مدرات الثيازيد

الثيازيدات ( تُلفظ / ˈθaɪəzaɪd / ) هي فئة من مدرات البول تعتمد في تركيبها الكيميائي على البنزوثياديازين . ^{[ 1 ] [ 2 ]} تُستخدم الثيازيدات في علاج ارتفاع ضغط الدم . وكان أول دواء مُعتمد من هذه الفئة هو الكلوروثيازيد عام 1958. ^{[ 3 ]}

تُسمى مدرات البول الشبيهة بالثيازيد ، مثل الإنداباميد ، أحيانًا بالثيازيدات لأنها تعمل على نفس المستقبل، ولكنها لا تمتلك التركيب الكيميائي للثيازيد. ^{[ 4 ]} مستقبل الثيازيد هو ناقل لأيونات الصوديوم والكلوريد ، حيث يسحب كلوريد الصوديوم من تجويف الأنبوب الملتوي البعيد في الكليتين . تعمل مدرات البول الثيازيدية على تثبيط هذا المستقبل، مما يدفع الجسم إلى إطلاق كلوريد الصوديوم والماء في البول ، وبالتالي زيادة كمية البول المُنتجة يوميًا. ^{[ 4 ]}

تُستخدم مدرات البول الثيازيدية بشكل أساسي لعلاج ارتفاع ضغط الدم والوذمة ( التورم) الناجم عن زيادة السوائل بالإضافة إلى بعض الحالات المتعلقة باختلال استقلاب الكالسيوم.

تشمل موانع الاستخدام ما يلي:

• انخفاض ضغط الدم
• الحساسية تجاه الأدوية المحتوية على الكبريت
• النقرس
• العلاج بالليثيوم
• نقص بوتاسيوم الدم
• قد يؤدي إلى تفاقم مرض السكري
• مرض الكلى المزمن : تفقد مدرات البول الثيازيدية تأثيرها عمومًا عندما يقل معدل الترشيح الكبيبي عن 30

تُقلل مدرات البول الثيازيدية من تصفية حمض اليوريك لأنها تتنافس على نفس الناقل، وبالتالي ترفع مستويات حمض اليوريك في الدم. لذا، تُوصف بحذر للمرضى المصابين بالنقرس أو فرط حمض يوريك الدم . ^{[ 20 ] [ 21 ]}

يرتبط الاستخدام المزمن للثيازيدات بزيادة مقاومة الأنسولين مما قد يؤدي إلى ارتفاع نسبة السكر في الدم . ^{[ 22 ]}

يمكن أن تقلل مدرات البول الثيازيدية من تدفق الدم إلى المشيمة وتؤثر سلبًا على الجنين، لذا ينبغي تجنبها أثناء الحمل . ^{[ 21 ] [ 23 ]}

• نقص بوتاسيوم الدم
  • تُقلل مدرات البول الثيازيدية تركيز البوتاسيوم في الدم عبر آليتين غير مباشرتين: تثبيط ناقل الصوديوم والكلوريد في الأنبوب الملتوي البعيد للنفرون ، وتحفيز الألدوستيرون الذي يُنشط إنزيم Na+/K+-ATPase في القناة الجامعة . يزيد تثبيط ناقل الصوديوم والكلوريد من توافر الصوديوم والكلوريد في البول. وعندما يصل البول إلى القناة الجامعة، تُنشط الزيادة في توافر الصوديوم والكلوريد إنزيم Na+/K+-ATPase، مما يزيد من امتصاص الصوديوم وإفراز البوتاسيوم في البول. يُقلل الاستخدام طويل الأمد لمدرات البول الثيازيدية من حجم الدم الكلي في الجسم، مما يُنشط نظام الرينين-أنجيوتنسين ، ويُحفز إفراز الألدوستيرون، وبالتالي يُنشط إنزيم Na+/K+-ATPase، مما يزيد من إفراز البوتاسيوم في البول. ^{[ 24 ]} لذلك، يُستخدم مزيج مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومدرات البول الثيازيدية للوقاية من نقص بوتاسيوم الدم.
• نقص صوديوم الدم
• فرط حمض اليوريك في الدم
• فرط كالسيوم الدم
• ارتفاع نسبة السكر في الدم
• فرط شحميات الدم
• نقص المغنيسيوم في الدم
• نقص كالسيوم البول
• القلاء الأيضي

تُسيطر مدرات البول الثيازيدية على ارتفاع ضغط الدم جزئيًا عن طريق تثبيط إعادة امتصاص أيونات الصوديوم (Na+) والكلوريد (Cl-) من الأنابيب الملتوية البعيدة في الكليتين، وذلك عن طريق حجب ناقل الصوديوم-الكلوريد الحساس للثيازيد . [ ²⁵ ] يُستخدم مصطلح ^" ثيازيد " أيضًا في كثير من الأحيان للأدوية ^{ذات التأثير} المماثل التي ^{لا تمتلك التركيب} الكيميائي للثيازيد، مثل الكلورتاليدون والميتولازون والإنداباميد . ويُطلق على هذه الأدوية اسم مدرات البول الشبيهة بالثيازيد . ^{[ 26 ]}

يُعدّ إنزيم الفوسفوليباز المرتبط بالغشاء NAPE-PLD ( فوسفوليباز D الخاص بـ N-أسيل فوسفاتيديل إيثانولامين ) التابع للجهاز الإندوكانابينويدي هدفًا كلويًا وغير كلوي لمدرات البول من نوع الثيازيد (مثل هيدروكلوروثيازيد ) ومدرات البول الشبيهة بالثيازيد (مثل كلورثاليدون وإنداباميد ). ويُعزى تأثير NAPE-PLD العلاجي إلى كلٍّ من التأثيرات الحادة (إدرار البول وما يصاحبه من انخفاض في حجم البلازما) والتأثيرات المزمنة (خفض ضغط الدم الشرياني من خلال توسيع الأوعية الدموية). ^{[ 27 ]}

تزيد مدرات البول الثيازيدية أيضًا من إعادة امتصاص الكالسيوم في الأنبوب الكلوي البعيد . ومن خلال خفض تركيز الصوديوم في الخلايا الظهارية للأنبوب، تزيد الثيازيدات بشكل غير مباشر من نشاط ناقل ^{الصوديوم} / الكالسيوم ^{القاعدي} الجانبي للحفاظ على مستوى الصوديوم داخل الخلايا، مما يسهل خروج الكالسيوم ^{من الخلايا} الظهارية إلى النسيج الخلالي الكلوي. وبالتالي، ينخفض ​​تركيز الكالسيوم داخل الخلايا، مما يسمح بدخول المزيد من الكالسيوم ^{من تجويف} الأنابيب إلى الخلايا الظهارية عبر قنوات الكالسيوم الانتقائية القمية ⁽ TRPV5). بعبارة أخرى، يؤدي انخفاض تركيز الكالسيوم ^في الخلية إلى زيادة قوة الدفع لإعادة امتصاصه من التجويف. ^{[ 28 ]}

يُعتقد أيضاً أن الثيازيدات تزيد من إعادة امتصاص أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ عبر آلية تتضمن إعادة امتصاص الصوديوم والكالسيوم في الأنبوب الكلوي القريب استجابةً لنقص الصوديوم. ويعود جزء من هذه الاستجابة إلى تعزيز عمل هرمون الغدة الدرقية . ^{[ 29 ]}

الثيازيدات جزيئات عضوية ذات بنية ثنائية الحلقة تحتوي على ذرات كبريت ونيتروجين متجاورة على حلقة واحدة. ^{[ 30 ]} وتستند فئة جزيئات الثيازيدات إلى التركيب الكيميائي للبنزوثياديازين . ^{[ 31 ]}

يحدث الالتباس أحيانًا لأن مدرات البول الشبيهة بالثيازيد، مثل الإنداباميد، تُسمى بالثيازيدات رغم أنها لا تمتلك التركيب الكيميائي للثيازيد. ^{[ 4 ]} عند استخدامها بهذه الطريقة، يُشير مصطلح "ثيازيد" إلى دواء يعمل على مستقبلات الثيازيد. ^{[ 32 ]} مستقبلات الثيازيد هي ناقلات لأيونات الصوديوم والكلوريد ، حيث تسحب كلوريد الصوديوم من تجويف الأنبوب الملتوي البعيد في الكليتين . تعمل مدرات البول الثيازيدية على تثبيط هذه المستقبلات، مما يدفع الجسم إلى إطلاق كلوريد الصوديوم والماء في البول ، وبالتالي زيادة كمية البول المُنتجة يوميًا. ^{[ 4 ]} من الأمثلة على الجزيئات التي تُصنف كيميائيًا على أنها ثيازيد ولكنها لا تُستخدم كمدر للبول، ميثيل كلورو إيزوثيازولينون ، والذي يُستخدم غالبًا كمضاد للميكروبات في مستحضرات التجميل. ^{[ 33 ]}

تنتقل مدرات البول الثيازيدية إلى حليب الثدي ، وقد تُقلل من تدفقه. ^{[ 34 ]} وقد ارتبطت هذه المدرات بآثار جانبية خطيرة لدى بعض الرضع، لذا ينبغي إعطاؤها للأمهات المرضعات بحذر. ^{[ 35 ]}

طُوِّرت مدرات البول الثيازيدية على يد العلماء كارل هـ. باير، وجيمس م. سبراغ، وجون إي. باير، وفريدريك سي. نوفيلو من شركة ميرك وشركاه في خمسينيات القرن العشرين، ^{[ 3 ]} وأدت إلى تسويق أول دواء من هذه الفئة، وهو الكلوروثيازيد ، تحت الاسم التجاري ديوريل في عام 1958. ^{[ 36 ]} وقد حظي البحث الذي أدى إلى اكتشاف الكلوروثيازيد بالتقدير من خلال جائزة خاصة للصحة العامة من مؤسسة لاسكر في عام 1975. ^{[ 37 ]}