ريزيربين

الريزيربين دواء يُستخدم لعلاج ارتفاع ضغط الدم ، وعادةً ما يُستخدم مع مُدرّ للبول من نوع الثيازيد أو مُوسّع للأوعية الدموية. ^{[ 1 ]} أظهرت تجارب سريرية واسعة النطاق أن العلاج المُركّب بالريزيربين مع مُدرّ للبول من نوع الثيازيد يُقلّل من وفيات مرضى ارتفاع ضغط الدم. على الرغم من انخفاض استخدام الريزيربين كدواء وحيد منذ أن وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لأول مرة عام 1955، ^{[ 2 ]} إلا أن الاستخدام المُركّب للريزيربين مع مُدرّ للبول من نوع الثيازيد أو مُوسّع للأوعية الدموية لا يزال مُوصى به للمرضى الذين لا يستجيبون بشكل كافٍ للعلاج الدوائي الأولي وحده. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} كان قرص الريزيربين -هيدروكلوروثيازيد المُركّب هو السابع عشر من حيث شيوع وصف الأدوية من بين 43 قرصًا مُركّبًا لخفض ضغط الدم مُتاحة في عام 2012. ^{[ 6 ]}

يعود التأثير الخافض لضغط الدم للريزيربين إلى حد كبير إلى تأثيراته المضادة للنورأدرينالين، والتي تنتج عن قدرته على استنزاف الكاتيكولامينات (وغيرها من النواقل العصبية أحادية الأمين ) من النهايات العصبية الودية الطرفية . وتشارك هذه المواد عادةً في تنظيم معدل ضربات القلب، وقوة انقباض القلب، ومقاومة الأوعية الدموية الطرفية. ^{[ 7 ]}

عند تناول جرعات تتراوح من 0.05 إلى 0.2  ملغ يوميًا، يتم تحمل الريزيربين بشكل جيد؛ ^{[ 8 ]} التأثير الجانبي الأكثر شيوعًا هو انسداد الأنف.

استُخدم الريزيربين أيضًا لتخفيف أعراض الذهان . ^{[ 9 ]} وخلصت مراجعة إلى أن الريزيربين والكلوربرومازين لهما معدلات مماثلة من الآثار الجانبية لدى مرضى الفصام، إلا أن الريزيربين كان أقل فعالية من الكلوربرومازين في تحسين الحالة العامة للمريض. ^{[ 10 ]}

توصي اللجنة الوطنية المشتركة الثامنة (JNC 8) باستخدام الريزيربين كدواء بديل لعلاج ارتفاع ضغط الدم. ^{[ 11 ]} وخلصت مراجعة كوكرين لعام 2016 إلى أن الريزيربين فعالٌ بنفس فعالية أدوية الخط الأول الأخرى لخفض ضغط الدم. ^{[ 12 ]} ويُعدّ مزيج الريزيربين مع مدرّات البول الثيازيدية من العلاجات الدوائية القليلة التي أثبتت فعاليتها في خفض معدل الوفيات في التجارب السريرية العشوائية المضبوطة ، ومنها: برنامج الكشف عن ارتفاع ضغط الدم ومتابعته، ^{[ 13 ]} ومجموعة دراسة إدارة شؤون المحاربين القدامى التعاونية لعوامل خفض ضغط الدم، ^{[ 14 ]} وبرنامج ارتفاع ضغط الدم الانقباضي لدى كبار السن. ^{[ 15 ]} علاوة على ذلك، أُدرج الريزيربين كخيار ثانوي لخفض ضغط الدم للمرضى الذين لم يحققوا أهداف خفض ضغط الدم في دراسة ALLHAT. ^{[ 16 ]}

الجرعة اليومية في علاج ارتفاع ضغط الدم منخفضة تصل إلى 0.05 إلى 0.25  ملغ.

كان يُستخدم الريزيربين سابقاً لعلاج أعراض خلل الحركة لدى مرضى داء هنتنغتون ، ^{[ 17 ]} ولكن تُفضّل الأدوية البديلة اليوم. ^{[ 18 ]}

كان استخدام الريزيربين كدواء مضاد للذهان شبه مهجور، ولكنه عاد مؤخرًا كعلاج مساعد، بالاشتراك مع مضادات ذهان أخرى، بحيث يحصل المرضى الأكثر مقاومة على حجب الدوبامين من مضاد الذهان الآخر، واستنزاف الدوبامين من الريزيربين. يمكن إبقاء الجرعات منخفضة لهذا الغرض المساعد، مما يؤدي إلى تحمل أفضل. في الأصل، كانت تُستخدم جرعات تتراوح من 0.5  ملغ إلى 40  ملغ يوميًا لعلاج الأمراض الذهانية.

غالباً ما تتطلب الجرعات التي تتجاوز 3  ملغ يومياً تناولها مع دواء مضاد للكولين لمكافحة فرط نشاط الكولين في أجزاء كثيرة من الجسم، وكذلك أعراض باركنسون. أما في العلاج المساعد، فعادةً ما تُبقى الجرعات عند 0.25  ملغ أو أقل مرتين يومياً.

عند تناول جرعات أقل من 0.2  ملغ/يوم، يكون للريزيربين آثار جانبية قليلة، وأكثرها شيوعاً هو احتقان الأنف. ^{[ 19 ]}

قد يُسبب الريزيربين: احتقان الأنف، والغثيان، والقيء، وزيادة الوزن، وعدم تحمل المعدة، وقرحة المعدة (نتيجةً لزيادة النشاط الكوليني في أنسجة المعدة وتدهور جودة الغشاء المخاطي)، وتقلصات المعدة، والإسهال. كما يُسبب الدواء انخفاض ضغط الدم وبطء القلب، وقد يُفاقم الربو. ويُعد احتقان الأنف وضعف الانتصاب من الآثار الجانبية الأخرى لحاصرات مستقبلات ألفا. ^{[ 20 ]}

تشمل تأثيرات الجهاز العصبي المركزي عند تناول جرعات أعلى (0.5  ملغ أو أكثر) النعاس، والدوخة، والكوابيس، وأعراض باركنسون، والضعف العام، والإرهاق. ^{[ 21 ]}

أظهرت دراسات أجريت على القوارض باستخدام جرعات عالية أن الريزيربين يسبب أورامًا ليفية غدية في الثدي وأورامًا خبيثة في الحويصلات المنوية، من بين أمراض أخرى. ولم يتم تأكيد الاقتراحات المبكرة التي أشارت إلى أن الريزيربين يسبب سرطان الثدي لدى النساء (بمضاعفة الخطر تقريبًا). وقد يسبب أيضًا فرط برولاكتين الدم . ^{[ 20 ]}

ينتقل الريزيربين إلى حليب الثدي وهو ضار بالرضع الذين يرضعون رضاعة طبيعية، ولذلك ينبغي تجنبه أثناء الرضاعة الطبيعية إن أمكن. ^{[ 22 ]}

قد يؤدي ذلك إلى انخفاض مفرط في ضغط الدم عند الجرعات اللازمة لعلاج القلق أو الاكتئاب أو الذهان. ^{[ 23 ]}

يُثبّط الريزيربين بشكلٍ لا رجعة فيه ناقلات أحادي الأمين الحويصلية المرتبطة ^{بأيونات الهيدروجين} ، وهما VMAT1 و VMAT2 . يُعبّر عن VMAT1 بشكلٍ رئيسي في الخلايا العصبية الصماء ، بينما يُعبّر عن VMAT2 بشكلٍ رئيسي في الخلايا العصبية. وبالتالي، فإن تثبيط VMAT2 العصبي بواسطة الريزيربين هو ما يمنع امتصاص النواقل العصبية أحادية الأمين ، النورأدرينالين والدوبامين والسيروتونين والهيستامين ، ويقلل من مخزونها في الحويصلات المشبكية للخلايا العصبية. ^{[ 24 ]} ينقل VMAT2 عادةً النورأدرينالين والسيروتونين والدوبامين الحرة داخل الخلايا في نهاية العصب قبل المشبكي إلى الحويصلات قبل المشبكية لإطلاقها لاحقًا في الشق المشبكي (" الإخراج الخلوي "). تُستقلب النواقل العصبية غير المحمية بواسطة إنزيم MAO (وكذلك بواسطة إنزيم COMT )، وترتبط بالغشاء الخارجي للميتوكوندريا في سيتوبلازم نهايات المحاور العصبية، وبالتالي لا تُثير الخلية بعد المشبكية. لذا، يزيد الريزيربين من إزالة النواقل العصبية أحادية الأمين من الخلايا العصبية، مما يُقلل من حجم مخزون النواقل العصبية، وبالتالي يُقلل من سعة إطلاقها. ^{[ 25 ]} ونظرًا لأن الجسم قد يستغرق أيامًا إلى أسابيع لتجديد مخزون VMATs المُستنفد، فإن تأثيرات الريزيربين طويلة الأمد. ^{[ 26 ]}

الريزيربين هو أحد عشرات قلويدات الإندول المعزولة من نبات الراوولفيا سيربنتينا . ^{[ 27 ]} في نبات الراوولفيا ، يُعد التربتوفان المادة الأولية في المسار الحيوي لتخليق الريزيربين، ويتحول إلى تريبتامين بواسطة إنزيم ديكاربوكسيلاز التربتوفان. يتحد التريبتامين مع السيكولوجانين بوجود إنزيم سينثيتاز ستريكتوسيدين، مما ينتج عنه ستريكتوسيدين. تؤدي تفاعلات تحويل إنزيمية متنوعة إلى تخليق الريزيربين من ستريكتوسيدين. ^{[ 28 ]}

عُزلت مادة الريزيربين عام 1952 من الجذر المجفف لنبات الراوولفيا سيربنتينا (جذر الأفعى الهندي)، ^{[ 29 ]} الذي كان يُعرف سابقًا باسم ساربغاندا ، وقد استُخدم لقرون في الهند لعلاج الأمراض العقلية، بالإضافة إلى الحمى ولدغات الأفاعي ^{[ 30 ]}  - وقد استخدمه المهاتما غاندي كمهدئ . ^{[ 31 ]} استُخدمت لأول مرة في الولايات المتحدة على يد روبرت والاس ويلكنز عام 1950. تم تحديد بنيتها الجزيئية عام 1953 ونُشرت بنيتها الطبيعية عام 1955. ^{[ 32 ]} طُرحت في الأسواق عام 1954، بعد عامين من طرح الكلوربرومازين . ^{[ 33 ]} أُنجز أول تخليق كلي لها على يد آر بي وودوارد عام 1958. ^{[ 32 ]}

كان للريزيربين دورٌ مؤثر في الترويج لفرضية الأمينات الحيوية المسببة للاكتئاب. ^{[ 34 ] [ 35 ]} زُعم أن استنزاف الناقلات العصبية أحادية الأمين في المشبك العصبي بفعل الريزيربين يُسبب الاكتئاب، واستُشهد به كدليل على أن "الخلل الكيميائي"، وتحديدًا انخفاض مستويات الناقلات العصبية أحادية الأمين، هو ما يُسبب الاكتئاب السريري لدى البشر. أظهرت مراجعةٌ نُشرت عام 2003 ندرة الأدلة على أن الريزيربين يُسبب الاكتئاب فعليًا، سواءً لدى المرضى من البشر أو النماذج الحيوانية. ^{[ 36 ]} والجدير بالذكر أن الريزيربين كان أول مركب يُثبت فعاليته كمضاد للاكتئاب في تجربة عشوائية مضبوطة بالغفل. ^{[ 37 ] [ 38 ]} وخلصت مراجعةٌ منهجيةٌ نُشرت عام 2022 إلى أن الدراسات التي تناولت تأثير الريزيربين على المزاج كانت متضاربة للغاية، حيث أشارت نسبٌ متقاربةٌ من الدراسات إلى تأثيرات مُسببة للاكتئاب، وعدم وجود تأثير على المزاج، وتأثيرات مضادة للاكتئاب. ^{[ 39 ]} كانت جودة الأدلة محدودة، ولم تكن سوى مجموعة فرعية من الدراسات تجارب عشوائية مضبوطة . ^{[ 39 ]} على الرغم من أن الريزيربين نفسه لا يمكن أن يقدم دليلاً جيداً على فرضية أحادي الأمين للاكتئاب، إلا أن هناك أدلة أخرى تدعم فكرة أن تعزيز السيروتونين أو النورإبينفرين يمكن أن يعالج الاكتئاب بشكل فعال، كما يتضح من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ، ومثبطات استرداد السيروتونين والنورإبينفرين ، ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات .

يُستخدم الريزيربين كمهدئ طويل المفعول لتهدئة الخيول سريعة الانفعال أو الصعبة، وقد استُخدم بشكل غير قانوني لتخدير خيول العرض، والخيول المعروضة للبيع، وفي ظروف أخرى قد يُرغب فيها بحصان "أكثر هدوءًا". ^{[ 40 ]}

كما أنه يستخدم في بنادق السهام .

• قاعدة بيانات المواد الخطرة التابعة للمكتبة الوطنية للطب  – ريزيربين
• ملخص المادة في PubChem: ريزيربين، المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية.
• تخليق اللقلق لـ (−)-ريزيربين

قلويدات الإندولوكينوليزيدين