (ذرات الكربون = رمادي، النيتروجين = أزرق، الأكسجين = أحمر، الفوسفور = برتقالي)، ويُصوَّر Hsp90 كسطح صلب (مشحون سالباً = أحمر، مشحون موجباً = أزرق، متعادل كهربائياً = رمادي). [ 1 ]
حركة الملقط لبروتين Hsp90 المرتبطة بدورة ATPase . NTD = النطاق الطرفي N، MD = النطاق الأوسط، CTD = النطاق الطرفي C.
دورة بروتين Hsp90 المرافق. يُمثل X/Y بروتينًا غير ناضج وغير مكتمل الطي، مثل مستقبلات الستيرويد . تُعد بروتينات Hsp40 و Hsp70 و p23 بروتينات مرافقة شريكة، بينما يُعد Hop بروتينًا مرافقًا مساعدًا . كما يُمثل XX ثنائي بروتين ناضج مطوي بشكل صحيح.

بروتين الصدمة الحرارية 90 ( Hsp90 ) هو بروتين مرافق يساعد البروتينات الأخرى على الطي بشكل صحيح، ويثبت البروتينات ضد الإجهاد الحراري ، ويساعد في تحلل البروتينات . كما أنه يثبت عددًا من البروتينات الضرورية لنمو الأورام، ولهذا السبب يتم البحث في مثبطات Hsp90 كأدوية مضادة للسرطان.

تُعدّ بروتينات الصدمة الحرارية ، كمجموعة، من بين أكثر البروتينات الخلوية تعبيرًا في جميع الكائنات الحية. [ 3 ] وكما يوحي اسمها، تحمي بروتينات الصدمة الحرارية الخلايا عند تعرضها لدرجات حرارة مرتفعة. وهي تُشكّل ما بين 1 و2% من إجمالي البروتينات في الخلايا غير المُجهدة. ولكن عند تسخين الخلايا، ترتفع نسبة بروتينات الصدمة الحرارية إلى ما بين 4 و6% من البروتينات الخلوية. [ 4 ]

يُعدّ بروتين الصدمة الحرارية 90 (Hsp90) أحد أكثر البروتينات شيوعًا المرتبطة بالحرارة. ويُشير الرقم "90" إلى كتلته التي تبلغ حوالي 90 كيلودالتون  . ويُعتبر بروتينٌ بكتلة 90 كيلودالتون كبيرًا نسبيًا بالنسبة لبروتين غير ليفي. يوجد Hsp90 في البكتيريا وجميع فروع حقيقيات النوى ، ولكنه غائبٌ على ما يبدو في العتائق . [ 5 ] في حين أن Hsp90 السيتوبلازمي ضروريٌّ لبقاء حقيقيات النوى في جميع الظروف ، فإن نظيره البكتيري HtpG غير ضروري في الظروف غير المُعرَّضة للإجهاد الحراري. [ 6 ]

تم عزل هذا البروتين لأول مرة عن طريق استخلاص البروتينات من الخلايا المعرضة للإجهاد بسبب التسخين أو التجفيف أو غيرها من الوسائل، وكلها تؤدي إلى بدء تمسخ بروتينات الخلية . [ 7 ] ومع ذلك، فقد اكتُشف لاحقًا أن Hsp90 له أيضًا وظائف أساسية في الخلايا غير المعرضة للإجهاد.

الأشكال المتغايرة

يُعدّ بروتين Hsp90 محفوظًا بدرجة عالية ويُعبّر عنه في مجموعة متنوعة من الكائنات الحية المختلفة، بدءًا من البكتيريا وصولًا إلى الثدييات، بما في ذلك نظيره بدائيات النوى HtpG (بروتين G عالي الحرارة) الذي يُظهر تطابقًا في التسلسل بنسبة 40% وتشابهًا بنسبة 55% مع البروتين البشري. [ 5 ] يُظهر بروتين Hsp90 في الخميرة تطابقًا بنسبة 60% مع بروتين Hsp90α البشري.

في خلايا الثدييات ، يوجد جينان أو أكثر يُشفّران نظائر بروتين Hsp90 السيتوبلازمي ، [ 5 ] حيث يُظهر بروتين Hsp90α البشري تطابقًا بنسبة 85% في تسلسل الأحماض الأمينية مع بروتين Hsp90β. [ 8 ] يُعتقد أن شكلي ألفا وبيتا ناتجان عن حدث تضاعف جيني وقع منذ ملايين السنين. [ 5 ]

فيما يلي قائمة بالجينات البشرية الوظيفية الخمسة التي تشفر نظائر بروتين Hsp90: [ 8 ]

عائلةالموقع الخلوي الفرعيعائلة فرعيةجينبروتين
HSP90AالسيتوبلازميHSP90AA ( قابل للتحفيز )HSP90AA1Hsp90-α 1
HSP90AA2Hsp90-α 2
HSP90AB ( معبر عنه بشكل دائم )HSP90AB1Hsp90-β
HSP90Bالشبكة الإندوبلازميةHSP90B1إندو بلازمين/ GRP-94
فخالميتوكوندرياTRAP1البروتين المرتبط بمستقبل عامل نخر الورم ألفا 1

هناك 12 جينًا كاذبًا بشريًا (جينات غير وظيفية) تشفر أشكالًا إضافية من Hsp90 لا يتم التعبير عنها كبروتينات.

تم مؤخرًا تحديد نوعٍ مُتغير من بروتين Hsp90 السيتوبلازمي، مرتبط بالغشاء، ويفتقر إلى موقع ارتباط ATP، وأُطلق عليه اسم Hsp90N . [ 9 ] يُعد هذا النسخ HSP90α-Δ-N نسخةً هجينة، حيث تُستمد أول 105 أزواج قاعدية من التسلسل المشفر من جين CD47 الموجود على الكروموسوم 3q13.2، بينما يُستمد باقي التسلسل المشفر من HSP90AA1 . [ 8 ] مع ذلك، ثبت لاحقًا أن الجين المشفر لـ Hsp90N غير موجود في الجينوم البشري. يُحتمل أن يكون هذا الجين ناتجًا عن خطأ في الاستنساخ أو عن إعادة ترتيب كروموسومي حدث في سلالة خلوية واحدة. [ 10 ]

بناء

السمات المشتركة

يتشابه التركيب العام لبروتين Hsp90 مع تركيب البروتينات الأخرى، إذ يحتوي على جميع العناصر البنيوية الثانوية الشائعة (مثل الحلزونات ألفا ، والصفائح بيتا المطوية ، واللفائف العشوائية). وباعتباره بروتينًا سيتوبلازميًا ، يجب أن يكون كروي الشكل، أي غير قطبي في معظمه من الداخل وقطبيًا من الخارج، ليسهل ذوبانه في الماء. يحتوي Hsp90 على تسعة حلزونات وثماني صفائح بيتا مطوية متوازية عكسيًا، تتحد لتشكل عدة هياكل ألفا/بيتا متداخلة. تشكل الحلزونات الثلاثة ما يقارب 11 % من بقايا الأحماض الأمينية في البروتين، وهي نسبة أعلى بكثير من المتوسط ​​البالغ 4% في البروتينات الأخرى. [ 11 ]

بنية المجال

يتكون Hsp90 من أربعة نطاقات هيكلية : [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

  • نطاق طرفي أميني محفوظ للغاية (NTD) يبلغ وزنه الجزيئي حوالي 25  كيلو دالتون
  • منطقة "رابطة مشحونة" تربط الطرف الأميني بالنطاق الأوسط
  • نطاق متوسط ​​(MD) يبلغ حجمه حوالي 40  كيلو دالتون
  • نطاق طرفي C (CTD) يبلغ وزنه حوالي 12  كيلو دالتون.

تتوفر هياكل بلورية للنطاق الطرفي الأميني لبروتين Hsp90 في الخميرة والإنسان، [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] وللمركبات الطرفية الأمينية مع المثبطات والنيوكليوتيدات ، [ 15 ] [ 16 ] وللنطاق الأوسط لبروتين Hsp90 في الخميرة. [ 18 ] وقد تم مؤخرًا الكشف عن هياكل بروتين Hsp90 كامل الطول من الإشريكية القولونية ( 2IOP ،2IOQ ) ، [ 19 ] والخميرة ( 2CG9 ،2CGE ) ، [ 20 ] وشبكة الإندوبلازم في الكلاب ( 2O1U ،2O1V )[ 21 ] . [ 22 ]

يشكل بروتين Hsp90 ثنائيات متجانسة حيث تقع مواقع التلامس داخل الطرف الكربوكسيلي في التكوين المفتوح للثنائي. كما تتلامس الأطراف الأمينية في التكوين المغلق للثنائي. [ 18 ]

نطاق الطرف الأميني

يُظهر النطاق الطرفي N تشابهاً ليس فقط بين أفراد عائلة Hsp90 المرافقة ولكن أيضاً مع أفراد عائلة ATPase/kinase GHKL ( G yrase ، H sp90، Histidine K inase ، Mut L ). [ 13 ]

يقع جيب ارتباط مشترك لجزيء ATP ومثبط الجيلداناميسين في النطاق الطرفي الأميني. [ 15 ] [ 16 ] الأحماض الأمينية المشاركة مباشرةً في التفاعل مع ATP هي: Leu34، Asn37، Asp79، Asn92، Lys98، Gly121، وPhe124. بالإضافة إلى ذلك، تُشكل أيونات المغنيسيوم (Mg2 +) وجزيئات ماء متعددة روابط كهروستاتيكية وهيدروجينية ، على التوالي، بين Hsp90 وATP. كما أن Glu33 ضروري لتحلل ATP .

المجال الأوسط

ينقسم المجال الأوسط إلى ثلاث مناطق:

  • شطيرة من ثلاث طبقات α-β-α
  • حلزون ألفا ثلاثي اللفات وحلقات غير منتظمة
  • حلزون ألفا مكون من 6 لفات. [ 13 ]

يشارك نطاق MD أيضًا في ارتباط البروتينات المستهدفة. على سبيل المثال، تشمل البروتينات المعروفة بتفاعلها مع نطاق MD لبروتين Hsp90 بروتين PKB/ Akt1 ، و eNOS ، و Aha1 ، و Hch1 . علاوة على ذلك، من المعروف أن ارتباط الركيزة ( مثلًا بواسطة Aha1 وHch1) بنطاق MD يزيد من نشاط إنزيم ATPase لبروتين Hsp90 .

نطاق الطرف الكربوكسيلي

يحتوي النطاق الطرفي الكربوكسيلي على موقع ارتباط بديل لجزيء ATP، والذي يصبح متاحًا عند شغل جيب بيرجيرات الطرفي الأميني. [ 26 ] [ 27 ]

يوجد في الطرف الكربوكسيلي للبروتين موقع التعرف على نمط تكرار رباعي الببتيد (TPR)، وهو الببتيد الخماسي المحفوظ MEEVD، المسؤول عن التفاعل مع العوامل المساعدة مثل البروتينات المناعية FKBP51 و FKBP52 ، والبروتين الفسفوري المحفز بالإجهاد 1 (Sti1/Hop)، والسيكلوفيلين-40 ، وPP5 ، و Tom70 ، وغيرها الكثير. [ 28 ]

الآلية

يحتوي بروتين Hsp90 على ثلاثة نطاقات وظيفية، وهي نطاق ربط ATP ، ونطاق ربط البروتين، ونطاق التضاعف، ويلعب كل منها دورًا حاسمًا في وظيفة البروتين.

ربط ATP

تحتوي المنطقة القريبة من الطرف الأميني للبروتين على موقع ارتباط عالي الألفة لجزيء ATP. يرتبط جزيء ATP بشق كبير في جانب البروتين، بعمق 15 أنغستروم (1.5 نانومتر). يتميز هذا الشق بألفة عالية لجزيء ATP، وعند توفير ركيزة بروتينية مناسبة، يقوم بروتين Hsp90 بتحليل جزيء ATP إلى ADP و Pi . يمكن للمثبطات المباشرة لارتباط ATP أو المثبطات التغايرية لارتباط ATP أو نشاط ATPase أن تعيق وظيفة Hsp90. [ 11 ] من السمات الأخرى المثيرة للاهتمام لمنطقة ارتباط ATP في Hsp90 وجود "غطاء" يكون مفتوحًا عند ارتباط ADP ومغلقًا عند ارتباط ATP. [ 29 ] في الحالة المفتوحة، لا يوجد تفاعل داخل البروتين مع هذا الغطاء، وعند إغلاقه يتلامس مع عدة بقايا. [ 30 ] تم فحص مساهمة هذا الغطاء في نشاط بروتين Hsp90 باستخدام الطفرات الموجهة للموقع . تعمل الطفرة Ala107Asp على تثبيت البنية المغلقة للبروتين من خلال تكوين روابط هيدروجينية إضافية، مما يزيد بشكل كبير من نشاط إنزيم ATPase مع الحفاظ على بنية AMP+PnP دون تغيير. [ 30 ]  

تخضع منطقة ارتباط إنزيم ATPase في بروتين Hsp90 حاليًا لدراسة مكثفة، نظرًا لكونها الموقع الرئيسي لارتباط الأدوية التي تستهدف هذا البروتين. [ 31 ] تشمل الأدوية المضادة للأورام التي تستهدف هذا الجزء من Hsp90 المضادات الحيوية التالية: جيلداناميسين ، [ 11 ] [ 32 ] هيربيميسين ، راديكيكول ، ديجولين ، [ 33 ] ديروبون ، [ 34 ] ماكبيسين ، [ 35 ] ومضادات البيتا لاكتام. [ 36 ]

ارتباط البروتين

تقع منطقة ارتباط البروتين في بروتين Hsp90 باتجاه الطرف الكربوكسيلي لتسلسل الأحماض الأمينية. يمكن لبروتين Hsp90 أن يتخذ حالتين بنيويتين رئيسيتين: الأولى هي حالة مفتوحة مرتبطة بجزيء ATP، والثانية هي حالة مغلقة مرتبطة بجزيء ADP. وبالتالي، يُحفز تحلل ATP ما يُعرف عادةً بتغير بنيوي من نوع "الكمّاشة" في موقع ارتباط البروتين. [ 37 ]

يُبقي بروتين Hsp90، في هيئته المفتوحة، بعض البقايا الكارهة للماء مكشوفة، ما يؤدي إلى استقطاب البروتينات غير المطوية أو المطوية بشكل خاطئ، والتي تحتوي على مناطق كارهة للماء غير معتادة، بألفة عالية. [ 38 ] عند ارتباط الركيزة، يُحفز تحلل ATP المُحرر للطاقة بواسطة وظيفة ATPase بالقرب من النطاق الطرفي N تغييرات في البنية تُثبت بروتين Hsp90 على الركيزة. [ 30 ] في تفاعل مشابه لتفاعل بروتينات التثبيت الجزيئي الأخرى مثل GyrB و MutL ، يُحفز هذا الموقع جميع وظائف طي البروتين التي يؤديها Hsp90 تقريبًا. في المقابل، يعمل كل من MutL وGyrB كإنزيمات توبويزوميراز ، ويستخدمان مشبكًا شحنيًا يحتوي على كمية كبيرة من السلاسل الجانبية موجبة الشحنة، والتي تنجذب كهروستاتيكيًا إلى العمود الفقري السالب للحمض النووي DNA. [ 39 ]

إن قدرة Hsp90 على الارتباط بالبروتينات تسمح له بأداء العديد من الوظائف بما في ذلك المساعدة في الطي، ومنع التكتل، وتسهيل النقل.

وظيفة

الخلايا الطبيعية

في الخلايا غير المعرضة للإجهاد، يلعب Hsp90 عددًا من الأدوار المهمة، والتي تشمل المساعدة في طي البروتينات ونقلها داخل الخلايا وصيانتها وتحللها بالإضافة إلى تسهيل الإشارات الخلوية.

طي البروتين ودوره كبروتين مرافق

من المعروف أن بروتين Hsp90 يرتبط بالبنى غير الأصلية للعديد من البروتينات، مما أدى إلى اقتراح أن Hsp90 يشارك في طي البروتينات بشكل عام. [ 40 ] علاوة على ذلك، فقد ثبت أن Hsp90 يثبط تجمع مجموعة واسعة من البروتينات "الهدفية" أو "الركيزة"، وبالتالي يعمل كبروتين مرافق وقائي عام. [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] ومع ذلك، فإن Hsp90 أكثر انتقائية إلى حد ما من البروتينات المرافقة الأخرى. [ 44 ]

تحلل البروتين

تُوسَم البروتينات حقيقية النواة التي لم تعد ضرورية، أو التي تعاني من سوء طي أو تلف، عادةً للتدمير عبر مسار اليوبيكويتين المتعدد . تتعرف البروتيازوم 26S على هذه البروتينات الميوبيكويتينية وتُحللها . [ 45 ] [ 46 ] لذا، تُعد البروتيازوم 26S جزءًا لا يتجزأ من آلية الخلية لتحليل البروتينات. علاوة على ذلك، يلزم توفير مستمر لبروتين Hsp90 الوظيفي للحفاظ على البنية الثلاثية للبروتيازوم. [ 47 ] أخيرًا، تشير التجارب التي أُجريت على طفرات Hsp90 الحساسة للحرارة والبروتيازوم 26S إلى أن Hsp90 مسؤول عن معظم، إن لم يكن كل، نشاط إنزيم ATPase للبروتيازوم. [ 45 ]

التفاعل مع مستقبلات الستيرويد

مخطط توضيحي لانتقال مستقبلات الغلوكوكورتيكويد (GR) من السيتوبلازم إلى النواة بمساعدة بروتين الصدمة الحرارية 90 (Hsp90) (90). [ 48 ] في السيتوبلازم، ترتبط مستقبلات الغلوكوكورتيكويد (GR) ببروتين الصدمة الحرارية 90 (Hsp90) والبروتين المناعي FKBP51 (51). يؤدي ارتباط الهرمون بمستقبلات الغلوكوكورتيكويد (GR) إلى تغيير في بنية هذا المركب، مما ينتج عنه استبدال FKBP51 بـ FKBP52 (52). يرتبط FKBP52 بدوره ببروتين داينين ​​(dyn) الحركي الذي يرتبط بالهيكل الخلوي وينقل مركب مستقبلات الغلوكوكورتيكويد (GR) إلى النواة. بمجرد وصوله إلى النواة، يتفكك المركب مُحررًا مستقبلات الغلوكوكورتيكويد (GR)، التي تتحد لتشكل ثنائيات وترتبط بالحمض النووي (DNA) حيث تُسهل عملية نسخ الحمض النووي إلى الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) .
دورة تنشيط مستقبلات الهرمونات الستيرويدية (SHR) المعتمدة على بروتين الصدمة الحرارية 90 (HSP90 ). يتكون المركب الأدنى لتنشيط SHR من بروتينات الصدمة الحرارية 40 ( HSP40 ) ، و70 (HSP70)، وبروتين تنظيم الصدمة الحرارية (HOP)، و90 (HSP90) ، وبروتين p23 . مباشرةً بعد الترجمة، يرتبط مستقبل الهرمونات الستيرويدية ببروتيني HSP40 وHSP70 (أعلى اليسار). بعد ذلك، يقوم بروتين HOP (المكون من نطاقات TPR ) بنقله إلى HSP90. يتوسط HOP التفاعل بين HSP70 وHSP90 عبر نطاقاتهما الطرفية C. لا يحدث هذا النقل إلا إذا كان ADP مرتبطًا بـ HSP90. يؤدي استبدال ADP بـ ATP داخل الجيب الطرفي N إلى انفصال HSP70 ومرافقيه من المركب، ثم يرتبطون بـ p23 (عبر الطرف N لثنائي HSP90) مما يمنع تحلل ATP، والبروتينات المناعية التي تحل محل HOP (يمين). عند هذه النقطة، إذا ارتبط البروتين المرافق بالجيلداناميسين ، الذي يحاكي ارتباط ADP، فإن البروتينين p23 وHOP ينفصلان، ويرتبط CHIP ، وهو إنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز، بالمركب، ويبدأ تحلل مستقبل SHR عبر مسار البروتيازوم (أسفل اليمين). تُعد البروتينات المناعية FKBP51 و FKBP52 مسؤولة عن نقل معقدات HSP90-SHR-ligand على طول ألياف الأنابيب الدقيقة (بالإضافة إلى ذلك، يشارك الديناميتين والداينين ، وهما بروتينان مرتبطان بالأنابيب الدقيقة، في هذه العملية). لذلك، فإن انتقال الهرمونات و p53 ، وربما بروتينات ركيزة HSP90 الأخرى، داخل السيتوبلازم سريع ومنظم بدقة. يؤدي تحلل ATP داخل جيب ارتباط النيوكليوتيدات في HSP90 إلى تفكك المركب. بعد ذلك، تتحد مستقبلات الهرمونات الستيرويدية لتشكل ثنائيات وتنتقل إلى النواة (أسفل اليسار). ثم ترتبط معقدات مستقبلات الهرمونات الستيرويدية بتسلسلات محددة من الحمض النووي في محفزات الجينات المستجيبة للهرمونات للتحكم في نسخها . تجدر الإشارة إلى أن حركة مستقبلات الهرمونات الستيرويدية داخل النواة تعتمد أيضًا على بروتين الصدمة الحرارية 90 (HSP90) والأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP). ولكن من غير المعروف ما إذا كانت معقدات HSP90-HSP70-SHR قادرة على الانتقال عبر مسام الغلاف النووي ككل، أو أنها تنتقل بين معقدات جزيئية منفصلة من HSP90 على جانبي الغلاف النووي [ 49 ].

يُعد مستقبل الغلوكوكورتيكويد ( GR) المثال الأكثر دراسةً لمستقبلات الستيرويد التي تعتمد وظيفتها بشكلٍ حاسم على تفاعلاتها مع بروتين الصدمة الحرارية 90 (Hsp90). [ 50 ] [ 51 ] في غياب هرمون الكورتيزول ، يتواجد مستقبل الغلوكوكورتيكويد في السيتوسول مرتبطًا بالعديد من البروتينات المرافقة، بما في ذلك Hsp90 (انظر الشكل على اليمين). تحافظ هذه البروتينات المرافقة على مستقبل الغلوكوكورتيكويد في حالةٍ تسمح له بالارتباط بالهرمون. يتمثل دورٌ آخر لبروتين Hsp90 في الارتباط بالبروتينات المناعية (مثل FKBP52 ) التي تربط مُركب مستقبل الغلوكوكورتيكويد بمسار نقل بروتين الداينين ، الذي ينقل المستقبل المُنشط من السيتوبلازم إلى النواة. [ 52 ] بمجرد وصوله إلى النواة، يتحد مستقبل الغلوكوكورتيكويد مع جزيء آخر ويرتبط بتسلسلاتٍ مُحددة من الحمض النووي، وبالتالي يزيد من التعبير عن الجينات المُستجيبة لمستقبل الغلوكوكورتيكويد. يُعدّ بروتين Hsp90 ضروريًا أيضًا للوظيفة السليمة للعديد من مستقبلات الستيرويد الأخرى، بما في ذلك تلك المسؤولة عن ارتباط الألدوستيرون ، [ 53 ] والأندروجين ، [ 54 ] والإستروجين ، [ 55 ] والبروجسترون . [ 56 ]

الخلايا السرطانية

تُفرط الخلايا السرطانية في التعبير عن عدد من البروتينات، بما في ذلك مستقبلات عوامل النمو، مثل EGFR، [ 57 ] أو بروتينات نقل الإشارة مثل PI3K و AKT (قد يؤدي تثبيط هذه البروتينات إلى تحفيز موت الخلايا المبرمج ). يعمل بروتين Hsp90 على تثبيت مستقبلات عوامل النمو المختلفة [ 58 ] وبعض جزيئات الإشارة، بما في ذلك بروتينات PI3K وAKT. وبالتالي، فإن تثبيط Hsp90 يُقلل من تنظيم مسار PI3K/AKT، مما يؤدي إلى انخفاض مستوى بروتين Bcl-w المضاد لموت الخلايا المبرمج ، وبالتالي موت الخلايا السرطانية والخلايا الهرمة . [ 59 ] [ 15 ] [ 60 ]

من المثير للاهتمام أن تعطيل بروتين الصدمة الحرارية 90 (HSP90) باستخدام العلاجات النانوية قد ثبتت فعاليته في استهداف مقاومة الأدوية وتخفيف تثبيط الخلايا المناعية القاتلة الطبيعية (NK) في سرطان الثدي. [ 61 ] ومن الأدوار المهمة الأخرى لبروتين Hsp90 في السرطان تثبيت البروتينات الطافرة مثل v-Src ، والجين الورمي المدمج Bcr/Abl ، والأشكال الطافرة من p53 التي تظهر أثناء تحول الخلايا. ويبدو أن Hsp90 يمكن أن يعمل كـ"حامٍ" للبروتينات الأقل استقرارًا الناتجة عن طفرات الحمض النووي. [ 62 ]

يُعدّ بروتين Hsp90 ضروريًا أيضًا لتحفيز عامل نمو بطانة الأوعية الدموية ( VEGF ) وإنزيم أكسيد النيتريك سينثاز (NOS). [ 24 ] وكلاهما مهم لتكوين الأوعية الدموية من جديد، وهو أمر ضروري لنمو الورم بما يتجاوز حدود انتشار الأكسجين في الأنسجة. [ 62 ] كما يُعزز Hsp90 مرحلة غزو الخلايا السرطانية في عملية الانتشار النقيلي من خلال مساعدة إنزيم ميتالوبروتينيز المصفوفة MMP2. [ 63 ] وبالتعاون مع البروتينات المرافقة له، يُعدّل Hsp90 موت الخلايا السرطانية المبرمج "عن طريق تأثيراته على AKT ، [ 23 ] ومستقبلات عامل نخر الورم (TNFR) ووظيفة العامل النووي κB (NF-κB)". [ 64 ] بالإضافة إلى ذلك، يُشارك Hsp90 في العديد من العمليات الرئيسية في تكوين الأورام، مثل الاكتفاء الذاتي من إشارات النمو، وتثبيت البروتينات الطافرة، وتكوين الأوعية الدموية، والانتشار النقيلي.

الأهمية السريرية

يؤدي بروتين Hsp90 أدوارًا تبدو متضاربة في الخلية، فهو ضروري لتكوين البروتينات والحفاظ عليها، وكذلك لتدميرها. يُعدّ عمله الطبيعي بالغ الأهمية للحفاظ على صحة الخلايا، بينما قد يُسهم اختلال وظيفته في التسرطن . وتُظهر قدرة هذا البروتين المرافق على تثبيت البروتيازوم 26S (الذي يمكّن الخلية من تحليل البروتينات غير المرغوب فيها و/أو الضارة) وتثبيت الكينازات ضد البروتيازوم نفسه، تنوّع وظائفه. ويُبرز استخدام مثبطات Hsp90 في علاج السرطان أهمية هذا البروتين كهدف علاجي. [ 65 ]

أظهر استهداف بروتين Hsp90 بالأدوية نتائج واعدة في التجارب السريرية. فعلى سبيل المثال، استُخدم مثبط Hsp90، جيلداناميسين، كعامل مضاد للأورام. [ 11 ] كان يُعتقد في البداية أن هذا الدواء يعمل كمثبط للكيناز، ولكن تبين لاحقًا أنه مثبط لبروتين Hsp90، حيث يستخدم بنيةً مضغوطةً لإدخال نفسه في موقع ارتباط ATP. [ 11 ]

تم تحديد بروتين HSP90 بيتا كواحد من المؤشرات الحيوية الذاتية المستضدية والأهداف المشاركة في أمراض المناعة الذاتية للمبيض لدى الإنسان والتي تؤدي إلى فشل المبيض وبالتالي العقم. [ 66 ]

تم إثبات إمكانية التنبؤ والتحقق من صحة المواقع المناعية المهيمنة لبروتين HSP90 بيتا باستخدام مصل من نساء يعانين من العقم ولديهن أجسام مضادة ذاتية لـ HSP90. يُعد الببتيد العشاري EP6 (380-389) موقعًا مناعيًا رئيسيًا لـ HSP90، يليه EP1 (1-12) وEP8 (488-498). تُعد معرفة مواقع الارتباط على المستضد الذاتي ضرورية لفهم الأحداث المرضية اللاحقة. أظهرت البنى ثلاثية الأبعاد المتوقعة لهذه الببتيدات أنها تتخذ شكل الحلقة، وهو الجزء الأكثر حركة في البروتين. كما يكشف تحليل تسلسلات HSP90 بيتا عبر عدة أنواع أن الببتيد EP6 يُشكل جزءًا من نمط محفوظ جيدًا. يؤكد وجود جسم مضاد متعدد النسائل مُنتَج ضد المستضد المهيمن مناعيًا EP6، وجود تفاعل مناعي بيوكيميائي وخلوي مماثل لما لوحظ في أمصال المرضى الذين يحملون أجسامًا مضادة ذاتية لبروتين الصدمة الحرارية 90 (HSP90). قد تُسفر هذه الدراسة عن أدوات جديدة للكشف عن المستضدات المُسببة للأمراض، وربما عن تدخل علاجي. [ 67 ]

تطور

أظهرت مقارنة تسلسل بروتين Hsp90 أن البروتين يتمتع بتطابق تسلسلي بنسبة 40% تقريبًا بين جميع نظائره، مما يشير إلى أنه بروتين شديد الحفظ. يوجد نظيران لهذا البروتين، أحدهما في السيتوبلازم والآخر في الشبكة الإندوبلازمية . يُرجح أن وجود هذين النظيرين ناتج عن تضاعف جيني حدث في مرحلة مبكرة جدًا من تطور حقيقيات النوى ، ربما تزامن مع تطور الشبكة الإندوبلازمية أو النواة . يدعم هذا الاستنتاج وجود هذا التضاعف في طفيل الجيارديا اللمبلية ، أحد أقدم أنواع حقيقيات النوى تفرعًا. وقد حدث تضاعفان جينيان لاحقان على الأقل، مما يفسر وجود أشكال مختلفة من بروتين Hsp90 في الفطريات والفقاريات . أدى أحد التباينات إلى ظهور أشكال متماثلة ومُستحثة حراريًا من بروتين Hsp90 في خميرة Saccharomyces cerevisiae ، بينما أنتج حدث تضاعف الجين الثاني في الفرع السيتوبلازمي عائلتي ألفا وبيتا الفرعيتين من التسلسلات الموجودة في جميع الفقاريات. في شجرة تطورية مبنية على تسلسلات Hsp90، وُجد أن النباتات والحيوانات أقرب صلة ببعضها البعض منها بالفطريات. [ 68 ] على غرار بروتين Hsp90، خضع جين بروتين Hsp70 أيضًا للتضاعف في مرحلة مبكرة جدًا من تكوين الخلايا حقيقية النواة، ونتجت المتماثلات في السيتوبلازم والشبكة الإندوبلازمية عن حدث تضاعف الجين هذا. [ 69 ] تُعد أحداث تضاعف الجينات هذه مهمة من حيث أصل الخلية حقيقية النواة والشبكة الإندوبلازمية. [ 70 ] [ 71 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 PDB : 2CG9 ​;علي إم إم، رو إس إم، فوغان سي كيه، ماير بي، باناريتو بي، بايبر بي دبليو، برودرومو سي، بيرل إل إتش (أبريل 2006). "البنية البلورية لمركب بروتين مرافق مغلق Hsp90-نوكليوتيد-p23/Sba1" . نيتشر . 440 (7087): 1013-1017 . doi : 10.1038 / nature04716 . PMC 5703407. PMID 16625188 .  
  2. ↑ برودرومو سي، رو إس إم، بايبر بي دبليو، بيرل إل إتش (يونيو 1997). "مشبك جزيئي في البنية البلورية للنطاق الطرفي N لبروتين Hsp90 المرافق في الخميرة". نات . ستراكت. بيول . 4 (6): 477-82 . doi : 10.1038/nsb0697-477 . PMID 9187656. S2CID 38764610 .  
  3. ↑ تشيرميلي ب، شنايدر ت، سوتي س، بروهاسكا ز، نارداي ج (أغسطس 1998). "عائلة البروتينات المرافقة الجزيئية ذات الوزن الجزيئي 90 كيلو دالتون: التركيب والوظيفة والتطبيقات السريرية. مراجعة شاملة". علم الأدوية والعلاج. 79 ( 2): 129-168 . doi : 10.1016/S0163-7258(98)00013-8 . PMID 9749880 . 
  4. ↑ كريفيل جي، بيتس إتش، هويكشوفن إتش، كوتيريل إس (1 يونيو 2001). "بروتين Dpit47 في ذبابة الفاكهة هو بروتين مرافق نووي لـ Hsp90 يتفاعل مع بوليميراز الحمض النووي ألفا" . مجلة علوم الخلية . 114 (الجزء 11): 2015-2025 . doi : 10.1242/jcs.114.11.2015 . PMID 11493638 . 
  5. 1 2 3 4 تشين ب، تشونغ د، مونتيرو أ (2006). "علم الجينوم المقارن وتطور عائلة جينات HSP90 عبر جميع ممالك الكائنات الحية" . BMC Genomics . 7 : 156. doi : 10.1186/1471-2164-7-156 . PMC 1525184. PMID 16780600 .  
  6. ↑ توماس، جي جي، وبانيكس، إف (أكتوبر 1998). "أدوار بروتينات الصدمة الحرارية الصغيرة IbpA وIbpB في بكتيريا الإشريكية القولونية في إدارة الإجهاد الحراري: مقارنة مع ClpA وClpB وHtpG في الجسم الحي" . مجلة علم البكتيريا . 180 (19): 5165-72 . doi : 10.1128/JB.180.19.5165-5172.1998 . PMC 107554. PMID 9748451 .  
  7. ↑ برودرومو سي، باناريتو بي، شوهان إس، سيليغاردي جي، أوبراين آر، لادبري جي إي، رو إس إم، بايبر بي دبليو، بيرل إل إتش (أغسطس 2000). "دورة ATPase لبروتين Hsp90 تُحفز "مشبكًا" جزيئيًا عبر ازدواج عابر للنطاقات الطرفية N" . مجلة EMBO . 19 (16): 4383-92 . doi : 10.1093/emboj/19.16.4383 . PMC 302038. PMID 10944121 .  
  8. 1 2 3 تشين ب، بيل و.هـ، غوي ل، بروفورد إ، مونتيرو أ (ديسمبر 2005). "عائلة جينات HSP90 في الجينوم البشري: رؤى حول تباينها وتطورها" . علم الجينوم . 86 (6): 627-37 . doi : 10.1016/j.ygeno.2005.08.012 . PMID 16269234 . 
  9. ↑ غراماتيكاكس ن، فولتور أ، رامانا س ف، سيغانو أ، شفينفيست س و، واتسون د ك، رابتيس ل (مارس 2002). "دور Hsp90N، وهو عضو جديد في عائلة Hsp90، في نقل الإشارات والتحول السرطاني" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (10): 8312-20 . doi : 10.1074/jbc.M109200200 . PMID 11751906 . 
  10. ^ زوراوسكا أ، أوربانسكي جيه، بيجانوفسكي بي (نوفمبر 2008). "Hsp90n - منتج عرضي لانتقال كروموسومي مصادفة بدلاً من فرد عادي من عائلة Hsp90 من البروتين البشري". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - البروتينات والبروتيوميات . 1784 (11): 1844–6 . دوى : 10.1016/j.bbapap.2008.06.013 . بميد 18638579 . 
  11. 1 2 3 4 5 غوتز إم بي، توفت دي أو، أميس إم إم، إيرليشمان سي (أغسطس 2003). "مركب البروتين المرافق Hsp90 كهدف جديد لعلاج السرطان" . حوليات علم الأورام . 14 (8): 1169-1176 . doi : 10.1093/annonc/mdg316 . PMID 12881371 . 
  12. ↑ بيرل إل إتش، برودرومو سي (فبراير 2000). "بنية ووظيفة Hsp90 في الجسم الحي". الرأي الحالي في البيولوجيا البنيوية . 10 (1): 46-51 . doi : 10.1016/S0959-440X(99)00047-0 . PMID 10679459 . 
  13. 1 2 3 برودرومو سي، بيرل إل إتش (أكتوبر 2003). "بنية وعلاقات وظيفية لبروتين الصدمة الحرارية 90". أهداف أدوية السرطان الحالية . 3 (5): 301-23 . doi : 10.2174/1568009033481877 . PMID 14529383 . 
  14. ↑ بيرل إل إتش، برودرومو سي (2001). "بنية ووظيفة وآلية عمل البروتين المرافق الجزيئي Hsp90". طي البروتين في الخلية . التقدم في كيمياء البروتين. المجلد 59. الصفحات 157-186 . doi : 10.1016/S0065-3233(01)59005-1 . ISBN   978-0-12-034259-4PMID 11868271​​ {{cite book}}تم |journal=تجاهله ( مساعدة )
  15. 1 2 3 4 ستيبينز، سي إي، روسو، إيه إيه، شنايدر، سي، روزن، إن، هارتل، إف يو، بافليتش، إن بي (أبريل 1997). "البنية البلورية لمركب Hsp90-جيلداناميسين: استهداف بروتين مرافق بواسطة عامل مضاد للأورام" . الخلية . 89 (2): 239-250 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80203-2 . PMID 9108479 . 
  16. 1 2 3 برودرومو سي، رو إس إم، أوبراين آر، لادبري جيه إي، بايبر بي دبليو، بيرل إل إتش (يوليو 1997). "تحديد وتوصيف بنيوي لموقع ارتباط ATP/ADP في البروتين المرافق الجزيئي Hsp90" . الخلية . 90 (1): 65-75 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80314-1 . PMID 9230303 . 
  17. ↑ برودرومو سي، رو إس إم، بايبر بي دبليو، بيرل إل إتش (يونيو 1997). "مشبك جزيئي في البنية البلورية للنطاق الطرفي N لبروتين Hsp90 المرافق في الخميرة". نات . ستراكت. بيول . 4 (6): 477-82 . doi : 10.1038/nsb0697-477 . PMID 9187656. S2CID 38764610 .  
  18. 1 2 3 ماير ب، برودرومو س، هو ب، فوغان س، رو إس إم، باناريتو ب، بايبر ب دبليو، بيرل إل إتش (مارس 2003). "التحليل البنيوي والوظيفي للجزء الأوسط من بروتين الصدمة الحرارية 90: دلالات على تحلل الأدينوسين ثلاثي الفوسفات وتفاعلات البروتين المستهدف والبروتين المساعد" (ملف PDF) . الخلية الجزيئية . 11 (3): 647-58 . doi : 10.1016/S1097-2765(03)00065-0 . PMID 12667448 . 
  19. ↑ شياو إيه كيه، هاريس إس إف، ساوثوورث دي آر، أغارد دي إيه (أكتوبر 2006). "التحليل البنيوي لبروتين الصدمة الحرارية 90 في بكتيريا الإشريكية القولونية يكشف عن إعادة ترتيبات بنيوية جذرية تعتمد على النيوكليوتيدات" . مجلة الخلية . 127 (2): 329-340 . doi : 10.1016/j.cell.2006.09.027 . PMID 17055434 . 
  20. ↑ علي إم إم، رو إس إم، فوغان سي كيه، ماير بي، باناريتو بي، بايبر بي دبليو، برودرومو سي، بيرل إل إتش (أبريل 2006). " البنية البلورية لمركب بروتين مرافق مغلق Hsp90-نوكليوتيد-p23/Sba1" . مجلة نيتشر . 440 (7087): 1013-1017 . doi : 10.1038/nature04716 . PMC 5703407. PMID 16625188 .  
  21. ↑ دولينز دي إي، ووارن جيه جيه، وإيمورمينو آر إم، وجويرث دي تي (أكتوبر 2007). "تكشف بنى معقدات GRP94-النيوكليوتيد عن اختلافات آلية بين بروتينات hsp90 المرافقة" . الخلية الجزيئية . 28 (1): 41-56 . doi : 10.1016/j.molcel.2007.08.024 . PMC 2094010. PMID 17936703 .  
  22. ↑ واندينجر إس كيه، ريختر كيه، بوخنر جيه (يوليو 2008). "آلية بروتين hsp90 المرافق" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 283 (27): 18473-18477 . doi : 10.1074/jbc.R800007200 . PMID 18442971 . 
  23. 1 2 ساتو إس، فوجيتا إن، تسورو تي (سبتمبر 2000). "تعديل نشاط كيناز Akt عن طريق الارتباط بـ Hsp90" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (20): 10832-7 . doi : 10.1073/pnas.170276797 . PMC 27109. PMID 10995457 .  
  24. 1 2 فونتانا ج، فولتون د، تشين ي، فيرتشايلد ت.أ، مكابي ت.ج، فوجيتا ن، تسورو ت، سيسا و.س (مايو 2002). "تكشف دراسات تحديد النطاقات أن النطاق M من hsp90 يعمل كدعامة جزيئية لتنظيم فسفرة إنزيم أكسيد النيتريك البطاني المعتمدة على Akt وإطلاق أكسيد النيتريك" . سيرك. ريس . 90 (8): 866-73 . doi : 10.1161/01.RES.0000016837.26733.BE . PMID 11988487 . 
  25. ↑ باناريتو ب، سيليغاردي ج، ماير ب، مالوني أ، سوليفان جيه كيه، سينغ س، ميلسون إس إتش، كلارك بي إيه، نابي-هانسن إس، شتاين ر، كرامر ر، مولابور م ، وركمان ب، بايبر بي دبليو، بيرل إل إتش، برودرومو سي (ديسمبر 2002). "تنشيط نشاط إنزيم ATPase لبروتين hsp90 بواسطة البروتين المساعد aha1 المنظم بالإجهاد" (ملف PDF) . الخلية الجزيئية . 10 (6): 1307-1318 . doi : 10.1016/S1097-2765(02)00785-2 . PMID 12504007 . 
  26. ↑ ماركو إم جي، تشادلي أ، بوهوش إ، كاتيللي إم، نيكرز إل إم (نوفمبر 2000). "يتفاعل نوفوبيوسين، وهو مضاد لبروتين الصدمة الحرارية 90، مع نطاق ربط ATP غير معروف سابقًا في الطرف الكربوكسيلي للبروتين المرافق" . مجلة الكيمياء البيولوجية 275 (47): 37181-37186 . doi : 10.1074/jbc.M003701200 . PMID 10945979 . 
  27. ↑ سوتي سي، راتش أ، تشيرميلي ب (مارس 2002). "مفتاح جزيئي يعتمد على النيوكليوتيدات يتحكم في ارتباط ATP بالنطاق الطرفي الكربوكسيلي لبروتين Hsp90. ارتباط النيوكليوتيدات بالطرف الأميني يكشف عن جيب ارتباط بالطرف الكربوكسيلي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (9): 7066-7075 . doi : 10.1074/jbc.M105568200 . PMID 11751878 . 
  28. ↑ يونغ جيه سي، أوبرمان دبليو إم، هارتل إف يو (يوليو 1998). "الارتباط النوعي لبروتينات التكرار رباعي الببتيد بالنطاق الطرفي الكربوكسيلي 12 كيلو دالتون لبروتين hsp90" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (29): 18007-18010 . doi : 10.1074/jbc.273.29.18007 . PMID 9660753 . 
  29. ↑ ديدينكو تي، دوارتي إيه إم، كاراغوز جي إي، روديغر إس جي (مارس 2012). "دراسة بنية ووظيفة بروتين Hsp90 باستخدام مطيافية الرنين النووي المغناطيسي" . بيوشيم. بيوفيز. أكتا . 1823 (3): 636-47 . doi : 10.1016/j.bbamcr.2011.11.009 . PMID 22155720 . 
  30. 1 2 3 ويجيله هـ، مولر ل، بوخنر ج (2004). Hsp70 وHsp90 - فريق تتابع لطي البروتين . مراجعات علم وظائف الأعضاء والكيمياء الحيوية وعلم الأدوية. المجلد 151. الصفحات 1-44 . doi : 10.1007/s10254-003-0021-1 . ISBN   978-3-540-22096-1PMID 14740253​​ {{cite book}}تم |journal=تجاهله ( مساعدة )
  31. ↑ شيوسيس جي، كالداس لوبيز إي، سوليت دي (يونيو 2006). "مثبطات بروتين الصدمة الحرارية 90: سجل تاريخي من جيلداناميسين إلى العوامل الحالية". الرأي الحالي في الأدوية التجريبية . 7 (6): 534-41 . PMID 16784024 . 
  32. ↑ برات دبليو بي، توفت دي أو (1 فبراير 2003). "تنظيم وظيفة بروتينات الإشارة ونقلها بواسطة آلية البروتينات المرافقة القائمة على hsp90/hsp70" . مجلة علم الأحياء التجريبي والطب (مايوود) . 228 (2): 111-133 . CiteSeerX 10.1.1.334.341 . doi : 10.1177/153537020322800201 . PMID 12563018. S2CID 9162123 .   
  33. ↑ أوه إس إتش، وو جيه كيه، يازيجي واي دي، مايرز جيه إن، كيم دبليو واي، جين كيو، هونغ إس إس، بارك إتش جيه، سوه واي جي، كيم كيه دبليو، هونغ دبليو كيه، لي إتش واي (يونيو 2007). "الأساس البنيوي لاستنزاف بروتينات الصدمة الحرارية 90 بواسطة ديغولين" . مجلة المعهد الوطني للسرطان . 99 (12): 949-961 . doi : 10.1093/jnci/djm007 . PMID 17565155 . 
  34. ↑ هادن إم كيه، جلام إل، جيستويكي جيه إي، ماتس آر إل، بلاغ بي إس (ديسمبر 2007). "ديروبون، مثبط لآلية طي بروتين Hsp90". مجلة المنتجات الطبيعية 70 (12): 2014-2018 . doi : 10.1021/np070190s . PMID 18020309 . 
  35. ↑ مارتن سي جيه، جايسر إس، تشاليس آي آر، كارليتي آي، ويلكنسون بي، غريغوري إم، برودرومو سي، رو إس إم، بيرل إل إتش، بويد إس إم، تشانغ إم كيو (مايو 2008). "التوصيف الجزيئي للماكبيسين كمثبط لبروتين الصدمة الحرارية 90 (Hsp90)". مجلة الكيمياء الطبية . 51 (9): 2853-2857 . doi : 10.1021/jm701558c . PMID 18357975 . 
  36. ↑ أوبويل، ن.م.، نوكس، أ.ج.، برايس، ت.ت.، ويليامز، د.س.، زيستيرر، د.م.، لويد، د.ج.، ميغان، م.ج. (أكتوبر 2011). "تحديد المركبات الرائدة من مثبطات بيتا لاكتام ومثبطات الإيمين ذات الصلة للبروتين المرافق الجزيئي بروتين الصدمة الحرارية 90". الكيمياء الطبية الحيوية العضوية . 19 (20): 6055-6068 . doi : 10.1016/j.bmc.2011.08.048 . PMID 21920765 . 
  37. ↑ غرينرت جيه بي، سوليفان دبليو بي، فادن بي، هايستيد تي إيه، كلارك جيه، مينو إي، كروتزش إتش، أوشيل إتش جيه، شولت تي دبليو، ساوسفيل إي، نيكرز إل إم، توفت دي أو (سبتمبر 1997). "النطاق الأميني الطرفي لبروتين الصدمة الحرارية 90 (hsp90) الذي يرتبط بالجيلداناميسين هو نطاق تبديل ATP/ADP ينظم بنية hsp90" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 ​​(38): 23843-50 . doi : 10.1074/jbc.272.38.23843 . PMID 9295332 . 
  38. ↑ Xu Z, Horwich AL, Sigler PB (أغسطس 1997). "البنية البلورية لمركب الشابرونين غير المتماثل GroEL-GroES-(ADP)7". Nature . 388 ( 6644): 741–50 . doi : 10.1038/41944 . PMID 9285585. S2CID 19423648 .  
  39. ↑ كامبرانيس ​​إس سي، بيتس إيه دي، ماكسويل إيه (يوليو 1999). "نموذج لآلية مرور السلسلة بواسطة إنزيم DNA جيراز" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 96 (15): 8414-9 . doi : 10.1073/pnas.96.15.8414 . PMC 17530. PMID 10411889 .  
  40. ↑ بوخنر ج (أبريل 1999). "Hsp90 وشركاؤه - عامل مساعد في عملية الطي". مجلة تريندز في العلوم البيوكيميائية. 24 ( 4): 136-141 . doi : 10.1016/S0968-0004(99)01373-0 . PMID 10322418 . 
  41. ↑ مياتا ي، ياهارا إي (أبريل 1992). "بروتين الصدمة الحرارية Hsp90 ذو الوزن الجزيئي 90 كيلو دالتون يرتبط بكازيناز II ويحميه من التجمع الذاتي، كما يعزز نشاطه الكينازي" . مجلة الكيمياء البيولوجية 267 (10): 7042-7047 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)50533-6 . PMID 1551911. مؤرشف من الأصل في 10 مايو 2008. تم الاطلاع عليه في 4 يوليو 2008 . 
  42. ↑ فيش هـ، بوخنر ج ، زيمرمان ر، جاكوب يو (يوليو 1992). "بروتين Hsp90 المرافق لطي البروتين في المختبر". نيتشر . 358 (6382): 169-170 . doi : 10.1038/358169a0 . PMID 1614549. S2CID 4316363 .  
  43. ↑ جاكوب يو، ليلي إتش، ماير آي، بوخنر جيه (مارس 1995). "التفاعل العابر لبروتين Hsp90 مع وسائط التفكك المبكر لإنزيم سيترات سينثاز. الآثار المترتبة على الصدمة الحرارية في الجسم الحي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (13): 7288-94 . doi : 10.1074/jbc.270.13.7288 . PMID 7706269 . 
  44. ↑ بيكارد د (أكتوبر 2002). "بروتين الصدمة الحرارية 90، بروتين مرافق للطي والتنظيم" . مجلة علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 59 (10): 1640-1648 . doi : 10.1007/ PL00012491 . PMC 11337538. PMID 12475174. S2CID 34094587 .   
  45. 1 2 إيماي ج، مارويا م، ياشيرودا هـ، ياهارا إ، تاناكا ك (يوليو 2003). "يلعب البروتين المرافق الجزيئي Hsp90 دورًا في تجميع وصيانة البروتيازوم 26S" . مجلة EMBO . 22 (14): 3557-67 . doi : 10.1093/emboj/cdg349 . PMC 165619. PMID 12853471 .  
  46. ↑ كوريا، م. أ.، صادقي، س.، موندو-باريديس، إ. (2005). "يوبيكويتين السيتوكروم P450: علامة على الذبح البروتيني؟". المجلة السنوية لعلم الأدوية وعلم السموم . 45 : 439-464 . doi : 10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.100127 . PMID 15822184 . 
  47. ↑ كيمورا واي، ماتسوموتو إس، ياهارا آي (مارس 1994). "طفرات حساسة للحرارة في جين hsp82 لخميرة التبرعم Saccharomyces cerevisiae". علم الوراثة الجزيئية العامة 242 ( 5): 517-27 . doi : 10.1007/BF00285275 . PMID 8121410. S2CID 36722145 .  
  48. ↑ ديفيز تي إتش، نينغ واي إم، سانشيز إي آر (فبراير 2002). "خطوة أولى جديدة في تنشيط مستقبلات الستيرويد: التبديل المُحفَّز بالهرمونات للبروتينات المناعية FKBP51 وFKBP52" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (7): 4597-4600 . doi : 10.1074/jbc.C100531200 . PMID 11751894 . 
  49. ^ باليجا جي، كوزلوفسكي لو (2007). "هيكل ووظيفة المركب الجزيئي HSP90" . Sowriemiennyj Naucznyj Wiestnik Ser. بيولوجيا شيميجا . 15 (23): 46-65 .
  50. ↑ برات دبليو بي، موريشيما واي، مورفي إم، هاريل إم (2006). "مرافقة مستقبلات الجلوكوكورتيكويد". المرافقات الجزيئية في الصحة والمرض . دليل علم الأدوية التجريبي. المجلد 172. الصفحات 111-138 . doi : 10.1007/3-540-29717-0_5 . ISBN   978-3-540-25875-9PMID 16610357​​ 
  51. ↑ غراد آي، بيكارد دي (سبتمبر 2007). " تتشكل استجابات الجلوكوكورتيكويد بواسطة المرافقات الجزيئية". علم الغدد الصماء الخلوي الجزيئي . 275 ( 1-2 ): 2-12 . doi : 10.1016/j.mce.2007.05.018 . PMID 17628337. S2CID 22117642 .  
  52. ↑ برات دبليو بي، غاليغنيانا إم دي، موريشيما واي، مورفي بي جيه (2004). "دور المرافقات الجزيئية في عمل مستقبلات الستيرويد". مقالات في الكيمياء الحيوية . 40 : 41-58 . doi : 10.1042/bse0400041 . PMID 15242338 . 
  53. ↑ رافستين-أوبلين، م. إي.، كويت، ب.، راداني، س.، لومبيس، م.، بوليو، إي. إي. (يونيو 1989). "مستقبلات الكورتيكوستيرويد المعدنية في أمعاء الدجاج. البنية قليلة الوحدات والتحول" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 264 (16): 9304-9309 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)60531-9 . PMID 2542305 . 
  54. ↑ جوآب إي، راداني سي، رينوار إم، بوشو تي، كاتيللي إم جي، بينارت إن، ميستر جيه، بوليو إي إي (1984). "مكون مشترك غير مرتبط بالهرمونات في مستقبلات قناة البيض غير المحولة لأربعة هرمونات ستيرويدية في الدجاج". نيتشر . 308 ( 5962): 850-853 . doi : 10.1038/308850a0 . PMID 6201744. S2CID 4303649 .  
  55. ↑ ريدويل جي، مونشارمونت بي، سيكو سي، بوليو إي إي (مايو 1987). "تركيب الوحدة الفرعية لمستقبل الإستراديول غير المتحول "8-9 إس" المستقر بالموليبدات والمُنقى من رحم العجل" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 262 (15): 6969-75 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)48188-4 . PMID 3584104 . 
  56. ↑ كاتيللي إم جي، بينارت إن، جونغ-تيستاس آي، رينوار جي إم، بوليو إي إي، فيراميسكو جي آر، ويلش دبليو جيه (ديسمبر 1985). " المكون البروتيني المشترك بوزن 90 كيلو دالتون لمستقبلات الستيرويد '8S' غير المتحولة هو بروتين صدمة حرارية" . مجلة EMBO . 4 (12): 3131-3135 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1985.tb04055.x . PMC 554632. PMID 2419124 .  
  57. ↑ لورجي جي، لينز إتش جيه (2009). "إشارات مستقبل عامل نمو البشرة واكتشاف الأدوية". علم الأورام . 77 (6): 400-410 . doi : 10.1159/000279388 . PMID 20130423. S2CID 7638236 .  
  58. ↑ ساواي أ، تشاندرلاباتي س، غرويلش هـ، غونين م، يي كيو، أرتيغا سي إل، سيلرز دبليو، روزين ن، سوليت دي بي (يناير 2008). "تثبيط Hsp90 يقلل من التعبير عن مستقبل عامل نمو البشرة الطافر (EGFR) ويزيد من حساسية أورام EGFR الطافرة للباكليتاكسيل" . أبحاث السرطان . 68 (2): 589-96 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-1570 . PMC 4011195. PMID 18199556 .  
  59. ^ بايز-ريبس م، غونزاليس-جوالدا إي، دوهرتي جي جي، مونيوز-إسبين د (2019). "استهداف الخلايا الهرمة في الطب الترجمي" . إمبو الطب الجزيئي . 11 (12) هـ10234. دوى : 10.15252/emmm.201810234 . بمك 6895604 . بميد 31746100 .  
  60. ↑ محسن إس كيه، وايس إتش إل، غوتيريز إم سي، تشامنيس جي سي، شيف آر، ديجيوفانا إم بي، وانغ سي إكس، هيلسنبيك إس جي ، أوزبورن سي كيه، ألرد دي سي، إليدج آر، تشانغ جي سي (أبريل 2005). "يحفز تراستوزوماب المساعد الجديد موت الخلايا المبرمج في سرطانات الثدي الأولية" . مجلة علم الأورام السريري . 23 (11): 2460-2468 . doi : 10.1200/JCO.2005.00.661 . PMID 15710948 . 
  61. ↑ سمولي إم، ناتاراجان إس كيه، موندال جيه، بيست دي، غولدمان دي، شانثابا بي، وآخرون . (ديسمبر 2020). "التعطيل النانوي لبروتين الصدمة الحرارية 90 يستهدف المقاومة الناجمة عن الأدوية ويخفف من تثبيط الخلايا القاتلة الطبيعية في سرطان الثدي" . أبحاث السرطان . 80 (23): 5355-5366 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-19-4036 . PMC 7718318. PMID 33077554 .   
  62. 1 2 كالدروود إس كيه، خالق إم إيه، سوير دي بي، سيوكا دي آر (مارس 2006). "بروتينات الصدمة الحرارية في السرطان: مرافقات تكوين الأورام". اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 31 (3): 164-172 . doi : 10.1016/j.tibs.2006.01.006 . PMID 16483782 . 
  63. ↑ يوستاس بي كيه، ساكوراي تي، ستيوارت جيه كيه، ييملاماي دي، أونغر سي، زيهيتماير سي، لاين بي، توريلا سي، هينينغ إس دبليو، بيست جي، سكروغينز بي تي، نيكرز إل، إيلاغ إل إل، جاي دي جي (يونيو 2004). "كشف الفحص البروتيني الوظيفي عن دور أساسي خارج الخلية لبروتين الصدمة الحرارية 90 ألفا في غزو الخلايا السرطانية". نات . سيل بيول . 6 (6): 507-14 . doi : 10.1038/ncb1131 . PMID 15146192. S2CID 40025264 .  
  64. ↑ وايتسيل إل، ليندكويست إس إل (أكتوبر 2005). " بروتين الصدمة الحرارية 90 ودوره في حماية الخلايا السرطانية". مجلة نيتشر ريفيو للسرطان . 5 (10): 761-772 . doi : 10.1038/nrc1716 . PMID 16175177. S2CID 22098282 .  
  65. ↑ كيم واي إس، ألاركون إس في، لي إس، لي إم جيه، جياكون جي، نيكرز إل، تريبل جيه بي (2009). " تحديث حول مثبطات Hsp90 في التجارب السريرية" . مجلة المواضيع الحالية في الكيمياء الطبية . 9 (15): 1479-1492 . doi : 10.2174/156802609789895728 . PMC 7241864. PMID 19860730 .  
  66. ↑ بيريس إي إس، وخول في في (2009). "عائق في طريق الخصوبة: الأجسام المضادة الذاتية لبروتين الصدمة الحرارية 90-بيتا في المناعة الذاتية للمبيض البشري" . مجلة الخصوبة والعقم . 92 (4): 1395-1409 . doi : 10.1016/j.fertnstert.2008.08.068 . PMID 19022436 . 
  67. ↑ بيريس إي إس، تشودري إيه كيه، إيديكولا-توماس إس، خول في في (2011). "الأجسام المضادة الذاتية لبروتين الصدمة الحرارية 90 في مصل النساء المصابات بالعقم تحدد جزءًا سائدًا ومحفوظًا EP6 (380-389) من بروتين بيتا HSP90" . مجلة بيولوجيا التكاثر والغدد الصماء . 9 (16 ) : 13. doi : 10.1186/1477-7827-9-16 . PMC 3039567. PMID 21272367 .  
  68. ↑ غوبتا، آر إس (نوفمبر 1995). "التحليل التطوري لتسلسلات بروتينات عائلة الصدمة الحرارية 90 كيلو دالتون ودراسة العلاقة بين أنواع الحيوانات والنباتات والفطريات" . علم الأحياء الجزيئي والتطور . 12 (6): 1063-1073 . doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a040281 . PMID 8524040 . 
  69. ↑ غوبتا، آر إس، أيتكن، ك، فلاح، م، سينغ، ب (أبريل 1994). "استنساخ نظائر بروتين الصدمة الحرارية HSP70 في الجيارديا اللمبلية: دلالات تتعلق بأصل الخلايا حقيقية النواة والشبكة الإندوبلازمية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 91 ( 8): 2895-2899 . doi : 10.1073/pnas.91.8.2895 . PMC 43480. PMID 8159675 .  
  70. ↑ غوبتا آر إس، غولدينغ جي بي (مايو 1996). "أصل الخلية حقيقية النواة". تريندز بيوكيم. ساينس . 21 (5): 166-171 . doi : 10.1016/S0968-0004(96)20013-1 . PMID 8871398 . 
  71. ↑ غوبتا، آر إس (ديسمبر 1998). "علم تطور البروتينات وتسلسلاتها المميزة: إعادة تقييم للعلاقات التطورية بين العتائق والبكتيريا الحقيقية وحقيقيات النوى" . مجلة علم الأحياء الدقيقة والبيولوجيا الجزيئية ، 62 (4): 1435-1491 . doi : 10.1128/MMBR.62.4.1435-1491.1998 . PMC 98952. PMID 9841678 .