ناقل الزنك ZIP12

إن البروتين SLC39A12، وهو أحد أفراد عائلة ناقلات المذاب 39، هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين SLC39A12 . ^{[ 4 ]}

يُعدّ الزنك عاملًا مساعدًا أساسيًا لمئات الإنزيمات . ويشارك في استقلاب البروتينات والأحماض النووية والكربوهيدرات والدهون ، فضلًا عن تنظيم نسخ الجينات والنمو والتطور والتمايز. وينتمي بروتين ZIP12 إلى عائلة فرعية من البروتينات التي تُظهر خصائص بنيوية لناقلات الزنك . ^{[ 5 ]}

ناقل الزنك ZIP12 هو بروتين يُشفّر بواسطة جين ناقل المذاب 39 العضو 12 (SLC39A12). ^{[ 5 ] [ 6 ]} ينتمي ZIP12 إلى عائلة من البروتينات الشبيهة بـ Zrt وIRT (ZIPs) التي تنقل المعادن. يرتبط ZIP12 ارتباطًا وثيقًا بناقل مشابه، ZIP4، الذي يُصاب بطفرة في اضطراب وراثي يُعرف باسم التهاب الجلد المعوي . ^{[ 7 ] [ 8 ]} يتشارك ZIP12 البشري 31% من أحماضه الأمينية مع ZIP4 البشري في المناطق المحفوظة بينهما. ^{[ 9 ]} يوجد نوعان رئيسيان من ZIP12 في البشر، أحدهما يتكون من 691 والآخر من 654 حمضًا أمينيًا. ^{[ 9 ]} يعود اختلاف طول هذين النوعين من ZIP12 إلى تضمين أو استبعاد إكسون ضمن الإطار المفتوح للقراءة. ^{[ 9 ]}

يحتوي بروتين ZIP12 على العديد من العناصر المحفوظة في ناقلات ZIP الأخرى لدى الفقاريات (بما في ذلك الثدييات والبشر ). ^{[ 9 ]} يمتلك ZIP12 ثمانية نطاقات عابرة للغشاء ، ويحتوي على بقايا هيستيدين ضمن النطاقين الرابع والخامس العابرين للغشاء ، والتي يُعتقد أنها ضرورية لنقل الزنك عبر الأغشية الخلوية. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 9 ]} يتواجد ZIP12 في الغشاء البلازمي ، ويمكنه نقل أيونات الزنك من خارج الخلية إلى داخلها. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

يُعدّ جين SLC39A12 محفوظًا عبر الفقاريات، بما في ذلك البشر، والرئيسيات غير البشرية مثل قرود الريسوس، والقطط ، والكلاب، والقوارض بما فيها الفئران والجرذان، والطيور مثل الدجاج، والضفادع مثل الضفدع الأفريقي (Xenopus laevis) والضفدع الاستوائي (Xenopus tropicalis ). ^{[ 9 ]} يوجد جين SLC39A12 في بعض الأسماك مثل سمك الميداكا الياباني، وسمك البلطي النيلي، وسمك القاروص الأوروبي، ولكنه غير موجود في سمك الزيبرا. ^{[ 9 ]} وقد ثبت أن البروتين ZIP12 ينقل الزنك، ولا يوجد حاليًا أي دليل على قدرته على نقل معادن أخرى غير الزنك. يُعبّر عن ZIP12 في العديد من الأنسجة، ويُلاحظ تركيزه العالي بشكل خاص في الدماغ والعين. ^{[ 9 ] [ 10 ]} في الفئران، لم يُرصد mRNA الخاص بـ ZIP12 في البنكرياس. ^{[ 10 ]}

في خلايا Neuro-2a الفأرية والخلايا العصبية الأولية للفئران، يُعدّ بروتين ZIP12 ضروريًا لنمو المحاور العصبية. ^{[ 10 ]} المحاور العصبية هي امتدادات من جسم الخلية العصبية أثناء تمايزها، ويمكن أن تشير إلى المحاور العصبية أو التغصنات. لدراسة أهمية ZIP12 في نمو المحاور العصبية من جسم الخلية، استخدم الباحثون الحمض النووي الريبوزي القصير الحلقي (shRNA) لتحفيز تداخل الحمض النووي الريبوزي (RNAi) بهدف تحطيم الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) الخاص بـ ZIP12 وتقليل بروتين ZIP12. ^{[ 10 ]} في خلايا Neuro-2a والخلايا العصبية الأولية للفئران التي تم نقلها بـ shRNA الذي يستهدف ZIP12 تحديدًا، كانت المحاور العصبية أقصر. ^{[ 10 ]} يمكن استعادة نمو المحاور العصبية في الخلايا التي تعاني من نقص ZIP12 المستهدف عن طريق زيادة الزنك داخل الخلايا باستخدام ناقل أيونات الزنك القادر على عبور غشاء الخلية دون التأثير على ZIP12. ^{[ 10 ]}

في دراسة لاحقة، أظهرت خلايا Neuro-2a المُعدّلة وراثيًا بتقنية التحرير الجيني CRISPR ، والتي تحمل طفرات مُستهدفة في جين ZIP12، امتدادات عصبية أقصر أثناء التمايز واختلالًا في وظائف الميتوكوندريا . ^{[ 12 ]} بالإضافة إلى ذلك، لوحظ انخفاض في التنفس الخلوي في الخلايا التي حُذف منها جين ZIP12 ، ^{[ 12 ]} وهو مؤشر على خلل في وظائف الميتوكوندريا. كما يتأثر امتداد الامتدادات العصبية في خلايا Neuro-2a بشكل أكبر بالروتينون وأزيد الصوديوم ، ^{[ 12 ]} وهما مثبطان لسلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا ، مقارنةً بالخلايا التي لا تحمل جين ZIP12. وتُظهر الخلايا التي حُذف منها جين ZIP12 أيضًا زيادة في إنتاج الأكسجين الفائق وتلفًا تأكسديًا أكبر ، ^{[ 12 ]} وهو ما يتوافق مع ضعف وظائف الميتوكوندريا. إن تعريض الخلايا المحذوفة منها جين ZIP12 لمضادات الأكسدة مثل ألفا توكوفيرول ( فيتامين E ) أو MitoQ أو MitoTEMPO يمكن أن يعيد طول المحاور العصبية، مما يشير إلى أن الضرر التأكسدي الموجود في الخلايا التي تفتقر إلى ZIP12 يؤدي إلى توقف نمو المحاور العصبية. ^{[ 12 ]}

يتواجد بروتين ZIP12 في الدماغ الأمامي والدماغ المتوسط ​​وعين الضفدع الاستوائي (Xenopus tropicalis) خلال نمو الجهاز العصبي. ^{[ 10 ]} كما يتواجد ZIP12 في الثقب العصبي الأمامي أثناء انغلاق الأنبوب العصبي . ^{[ 10 ]} يتركز mRNA الخاص بـ ZIP12 في الأنبوب العصبي، ويكون تعبير ZIP12 أعلى في الأنبوب العصبي مقارنةً ببقية أجزاء الجنين. لدراسة أهمية ZIP12 في نمو جنين الضفدع الاستوائي ، حقن الباحثون الأجنة بأوليغونوكليوتيدات مورفولينو مضادة للجين، والتي تعمل على استنزاف ZIP12 من الأجنة. ^{[ 10 ]} في الأجنة المحقونة بمورفولينو تستهدف موقع بدء ترجمة ZIP12، لوحظ عدم اكتمال انغلاق الأنبوب العصبي عند الثقب العصبي الأمامي، مما أدى إلى موت الجنين. ^{[ 10 ]} الأجنة المحقونة بالمورفولينو التي تُغير عملية ربط ZIP12 وتُضعف وظيفتها، يكون إغلاق الأنبوب العصبي لديها أبطأ، وغالبًا ما تفتقر إلى العيون (يُسمى انعدام العين )، وتتعرض للموت الجنيني بعد فترة وجيزة من إغلاق الأنبوب العصبي. ^{[ 10 ]}

أظهرت دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) وتسلسل الإكسوم من عينات من بنك البيانات الحيوية في المملكة المتحدة أن تعدد أشكال الجينات والطفرات في جين ZIP12 يرتبط بتغير شدة التصوير بالرنين المغناطيسي الموزون بالحساسية المغناطيسية (SMRI) والتصوير بالرنين المغناطيسي السريع T1 (T1 FAST MRI ) في الدماغ البشري. ^{[ 13 ] [ 14 ]} وتُعد تعددات الأشكال (rs10430577، rs10430578) القريبة من جين SLC39A12 من أبرز تعددات النوكليوتيدات المفردة (SNPs) المرتبطة بتغير شدة التصوير بالرنين المغناطيسي الموزون بالحساسية المغناطيسية في النواة المذنبة ، والبطامة ، والكرة الشاحبة ، وتغير شدة التصوير بالرنين المغناطيسي السريع T1 في البطامة. ^{[ 13 ]} ويُعد التصوير بالرنين المغناطيسي الموزون بالحساسية المغناطيسية حساسًا لمحتوى المعادن في الأنسجة التي يتم تحليلها. أظهرت طفرات ZIP12 المرتبطة بالطفرات غير المترادفة (rs10764176، rs72778328) انخفاضًا في نشاط نقل الزنك عند قياسه في خلايا مبيض الهامستر الصيني (CHO). ^{[ 12 ]} ومع ذلك، فإن تأثير التغيرات في دماغ الإنسان الناتجة عن تعدد أشكال وطفرات ZIP12 غير معروف حاليًا.

يحفز نقص الأكسجين التعبير عن جين ZIP12 في بطانة الأوعية الدموية الرئوية لدى الثدييات. ويؤدي تحفيز ZIP12 إلى تكاثر وتضخم خلايا العضلات الملساء الوعائية الرئوية، مما يُسبب ارتفاع ضغط الدم الرئوي . وقد حدد تشاو وزملاؤه ^{[ 15 ]} جين ZIP12 باعتباره الجين المسؤول عن ذلك من خلال التزاوج بين فئران فيشر 344 (F344)، المقاومة لارتفاع ضغط الدم الرئوي الناجم عن نقص الأكسجين، وفئران ويستار كيوتو (WKY) الحساسة. ينتج عن تزاوج فئران F344 المقاومة مع فئران WKY غير المقاومة سلالات فرعية متجانسة، وقد استُخدم تحليل مواقع السمات الكمية (QTL) لتحديد الجينات التي تترافق مع استجابة الأوعية الدموية الرئوية لنقص الأكسجين والحساسية لارتفاع ضغط الدم الرئوي. ^{[ 15 ]} طفرة إزاحة الإطار في جين ZIP12 لدى فئران F344 تُقصر البروتين وتقلل امتصاص الزنك الخلوي بواسطة خلايا العضلات الملساء البطانية الرئوية. ^{[ 15 ]} وقد تم إثبات أن ZIP12 هو الجين المسؤول عندما لوحظت مقاومة مماثلة لارتفاع ضغط الدم الرئوي الناجم عن نقص الأكسجين لدى الفئران التي خضعت لحذف مُستهدف لجين SLC39A12 (ZIP12) بواسطة نوكليازات أصابع الزنك . ^{[ 15 ]} بالإضافة إلى الفئران، تُظهر الماشية والبشر أيضًا زيادة في بروتين ZIP12 عند تربيتهم في بيئات ناقصة الأكسجين، مما يشير إلى أن استجابة زيادة بروتين ZIP12 لنقص الأكسجين موجودة لدى مختلف الثدييات. ^{[ 15 ]} يوجد عنصر استجابة لنقص الأكسجين (HRE) داخل إنترون SLC39A12، والذي يمكنه زيادة تعبير ZIP12 في ظل ظروف نقص الأكسجين. ^{[ 15 ]} في دراسة منفصلة باستخدام خلايا بطانة الأوعية الدموية البشرية وخلايا العضلات الملساء، زاد التعبير عن ZIP12 بعد استخلاب الزنك داخل الخلايا بواسطة TPEN . ^{[ 16 ]}

أُبلغ عن وجود ارتباطات بين جين ZIP12 ومرض الفصام . وُصف تعدد الأشكال غير المشفر في جين ZIP12 بأنه أكثر شيوعًا لدى مرضى الفصام، ^{[ 17 ]} على الرغم من أن هذه النتيجة لم تُؤكد بعد في دراسات أخرى. في دراسة أخرى باستخدام المصفوفات الدقيقة على مستوى الجينوم وأنسجة دماغية بعد الوفاة، وجد الباحثون وفرة أكبر لـ mRNA الخاص بجين ZIP12 في الفص الجبهي ، والتلفيف الجبهي العلوي ، والتلفيف الجبهي السفلي لأدمغة مرضى الفصام. ^{[ 11 ]} كما تم الكشف عن زيادة في التعبير عن كلا المتغيرين المُتضَمَّنين لجين ZIP12 في أدمغة مرضى الفصام. ^{[ 11 ]}

تم الإبلاغ عن طفرات وتغيرات في عدد نسخ جين SLC39A12 لدى مرضى التوحد ، مع أنه من غير الواضح ما إذا كان التباين الجيني يُسهم في خطر الإصابة بالتوحد. في إحدى الدراسات التي قيّمت تغيرات عدد النسخ لدى أفراد من عرقية الهان الصينية المصابين بالتوحد، وُجد حذف غير متجانس في جين SLC39A12 لدى أحد الأفراد. ^{[ 18 ]} وفي دراسة أخرى، تم الكشف عن كودون توقف مبكر في نسخة واحدة من جين SLC39A12 لدى أحد الأفراد المصابين بالتوحد. ^{[ 19 ]}

تم رصد تغيرات في التعبير الجيني وطفرات في جين ZIP12 في أنواع مختلفة من السرطانات . ففي دراسة أجريت على 145 مريضًا مصابًا بسرطان غدي مريئي ، كشف تسلسل الإكسوم الكامل عن وجود طفرات خاطئة في جين ZIP12 لدى 12 مريضًا في أورام لم تُظهر عدم استقرار في الميكروساتلايت . ^{[ 20 ]} كما تم رصد طفرات ترميزية في جين ZIP12 في دراسة منفصلة أجريت على سرطان غدي مريئي. ^{[ 21 ]} وقد تم الإبلاغ عن اختلافات في التعبير الجيني لـ ZIP12 في أنواع مختلفة من السرطانات. فقد ارتفع مستوى mRNA الخاص بـ ZIP12 في أنسجة خزعة سرطان الرئة غير صغير الخلايا لدى نصف المرضى الذين خضعوا للاختبار على الأقل. ^{[ 22 ]} بينما كان مستوى بروتين ZIP12 أقل في خلايا سرطان الثدي T47D وMDA-MB-231 مقارنةً بخلايا سرطان الثدي غير الخبيثة MCF10A. ^{[ 23 ]}

أُبلغ عن ارتباطات بين جين ZIP12 وأمراض أو وظائف فسيولوجية أخرى. ففي ذكور دجاج التسمين، ينخفض ​​التعبير عن mRNA الخاص بجين ZIP12 في الاثني عشر ، وهو جزء من الأمعاء الدقيقة ، استجابةً للتحدي الفموي ببكتيريا السالمونيلا . ^{[ 24 ]} كما يزداد مستوى mRNA وبروتين ZIP12 في رئتي وكبد الدجاج المصاب بمتلازمة الاستسقاء نتيجة حقن جزيئات السليلوز الدقيقة وريديًا. ^{[ 25 ]} ويحفز استعادة الزنك للخلايا التائية التي تعاني من نقص الزنك التعبير عن جين ZIP12، ^{[ 26 ]} مما قد يعزز إنتاج السيتوكينات بواسطة الجهاز المناعي . وباستخدام تقنية تحديد المواقع الجينية الكمية (QTL) في سلالتين مختلفتين من الأبقار، قد يكون جين SLC39A12 (ZIP12) جينًا مرشحًا يؤثر على الخصوبة في إناث أبقار هولشتاين الصينية والنوردية. ^{[ 27 ]} يكون مستوى mRNA الخاص بـ ZIP12 أعلى في بويضات الفئران مقارنةً بالخلايا الحاضنة، مما يشير إلى أن ZIP12 قد يلعب دورًا في التكاثر والخصوبة. ^{[ 28 ]} ربطت دراسة ارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) في الخيول تعدد الأشكال الجينية في الإنترون SLC39A12 بأداء سباقات التحمل لدى الخيول العربية . ^{[ 29 ]} أفادت إحدى الدراسات أن مستوى الجلوكوز في الدم أثناء الصيام مرتبط بتعددين شكليين في جين SLC39A12، ^{[ 30 ]} على الرغم من أن هذه النتائج لم تُؤكد في دراسات أخرى، ولم يُرصد تعبير ZIP12 في البنكرياس. ^{[ 10 ]}

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .