Th17 المسببة للأمراض

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

يشير مصطلح "الخلايا التائية المساعدة 17 الممرضة" إلى نمط ظاهري مميز لهذه الخلايا ، يرتبط بأمراض المناعة الذاتية . ويمكن أن يتشكل هذا النمط الظاهري الممرض بفعل محفزات بيئية وعوامل وراثية متنوعة. [ 1 ] [ 2 ] في البشر، ترتبط الخلايا التائية المساعدة 17 الممرضة بأمراض مثل التصلب المتعدد [ 3 ] والتهاب المفاصل الروماتويدي [ 4 ] ، وفي الفئران المصابة بالتهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي [ 5 ] . ومن المعروف أن هذه الخلايا تُظهر خصائص التهابية، مثل التعبير عن عامل النسخ T-bet وإفراز السيتوكين IFNγ ، مما يُشابه النمط الظاهري للخلايا التائية المساعدة 1. وتُعد الخلايا التائية المساعدة 17 مجموعة فرعية غير متجانسة للغاية، ويمكنها التحول إلى إظهار جميع علامات النمط الظاهري للخلايا التائية المساعدة، بما في ذلك تلك الخاصة بالخلايا التائية المساعدة 2 ، والخلايا التائية التنظيمية ، والخلايا التائية المساعدة الجريبية . [ 2 ] [ 4 ]

تكتسب خلايا Th17 النمط الظاهري الممرض عن طريق تحفيزها بواسطة السيتوكينات المحفزة للالتهاب IL-1β و IL-6 و IL-23 أثناء نضجها. من جهة أخرى، من المعروف أن تنظيم الاستجابة المناعية لخلايا Th17 بواسطة TGFβ1 و IL-10 يثبط قدرتها على إحداث المرض. وقد تم التعرف على GM-CSF و IL-17 كأهم السيتوكينات المؤثرة التي تفرزها خلايا Th17 الممرضة والتي تعزز تطور الأمراض المناعية. [ 2 ] [ 6 ]

الجزيئات الرئيسية في التطور المرضي للخلايا التائية المساعدة 17

فوكسو1

يُعد عامل النسخ Foxo1 جزيئًا هامًا في توليد النمط الظاهري المرضي للخلايا التائية المساعدة 17 (Th17) . يثبط Foxo1 عامل النسخ RORγt، وهو عامل مميز للخلايا التائية المساعدة 17 ، من تعزيز التعبير عن مستقبلات الإنترلوكين -1 (IL-1) والإنترلوكين -23 (IL-23) . ​​وبالتالي، يؤدي نقص وظيفة Foxo1 إلى فرط التعبير عن مستقبلات IL-1 وIL-23، وهما من العوامل المحركة لتطور النمط الظاهري المرضي للخلايا التائية المساعدة 17. يمكن أن يتم تثبيط Foxo1 من خلال آليات متعددة، بما في ذلك تنظيم الحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNA) أو تنشيط كيناز SGK1 ، الذي يستجيب لارتفاع مستويات كلوريد الصوديوم (NaCl) في الجسم. [ 1 ] [ 2 ] [ 7 ] تشير الدراسات إلى أن الإفراط في تناول الأطعمة المالحة قد يؤدي إلى تطور الخلايا التائية المساعدة 17 الممرضة. [ 7 ]

RBPJ

يُعزز مُنظم النسخ RBPJ، المُشارك في مسار إشارات Notch، قدرة الخلايا التائية المساعدة 17 (Th17) على إحداث المرض عن طريق تنشيط التعبير عن مستقبل IL23R وتثبيط التعبير عن IL-10. ويؤدي ارتفاع استجابة الخلايا لتحفيز IL-23، وهو أحد السيتوكينات الرئيسية المُشاركة في التحول المرضي للخلايا Th17، وانخفاض إنتاج IL-10 المُضاد للالتهاب، إلى تغيير النمط الظاهري. تُظهر الفئران التي تعاني من نقص RBPJ أعراضًا أقل حدة وتتعافى بشكل أسرع من التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي، وذلك بسبب انخفاض عدد خلايا Th17 التي تُطور النمط الظاهري المرضي. [ 5 ]

CD5L

يُعدّ بروتين CD5L مُنظِّمًا لاستقلاب الدهون. في خلايا Th17، يُعبَّر عن CD5L بشكلٍ رئيسي في الخلايا غير المُمرضة، حيث يعمل كمثبطٍ للإمراضية. يؤدي فقدان التعبير عن CD5L إلى تحويل خلايا Th17 إلى النمط الظاهري المُمرض من خلال التغيرات اللاحقة في استقلاب الدهون، ومن خلال تغيير ارتباط عامل النسخ RORγt بجيناته المستهدفة. وبشكلٍ أكثر تحديدًا، يُؤدي نقص CD5L في خلايا Th17 إلى تغيير توازن الأحماض الدهنية لصالح الأحماض الدهنية المُشبعة (SFA) ويُحدّ من تخليق الكوليسترول . يتم تنظيم RORγt بواسطة روابط مُشتقة من الأحماض الدهنية غير المُشبعة (PUFA) والتي يكون توافرها محدودًا في الخلايا التي تعاني من نقص CD5L. قد يُفقد التعبير عن CD5L استجابةً لإشارات IL23R. [ 8 ]

Th17 ممرض في المرض

التهاب المفصل الروماتويدي

تم تحديد الخلايا الممرضة Th17 كإحدى مجموعات الخلايا المتفاعلة بشكل متقاطع، والتي تُسبب التهاب الغشاء الزلالي وتلف الغضروف في المفاصل ، مما يؤدي إلى الإصابة بداء التهاب المفاصل الروماتويدي. تُعبر الخلايا الممرضة Th17 عن جزيء الكيموكين CCR6، الذي يرتبط بمستقبله، مما يُحفز هجرتها إلى المفاصل والأنسجة الزلالية . تُعبر الخلايا غير المناعية في الأنسجة الزلالية عن مستقبلات CCR6 استجابةً للتحفيز الالتهابي بواسطة السيتوكينات IL-17 وIL-1β وGM-CSF التي تُفرزها الخلايا المناعية التي تم استقطابها في الأصل. يُعد هذا أحد آليات الحلقة المفرغة لالتهاب المفاصل المزمن في التهاب المفاصل الروماتويدي. [ 4 ]

تصلب متعدد

تم تحديد الخلايا الممرضة Th17 كإحدى مجموعات الخلايا المتفاعلة بشكل متقاطع والتي تُعطّل غمد الميالين الواقي للخلايا العصبية ، مما يُسبب مرض التصلب المتعدد. تلعب المستويات المرتفعة من السيتوكينات الالتهابية IL-17 وIL-23 وGM-CSF المرتبطة بالخلايا الممرضة Th17 دورًا رئيسيًا في إزالة الميالين وما يترتب على ذلك من مظاهر التصلب المتعدد. تُعد هجرة الخلايا الممرضة Th17 إلى الجهاز العصبي المركزي أمرًا بالغ الأهمية في تطور التصلب المتعدد، وتتوسطها الكيموكين CCR6 المُعبَّر عنه على سطح الخلايا الممرضة Th17. [ 3 ] [ 2 ]

بدانة

يؤدي اختلال التوازن الميكروبي ، واضطراب الوظائف الأيضية والتوازن الداخلي ، وما يتبعه من ارتفاع مستويات الأحماض الدهنية المشبعة والكوليسترول في الجهاز الهضمي لدى مرضى السمنة، إلى التهاب مزمن منخفض الدرجة، مما يؤثر على تكوين الخلايا التائية المساعدة 17 (Th17) المسببة للأمراض. ويُلاحظ فرط تنشيط إنزيم أسيتيل-CoA كربوكسيلاز 1 ( ACC1) في خلايا Th17 استجابةً لنظام غذائي غني بالدهون. وينظم ACC1 تطور النمط الظاهري الممرض عن طريق تغيير استقلاب الأحماض الدهنية وتوافر الشركاء التنظيميين المشتقين من الدهون لعوامل النسخ، بما في ذلك RORγt. [ 9 ] وتتغير وظيفة جزيئات مهمة في تطور النمط الظاهري الممرض لخلايا Th17، مثل IL-23 وCD5L وACC1 وغيرها، لدى مرضى السمنة، مما يساهم في تحول النمط الظاهري. [ 6 ] [ 8 ] [ 9 ]

تشمل الأمراض الأخرى المرتبطة بتورط الخلايا الممرضة Th17 الصدفية ، والسكري ، والذئبة الحمامية الجهازية ، وغيرها. [ 2 ] [ 6 ]

مراجع

  1. 1 2 إيتشياما، كينجي؛ غونزاليس-مارتن، أليسيا؛ كيم، بيونغ-سوك؛ جين، هيون يونغ؛ جين، وي؛ شو، وي؛ صابوري-غومي، محسن؛ شو، شونبين؛ تشنغ، بان؛ شياو، تشانغتشون؛ دونغ، تشن (21-06-2016). "تعزيز مجموعة MicroRNA-183-96-182 لضراوة الخلايا التائية المساعدة 17 من خلال تنظيم التعبير عن عامل النسخ Foxo1 سلبًا" . المناعة . 44 ( 6): 1284-1298 . doi : 10.1016/j.immuni.2016.05.015 . ISSN 1074-7613 . PMC 4918454. PMID 27332731 .   
  2. 1 2 3 4 5 6 ياسودا، كيكو؛ تاكيوتشي، يوسوكي؛ هيروتا، كيجي (2019-05-01). "إمراضية خلايا Th17 في أمراض المناعة الذاتية" . ندوات في علم المناعة المرضية . 41 (3): 283-297 . doi : 10.1007/s00281-019-00733-8 . ISSN 1863-2300 . PMID 30891627. S2CID 83464086 .   
  3. 1 2 فان لانجيلار، جيمي؛ ريجفرز، ليزا؛ سمولدرز، جوست؛ فان لوين ، مارفن م. (2020-05-08). "الخلايا B و T تقود مرض التصلب المتعدد: الهوية والآليات والمحفزات المحتملة" . الحدود في علم المناعة . 11 : 760. دوي : 10.3389/fimmu.2020.00760 . ردمك 1664-3224 . بمك 7225320 . بميد 32457742 .   
  4. 1 2 3 يانغ، بي؛ تشيان، فاي-يا؛ تشانغ، مينغ-فاي؛ شو، أ-لان؛ وانغ، شيانغ؛ جيانغ، باو-بينغ؛ تشو، لينغ-لينغ (2019-12-01). "إمراضية ومرونة خلايا Th17 في التهاب المفاصل الروماتويدي" . مجلة بيولوجيا الكريات البيضاء . 106 (6): 1233-1240 . doi : 10.1002/JLB.4RU0619-197R . ISSN 0741-5400 . PMID 31497905. S2CID 202002705 .   
  5. 1 2 ماير زو هورست، جيرد؛ وو، تشوان؛ وانغ تشاو. كونغ، لو؛ باولاك، ماتياس؛ لي، يوجين؛ اليمان، وسيم؛ شياو، شنغ. ريجيف، أبيب؛ كوشرو ، فيجاي ك. (12/07/2016). "RBPJ يتحكم في تطوير خلايا Th17 المسببة للأمراض عن طريق تنظيم تعبير مستقبل IL-23" . تقارير الخلية . 16 (2): 392-404 . دوى : 10.1016/j.celrep.2016.05.088 . ISSN 2211-1247 . بمك 4984261 . بميد 27346359 .   
  6. 1 2 3 تودوسينكو، ناتاليا؛ فولف، ماريا؛ يوروفا، كريستينا؛ سكوراتوفسكايا، داريا؛ خازياخماتوفا، أولغا؛ غازاتوفا، ناتاليا؛ ميلاششينكو، أولغا؛ أورازوفا، أولغا؛ ليتفينوفا، لاريسا (2021-10-01). "التجمعات السكانية المسببة للأمراض لخلايا Th17 في السمنة" . التصميم الصيدلاني الحالي . 27 (37): 3924-3938 . دوى : 10.2174 / 1381612826666210101154913 . بميد 33388015 . S2CID 230485453 .  
  7. 1 2 كلاينويتفيلد، ماركوس؛ مانزل، أرندت؛ تيتز، ينس؛ كفاكان، هيدا؛ يوسف، نير؛ لينكر، رالف أ.؛ مولر، دومينيك ن.؛ هافلر، ديفيد أ. (2013-04-01). "كلوريد الصوديوم يحفز أمراض المناعة الذاتية عن طريق تحفيز خلايا TH17 الممرضة" . مجلة نيتشر . 496 (7446): 518-522 . Bibcode : 2013Natur.496..518K . doi : 10.1038/nature11868 . ISSN 0028-0836 . PMC 3746493. PMID 23467095 .   
  8. وانغ ، تشاو؛ يوسف، نير؛ غاوبلوم، جيليرت؛ وو، تشوان؛ لي، يوجين؛ كليش، كلاري ب.؛ كامينسكي، جيم؛ شياو، شنغ؛ زو هورست، جيرد ماير؛ باولاك، ماتياس؛ كيشي، ياسوهيرو (2015-12-03). " ينظم CD5L/AIM التخليق الحيوي للدهون ويكبح ضراوة خلايا Th17" . مجلة Cell . 163 (6): 1413-1427 . doi : 10.1016/j.cell.2015.10.068 . ISSN 0092-8674 . PMC 4671820. PMID 26607793 .   
  9. 1 2 إندو، يوسوكي؛ أسو، هيكاري ك؛ ماتسوجاي، ناو؛ هيراهارا، كيوشي؛ شينودا، كينتا؛ تومز، ديمون J .؛ توكوياما، هيروتاكي؛ يوكوتي، كوتارو؛ ناكاياما ، توشينوري (11/08/2015). "السمنة تدفع تمايز الخلايا Th17 عن طريق تحفيز كيناز الأيض الدهني، ACC1" . تقارير الخلية . 12 (6): 1042–1055 . دوى : 10.1016/j.celrep.2015.07.014 . ISSN 2211-1247 . بميد 26235623 .