مدر البول العروي

مدرات البول العروية هي أدوية تُستخدم عادةً لعلاج ارتفاع ضغط الدم والوذمة الناتجة عن قصور القلب الاحتقاني ، أو تليف الكبد ، أو أمراض الكلى المزمنة . وتعمل هذه المدرات، كغيرها من مدرات البول ، على زيادة إفراز الماء في البول. وتُعدّ مدرات البول العروية أكثر فعالية من مدرات البول الثيازيدية لدى المرضى الذين يعانون من قصور في وظائف الكلى. ^{[ 4 ]} وقد سُميت بهذا الاسم لأنها تؤثر على خلايا في تركيب كلوي يُسمى عروة هنلي . ^{[ 5 ]}

ترتبط مدرات البول العروية بنسبة 90% بالبروتينات، وتُفرز في الأنبوب الملتوي القريب للكلى عبر ناقلات الأنيونات العضوية 1 (OAT-1) وOAT-2 و ABCC4 . تعمل هذه المدرات على الناقل المشترك للصوديوم ^{والبوتاسيوم والكلوريد (NKCC2) الموجود على الغشاء اللمعي للخلايا على} طول الجزء الصاعد السميك من عروة هنلي، مما يمنع إعادة امتصاص الصوديوم والكلوريد والبوتاسيوم. ويتحقق ذلك من خلال التنافس على موقع ارتباط الكلوريد ^. كما تثبط مدرات البول العروية ناقل NKCC2 في البقعة الكثيفة ، مما يقلل من الصوديوم المنقول إلى خلاياها. يحفز هذا إفراز الرينين ، الذي يزيد، عبر نظام الرينين-أنجيوتنسين ، من احتباس السوائل في الجسم، ويزيد من تروية الكبيبة ، وبالتالي يزيد من معدل الترشيح الكبيبي . في الوقت نفسه، تعمل مدرات البول العروية على تثبيط آلية التغذية الراجعة الأنبوبية الكبيبية بحيث لا تؤدي الزيادة في الأملاح في التجويف بالقرب من البقعة الكثيفة إلى استجابة تقلل من معدل الترشيح الكبيبي. ^{[ 6 ]}

تُثبّط مدرات البول العروية أيضًا إعادة امتصاص المغنيسيوم والكالسيوم في الجزء الصاعد السميك من الكلية. يعتمد امتصاص المغنيسيوم والكالسيوم على الجهد الموجب على الجانب اللمعي وجهد أقل إيجابية على الجانب الخلالي، مع تدرج جهد عبر الظهارة يبلغ 10 ملي فولت. يؤدي هذا إلى تنافر أيونات المغنيسيوم والكالسيوم من الجانب اللمعي إلى الجانب الخلالي، مما يُعزز امتصاصها. ينشأ فرق الجهد بين الجانبين من خلال إعادة تدوير البوتاسيوم عبر قناة البوتاسيوم في النخاع الكلوي الخارجي . بتثبيط إعادة تدوير البوتاسيوم، يختفي تدرج الجهد، وبالتالي يُثبّط امتصاص المغنيسيوم والكالسيوم. ^{[ 7 ]} من خلال تعطيل إعادة امتصاص هذه الأيونات، تمنع مدرات البول العروية تكوّن نخاع كلوي مفرط التوتر . بدون هذا النخاع المركز، تقل قوة الدفع التناضحي للماء للخروج من نظام القناة الجامعة ، مما يؤدي في النهاية إلى زيادة إنتاج البول . تُسبب مدرات البول العروية انخفاضًا في تدفق الدم الكلوي عبر هذه الآلية. ويؤدي هذا الإدرار إلى تقليل كمية الماء التي يُعاد امتصاصها في الدم، مما ينتج عنه انخفاض في حجم الدم.

من الآثار الجانبية لمدرات البول العروية زيادة إنتاج البروستاجلاندينات ، مما يؤدي إلى توسع الأوعية الدموية وزيادة تدفق الدم إلى الكلى. ^{[ 8 ] [ 9 ]} يؤدي توسع الأوعية الدموية الناتج عن البروستاجلاندينات في الشرايين الواردة قبل الكبيبية إلى زيادة معدل الترشيح الكبيبي (GFR) وتسهيل إدرار البول. وتساهم التأثيرات المشتركة لانخفاض حجم الدم وتوسع الأوعية الدموية في خفض ضغط الدم وتخفيف الوذمة .

ترتبط مدرات البول العروية بالبروتينات بشكل كبير، ولذلك يكون حجم توزيعها منخفضًا. وبسبب ارتباط جزيئات مدرات البول العروية بالبروتينات، يتم إفرازها عبر عدة جزيئات ناقلة على طول الجدار الداخلي للأنابيب الملتوية القريبة لتؤدي وظيفتها.

عادةً ما يكون لمدرات البول العروية تأثيرٌ محدود، حيث لا تؤدي الجرعات التي تتجاوز حدًا أقصى معينًا إلى زيادة التأثير السريري للدواء. كما يوجد حد أدنى من تركيز مدرات البول العروية يجب الوصول إليه في الجزء الصاعد السميك من عروة هنلي لتمكين بدء إدرار البول المفاجئ. ^{[ 10 ]}

تتفاوت نسبة توافر فوروسيميد بشكل كبير، حيث تتراوح بين 10% و90%. ويُحدَّد نصف العمر البيولوجي للفوروسيميد بامتصاصه من الجهاز الهضمي إلى مجرى الدم. ويكون نصف العمر الظاهري لإخراجه أعلى من نصف العمر الظاهري لامتصاصه عن طريق الفم. ولذلك، فإن فعالية الفوروسيميد عند تناوله وريدياً تبلغ ضعف فعالية الجرعة المكافئة عند تناولها فموياً. ^{[ 6 ]}

مع ذلك، فإن التوافر الحيوي عن طريق الفم لكل من التورسيميد والبوميتانيد أعلى باستمرار من 90%. يتميز التورسيميد بنصف عمر أطول لدى مرضى قصور القلب (6  ساعات) مقارنةً بالفوروسيميد (2.7  ساعة).  وتُعادل جرعة 40 ملغ من الفوروسيميد سريريًا  جرعة 20 ملغ من التورسيميد وجرعة 1  ملغ من البوميتانيد. ^{[ 6 ]}

تُستخدم مدرات البول العروية بشكل أساسي في الحالات التالية:

• قصور القلب - يُعدّ إعطاء جرعة فموية تعادل 2.5 ضعف الجرعة السابقة مرتين يوميًا للمرضى الذين يعانون من قصور القلب الحاد غير المستقر استراتيجية معقولة. ومع ذلك، يلزم التقييم اليومي للاستجابة السريرية لتعديل الجرعات اللاحقة. ^{[ 6 ]}
• الوذمة - زيادة حجم السوائل المرتبطة بتليف الكبد أو قصور القلب أو المتلازمة الكلوية ^{[ 11 ]}
• في حالة الوذمة الدماغية ، يمكن الجمع بين فوروسيميد وريديًا ومانيتول لتحفيز إدرار البول السريع. مع ذلك، لا تزال المدة المثلى لهذا العلاج غير معروفة. يلزم مراقبة حالة السوائل بشكل متكرر لمنع نقص حجم الدم داخل الأوعية الدموية، مما يؤدي إلى انخفاض التروية الدماغية. يمكن إعطاء جرعة وريدية سريعة من فوروسيميد مقدارها 10 أو 20 ملغ، تليها جرعة وريدية سريعة من محلول ملحي مفرط التوتر بنسبة 2 أو 3% لرفع مستوى الصوديوم في الدم. ^{[ 12 ]}
• الوذمة الرئوية - يُوصى بإعطاء جرعة وريدية بطيئة من فوروسيميد تتراوح بين 40 و80 ملغ بمعدل 4 ملغ في الدقيقة للمرضى الذين يعانون من فرط السوائل والوذمة الرئوية. يمكن تكرار هذه الجرعة بعد 20 دقيقة. بعد الجرعة الوريدية، يمكن إعطاء تسريب وريدي مستمر بمعدل 5 إلى 10 ملغ في الساعة. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من قصور كلوي كامن أو قصور حاد في القلب، يمكن إعطاء جرعة وريدية تصل إلى 160 إلى 200 ملغ. ^{[ 13 ]}
• ارتفاع ضغط الدم - وجدت مراجعة منهجية أجرتها مجموعة كوكرين لارتفاع ضغط الدم، لتقييم التأثيرات الخافضة لضغط الدم لمدرات البول العروية، انخفاضًا طفيفًا فقط في ضغط الدم مقارنةً بالدواء الوهمي. ^{[ 14 ]} ووفقًا لتوصيات اللجنة الوطنية المشتركة الثامنة (JNC-8)، يُعد العلاج الأول لارتفاع ضغط الدم هو مدرات البول الثيازيدية . ولم يُذكر استخدام مدرات البول العروية في هذه التوصيات. في الوقت نفسه، ووفقًا لتوصيات الجمعية الأوروبية لأمراض القلب (ESC) لعام 2013، لا يُمكن استبدال مدرات البول الثيازيدية بمدرات البول العروية إلا في حالة وجود قصور كلوي ( مستوى الكرياتينين أكثر من 1.5 ملغم/ديسيلتر أو معدل الترشيح الكبيبي المقدر أقل من 30 مل/دقيقة/1.73 م²) ^نظرًا لنقص البيانات المتعلقة بالنتائج القلبية الوعائية على المدى الطويل، وعدم وجود نظام جرعات مناسب لاستخدامها. ^{[ 15 ]}

نصّت إرشادات KDIGO (أمراض الكلى: تحسين النتائج العالمية) لعام 2012 على عدم استخدام مدرات البول لعلاج إصابة الكلى الحادة، باستثناء علاج فرط السوائل. ولم تُظهر مدرات البول أي فوائد في الوقاية من إصابة الكلى الحادة أو علاجها. ^{[ 16 ]}

كما أنها تستخدم أحيانًا في علاج فرط كالسيوم الدم الحاد بالتزامن مع الإماهة الكافية. ^{[ 17 ]}

تُعرَّف مقاومة مدرات البول بأنها عدم قدرة هذه المدرات على تقليل احتباس السوائل (الذي يُقاس بانخفاض مستوى الصوديوم في البول) رغم استخدام الجرعة القصوى منها. وتتعدد أسباب هذه المقاومة. فبعد فترة الإدرار الأولية، تحدث فترة "احتباس الصوديوم التالي للإدرار"، حيث لا يصل معدل إفراز الصوديوم إلى مستوى فترة الإدرار الأولية. ويؤدي ازدياد تناول الصوديوم خلال هذه الفترة إلى تعويض كمية الصوديوم المُفرزة، مما يُسبب مقاومة مدرات البول. كما يُساهم الاستخدام المطوّل لمدرات البول العروية في هذه المقاومة من خلال "ظاهرة الكبح". وهي استجابة الجسم الفسيولوجية لانخفاض حجم السوائل خارج الخلوية، حيث يتم تنشيط نظام الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون، مما يؤدي إلى إعادة تشكيل النفرون. وتؤدي إعادة تشكيل النفرون إلى زيادة عدد الخلايا الملتوية البعيدة، والخلايا الرئيسية، والخلايا المُقحمة. تحتوي هذه الخلايا على ناقل مشترك للصوديوم والكلوريد في الأنبوب الملتوي البعيد، وقنوات صوديوم ظهارية، ومبادل بيندرين للكلوريد والبيكربونات. يُعزز هذا إعادة امتصاص الصوديوم واحتباس السوائل، مما يُسبب مقاومة مدرات البول. تشمل العوامل الأخرى وذمة الأمعاء التي تُبطئ امتصاص مدرات البول العروية الفموية. يُقلل مرض الكلى المزمن من معدل تدفق البول الكلوي، مما يُقلل من وصول جزيئات مدر البول إلى النفرون، ويُحد من إفراز الصوديوم ويزيد من احتباسه، مما يُسبب مقاومة مدرات البول. يُمكن للأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية أن تُنافس مدرات البول العروية على نواقل الأيونات العضوية، وبالتالي تمنع إفراز جزيئات مدر البول في الأنابيب الملتوية القريبة. ^{[ 6 ]}

قد يستجيب المرضى الذين يعانون من مقاومة مدرات البول، ومتلازمة القلب والكلى، واختلال شديد في وظيفة البطين الأيمن، بشكل أفضل للتسريب المستمر لمدرات البول. تُعدّل جرعات مدرات البول لإنتاج 3 إلى 5 لترات من البول يوميًا. وقد اقتُرح استخدام الثيازيد (حاصرات ناقل الصوديوم والكلوريد)، والأميلوريد (حاصرات قنوات الصوديوم الظهارية)، ومثبطات الأنهيدراز الكربوني (حاصرات مبادل الكلوريد والبيكربونات بيندرين) لتكملة عمل مدرات البول العروية في حالات المقاومة، ولكن الأدلة المتوفرة لدعم استخدامها محدودة. ^{[ 6 ]}

إن أكثر التفاعلات الدوائية الضارة شيوعاً (ADRs) ترتبط بالجرعة وتنشأ من تأثير مدرات البول العروية على إدرار البول وتوازن الكهارل .

تشمل الآثار الجانبية الشائعة للدواء: نقص صوديوم الدم ، نقص بوتاسيوم الدم ، نقص مغنيسيوم الدم ، الجفاف ، فرط حمض يوريك الدم ، النقرس ، الدوخة ، انخفاض ضغط الدم الوضعي ، الإغماء . ^{[ 17 ]} كما يُعتقد أن فقدان المغنيسيوم نتيجة استخدام مدرات البول العروية قد يكون سببًا محتملاً للنقرس الكاذب ( تكلس الغضروف ). ^{[ 18 ]}

تشمل الآثار الجانبية غير الشائعة: اضطراب شحوم الدم ، وارتفاع تركيز الكرياتينين في الدم، وانخفاض مستوى الكالسيوم في الدم، والطفح الجلدي . وقد يُلاحظ أيضًا حدوث قلاء استقلابي مع استخدام مدرات البول العروية.

يُعدّ التسمم الأذني (تلف الأذن الداخلية) أحد الآثار الجانبية الخطيرة، وإن كانت نادرة، المرتبطة باستخدام مدرات البول العروية. وقد يقتصر هذا التأثير على طنين الأذن والدوار ، ولكنه قد يؤدي إلى الصمم في الحالات الخطيرة.

قد تؤدي مدرات البول العروية أيضًا إلى حدوث فشل كلوي لدى المرضى الذين يتناولون في الوقت نفسه مضادات الالتهاب غير الستيرويدية ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين - وهو ما يسمى بتأثير "الضربة الثلاثية". ^{[ 19 ]}

نظرًا لأن فوروسيميد وتورسيميد وبوميتانيد تُصنف تقنيًا ضمن أدوية السلفا ، فهناك احتمال نظري بأن يكون المرضى الذين يعانون من حساسية تجاه السلفوناميدات حساسين أيضًا لمدرات البول العروية هذه. يُذكر هذا الاحتمال في النشرات الداخلية للأدوية. مع ذلك، فإن الاحتمال الفعلي للتفاعل المتبادل غير معروف إلى حد كبير، وهناك بعض المصادر التي تُشكك في وجود مثل هذا التفاعل المتبادل. ^{[ 20 ] [ 21 ]} في إحدى الدراسات، وُجد أن 10% فقط من المرضى الذين يعانون من حساسية تجاه سلفوناميدات المضادات الحيوية يعانون أيضًا من حساسية تجاه سلفوناميدات مدرات البول، ولكن من غير الواضح ما إذا كان هذا يُمثل تفاعلًا متبادلًا حقيقيًا أم مجرد استعداد طبيعي للحساسية. ^{[ 22 ]}

حمض الإيثاكرينيك هو الدواء الوحيد من هذه الفئة الذي لا يُصنّف ضمن السلفوناميدات. وهو يحمل خطراً أكبر للإصابة بفقدان السمع المؤقت أو الدائم (التسمم الأذني)، ^{[ 23 ]} وله مضاعفات خاصة تتمثل في ارتباطه بالتسمم المعوي. ^{[ 24 ]}

• فوروسيميد
• بوميتانيد
• حمض الإيثاكرينيك
• توراسيميد

• مدر البول العروي ، من دفتر ممارسات طب الأسرة