تينوفوفير ديسوبروكسيل

تينوفوفير ديسوبروكسيل ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري فيريد وغيره، هو دواء يُستخدم لعلاج التهاب الكبد الوبائي المزمن من النوع ب ، وللوقاية من فيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز وعلاجه . ^{[ 3 ]} يُوصى عمومًا باستخدامه مع مضادات الفيروسات القهقرية الأخرى. ^{[ 3 ]} يمكن استخدامه للوقاية من فيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز لدى الأشخاص المعرضين لخطر الإصابة قبل التعرض للفيروس، وبعد التعرض لوخزة إبرة أو أي تعرض محتمل آخر. ^{[ 3 ]} يُباع بمفرده أو ضمن تركيبات دوائية مثل إمتريسيتابين/تينوفوفير ، وإيفافيرينز/إمتريسيتابين/تينوفوفير ، ^{[ 3 ]} وإلفيتغرافير /كوبيسيستات/إمتريسيتابين/تينوفوفير . ^{[ 4 ]} لا يُعالج فيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز أو التهاب الكبد الوبائي من النوع ب. ^{[ 3 ] [ 5 ]} يتوفر على شكل أقراص أو مسحوق يُؤخذ عن طريق الفم. ^{[ 3 ]}

تشمل الآثار الجانبية الشائعة الغثيان، والطفح الجلدي، والإسهال، والصداع، والألم، والاكتئاب، والضعف. ^{[ 3 ]} أما الآثار الجانبية الخطيرة فتشمل ارتفاع مستوى اللاكتات في الدم وتضخم الكبد . ^{[ 3 ]} لا توجد موانع مطلقة لاستخدامه. ^{[ 3 ]} يُنصح باستخدامه غالبًا أثناء الحمل ويبدو أنه آمن. ^{[ 3 ]} وهو مثبط لإنزيم النسخ العكسي للنيوكليوتيدات ، ويعمل عن طريق تقليل قدرة الفيروسات على التكاثر. ^{[ 3 ]}

تم تسجيل براءة اختراع دواء تينوفوفير عام 1996، وتمت الموافقة على استخدامه في الولايات المتحدة عام 2001. ^{[ 6 ]} وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . ^{[ 7 ]} وهو متوفر في الولايات المتحدة كدواء جنيس منذ عام 2017. ^{[ 8 ]}

يُستخدم دواء تينوفوفير ديسوبروكسيل لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1) والتهاب الكبد الوبائي المزمن من النوع ب. لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول، يُوصى باستخدام تينوفوفير مع أدوية أخرى مضادة للفيروسات القهقرية للأشخاص الذين تبلغ أعمارهم سنتين فما فوق. أما لعلاج التهاب الكبد الوبائي المزمن من النوع ب، فيُوصى باستخدام تينوفوفير للمرضى الذين تبلغ أعمارهم 12 سنة فما فوق. ^{[ 9 ]}

يُعد دواء تينوفوفير ديسوبروكسيل جيد التحمل بشكل عام، مع انخفاض معدلات التوقف عن استخدامه بين مرضى فيروس نقص المناعة البشرية والتهاب الكبد الوبائي المزمن من النوع ب. ^{[ 12 ]} لا توجد موانع لاستخدام هذا الدواء. ^{[ 9 ]} أكثر الآثار الجانبية شيوعًا التي تم الإبلاغ عنها نتيجة استخدام تينوفوفير ديسوبروكسيل هي الدوخة والغثيان والإسهال. ^{[ 12 ]} تشمل الآثار الجانبية الأخرى الاكتئاب واضطرابات النوم والصداع والحكة والطفح الجلدي والحمى. يحذر التحذير المرفق بالدواء في الولايات المتحدة من احتمالية حدوث الحماض اللبني أو تلف الكبد نتيجة استخدام تينوفوفير ديسوبروكسيل. ^{[ 13 ]}

يرتبط الاستخدام طويل الأمد لدواء تينوفوفير ديسوبروكسيل بتسمم الكلى وفقدان العظام. قد يظهر تسمم الكلى على شكل متلازمة فانكوني ، أو إصابة كلوية حادة، أو انخفاض في معدل الترشيح الكبيبي . ^{[ 14 ]} قد يؤدي إيقاف دواء تينوفوفير ديسوبروكسيل إلى تحسن وظائف الكلى. قد يكون تسمم الكلى ناتجًا عن تراكم تينوفوفير ديسوبروكسيل في الأنابيب الكلوية القريبة، مما يؤدي إلى ارتفاع تركيزه في الدم. ^{[ 12 ]}

يتفاعل التينوفوفير مع الديدانوزين ومثبطات بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول. يزيد التينوفوفير من تركيز الديدانوزين، مما قد يؤدي إلى آثار جانبية مثل التهاب البنكرياس واعتلال الأعصاب . كما يتفاعل التينوفوفير مع مثبطات بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول، مثل الأتازانافير ، عن طريق خفض تركيز الأتازانافير وزيادة تركيز التينوفوفير. ^{[ 9 ]} إضافةً إلى ذلك، ولأن التينوفوفير يُطرح عن طريق الكلى، فإن الأدوية التي تُضعف وظائف الكلى قد تُسبب مشاكل أيضًا. ^{[ 15 ]}

يُعدّ التينوفوفير مشتقًا من الأدينين، وكان هذا هو الأساس الكيميائي لأول عملية تصنيع منشورة له ^{[ 21 ]} ، والتي أُدرجت في براءات اختراع المركب. ^{[ 22 ]} خلال عملية تطوير الدواء، تحوّل الاهتمام إلى مشتق إستر الفوسفونات ، تينوفوفير ديسوبروكسيل، والذي خضع لدراسات كيميائية مكثفة لتوفير مسار تصنيع عملي.

يتفاعل الأدينين أولًا مع نسخة كيرالية من كربونات البروبيلين ذات التكوين المطلق R ، باستخدام هيدروكسيد الصوديوم كقاعدة . في ظل هذه الظروف، يكون التفاعل انتقائيًا موضعيًا ، حيث تحدث الألكلة حصريًا في حلقة الإيميدازول وعلى ذرة الكربون الأقل إعاقة في الديوكسولان . في الخطوة الثانية، تتفاعل مجموعة الهيدروكسيل مع مشتق حمض الفوسفونيك، باستخدام ثالثي بوتيل الليثيوم كقاعدة لضمان الألكلة الانتقائية على ذرة الأكسجين، مع تكوين رابطة إيثر . يتكون التينوفوفير عند تحويل مجموعة ثنائي إيثيل الفوسفونات إلى حمضها باستخدام كلوريد ثلاثي ميثيل السيليل في وجود بروميد الصوديوم، وهو تحسين إضافي لطريقة التصنيع الأصلية. ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]} يُستكمل تخليق الإستر البديل في تينوفوفير ديسوبروكسيل بالألكلة باستخدام مشتق إيثر الكلوروميثيل المناسب ، ويمكن تنقيته على هيئة ملح الفومارات . ^{[ 23 ]}

Tenofovir was initially synthesized by Antonín Holý at the Institute of Organic Chemistry and Biochemistry of the Czechoslovak Academy of Sciences in Prague. The patent filed in 1986 makes no mention of the potential use of the compound for the treatment of HIV infection but claims activity against herpes simplex virus.^[22]

In 1985, Erik De Clercq and Holý described the activity of PMPA against HIV in cell culture.^[26] Shortly thereafter, a collaboration with the biotechnology company Gilead Sciences led to the investigation of PMPA's potential as a treatment for HIV infected patients. In 1997 researchers from Gilead and the University of California, San Francisco demonstrated that tenofovir exhibits anti-HIV effects in humans when dosed by subcutaneous injection.^[27]

The initial form of tenofovir used in these studies had limited potential for widespread use because it poorly penetrated cells and was not absorbed when given by mouth. Gilead developed a pro-drug version of tenofovir, tenofovir disoproxil. This version of tenofovir is often referred to simply as "tenofovir". In this version of the drug, the two negative charges of the tenofovir phosphonic acid group are masked, thus enhancing oral absorption.

Tenofovir disoproxil was approved in the U.S. in 2001, for the treatment of HIV, and in 2008, for the treatment of chronichepatitis B.^[28][29]

Tenofovir disoproxil can be taken by mouth and is sold under the brand name Viread, among others.^[30] Tenofovir disoproxil is a pro-drug form of tenofovir phosphonate, which is liberated intracellularly and converted to tenofovir disphophate.^[31] It is marketed by Gilead Sciences (as the fumarate, abbreviated TDF).^[32]

Tenofovir disoproxil is also available in pills which combine a number of antiviral drugs into a single dose. Well-known combinations include Atripla (tenofovir disoproxil/emtricitabine/efavirenz), Complera (tenofovir disoproxil/emtricitabine/rilpivirine), Stribild (tenofovir disoproxil/emtricitabine/elvitegravir/cobicistat), and Truvada (tenofovir disoproxil/emtricitabine).^[30]

ابتكرت شركة جلعاد شكلاً ثانياً من الدواء الأولي للدواء الفعال، تينوفوفير ثنائي الفوسفات، يُسمى تينوفوفير ألافيناميد . ويختلف هذا الشكل عن تينوفوفير ديسوبروكسيل في تنشيطه داخل الخلايا اللمفاوية . وهذا يسمح للمستقلبات النشطة بالتراكم في هذه الخلايا، مما يؤدي إلى انخفاض التعرض الجهازي وتقليل السمية المحتملة. ^{[ 12 ]}