نازعة أمين السيتيدين المحفزة بالتنشيط

إنزيم دياميناز السيتيدين المُحفَّز بالتنشيط ، والمعروف أيضًا باسم AICDA أو AID أو دياميناز السيتوزين أحادي السلسلة في الحمض النووي ، هو إنزيم يبلغ وزنه الجزيئي 24 كيلو دالتون ، ويُشفَّر في الإنسان بواسطة جين AICDA . ^{[ 5 ]} يُحدث هذا الإنزيم طفرات في الحمض النووي عن طريق نزع الأمين من قاعدة السيتوزين ، مما يحولها إلى يوراسيل (الذي يُعرف باسم ثايمين ). بعبارة أخرى، يُغيِّر زوج القاعدة C:G إلى عدم تطابق U:G. ^{[ 6 ]} ينتمي AID إلى عائلة APOBEC . ^{[ 7 ]}

تتعرف آلية تضاعف الحمض النووي في الخلية على قاعدة اليوراسيل (U) كقاعدة ثايمين (T)، وبالتالي يتم تحويل زوج القاعدة C:G إلى زوج القاعدة T:A. أثناء تطور المراكز الجرثومية للخلايا البائية ، يؤدي إصلاح الحمض النووي المعرض للخطأ بعد عمل إنزيم AID إلى توليد أنواع أخرى من الطفرات، مثل تحويل C:G إلى A:T. في الخلايا البائية الموجودة في العقد اللمفاوية ، يتسبب إنزيم AID في حدوث طفرات تُنتج تنوعًا في الأجسام المضادة، ولكن عملية الطفرات نفسها قد تؤدي أيضًا إلى الإصابة بسرطان الغدد اللمفاوية للخلايا البائية . ^{[ 8 ]}

يشفر هذا الجين إنزيم دياميناز لتعديل الحمض النووي، وهو أحد أفراد عائلة دياميناز السيتيدين . يشارك هذا البروتين في الطفرات الجسدية المفرطة، وتحويل الجينات، وإعادة تركيب تبديل الفئة لجينات الغلوبولين المناعي في الخلايا البائية للجهاز المناعي. ^{[ 5 ] [ 9 ]}

يُعتقد حاليًا أن إنزيم AID هو المنظم الرئيسي لتنوع الأجسام المضادة الثانوية . وهو يشارك في بدء ثلاث عمليات منفصلة لتنويع الغلوبولين المناعي (Ig):

1. الطفرة الجسدية المفرطة (SHM)، حيث تتعرض جينات الأجسام المضادة لطفرات طفيفة لتوليد مكتبة من متغيرات الأجسام المضادة، بعضها يتمتع بألفة أعلى لمستضد معين مقارنة بأي من متغيراته القريبة.
2. إعادة تركيب تبديل الفئة (CSR)، حيث تغير الخلايا البائية تعبيرها من IgM إلى IgG أو أنواع مناعية أخرى.
3. التحويل الجيني الجسدي (SGC) هو عملية تسبب طفرات في جينات الأجسام المضادة للدجاج والخنازير وبعض الفقاريات الأخرى.

ثبت في المختبر أن إنزيم AID نشط على الحمض النووي أحادي السلسلة، ^{[ 10 ]} كما ثبت أنه يتطلب نسخًا نشطًا لممارسة نشاطه في إزالة مجموعة الأمين. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} ويُشتبه في دور العوامل التنظيمية المجاورة (cis -regulatory factors) نظرًا لأن نشاط إنزيم AID أعلى بعدة مراتب في المنطقة "المتغيرة" للغلوبولين المناعي مقارنةً بمناطق أخرى من الجينوم معروفة بخضوعها لنشاط هذا الإنزيم. وينطبق هذا أيضًا على تركيبات الجينات المُبلغة الاصطناعية والجينات المُعدلة وراثيًا التي تم دمجها في الجينوم . وتشير دراسة حديثة إلى أن ارتفاع نشاط إنزيم AID في بعض الأهداف غير المناعية يتحقق عندما يتقارب النسخ على سلسلتي الحمض النووي المتقابلتين نتيجةً لنشاط المُعزز الفائق . ^{[ 14 ]}

أُشير مؤخراً إلى أن إنزيم AICDA يشارك في عملية إزالة مثيلة الحمض النووي النشطة. يستطيع هذا الإنزيم إزالة مجموعة الأمين من 5-ميثيل سيتوزين ، والذي يمكن استبداله بعد ذلك بالسيتوزين عن طريق إصلاح استئصال القاعدة. ^{[ 15 ]}

يُعتقد أن إنزيم AID يبدأ عملية الطفرات الجسدية المفرطة (SHM) عبر آلية متعددة الخطوات. يقوم هذا الإنزيم بإزالة مجموعة الأمين من السيتوزين في الحمض النووي المستهدف. وتُزال مجموعة الأمين بشكل تفضيلي من السيتوزينات الموجودة ضمن أنماط النقاط الساخنة (أنماط WRCY حيث W = أدينين أو ثايمين، R = بيورين، C = سيتوزين، Y = بيريميدين، أو العكس RGYW حيث G = جوانين). ثم يخضع عدم تطابق U:G الناتج (حيث U = يوراسيل) لأحد المصائر المتعددة. ^{[ 9 ]}

1. يتم تكرار عدم تطابق U:G عبر الأنواع، مما ينتج عنه نوعان فرعيان، أحدهما يبقى دون طفرة والآخر يخضع لطفرة انتقالية من C إلى T. (يُعتبر U مماثلاً لـ T في الحمض النووي، ويتم التعامل معه على هذا الأساس عند التضاعف).
2. قد يتم استئصال اليوراسيل بواسطة إنزيم يوراسيل-دي إن إيه جليكوزيلاز (UNG)، مما يؤدي إلى موقع خالٍ من القاعدة .
   • يمكن نسخ هذا الموقع غير القاعدي (أو AP، apurinic / apyrimidinic ) بواسطة بوليميراز الحمض النووي لتخليق الحمض النووي عبر الآفات مثل بوليميراز الحمض النووي إيتا ، مما يؤدي إلى دمج عشوائي لأي من النيوكليوتيدات الأربعة ، أي A أو G أو C أو T.
   • قد يُقطع هذا الموقع الخالي من القاعدة بواسطة إنزيم AP endonuclease (APE)، مما يُحدث كسرًا في هيكل ديوكسي ريبوز فوسفات . يمكن أن يؤدي هذا الكسر إلى إصلاح الحمض النووي بشكل طبيعي، أو في حال حدوث كسرين من هذا القبيل، أحدهما على كل سلسلة، فقد يتشكل كسر مزدوج السلسلة متداخل (DSB). يُعتقد أن تشكل هذه الكسور المزدوجة السلسلة في مناطق التبديل أو المنطقة المتغيرة للغلوبولين المناعي (Ig) قد يؤدي إلى تبديل فئة الأجسام المضادة (CSR) أو إعادة التركيب الجيني المتداخل (SGC)، على التوالي.
3. قد يتم التعرف على عدم تطابق U:G بواسطة آلية إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MMR)، وتحديدًا بواسطة مُركّب MutSα (ألفا). يتكون MutSα من مُركّب ثنائي غير متجانس يتألف من MSH2 و MSH6 . يستطيع هذا المُركّب التعرف على تشوهات القاعدة المفردة في هيكل الحمض النووي، وهو ما يتوافق مع عدم تطابق U:G. يُعتقد أن هذا التعرف يؤدي إلى معالجة الحمض النووي من خلال نشاط الإكسونوكلياز لكشف منطقة أحادية السلسلة من الحمض النووي، يليه نشاط بوليميراز الحمض النووي المُعرّض للخطأ لملء الفجوة. تُدخل هذه البوليميرازات المُعرّضة للخطأ طفرات إضافية عشوائيًا عبر فجوة الحمض النووي. يسمح هذا بتوليد طفرات ليس فقط عند زوج C:G الذي يستهدفه AID، ولكن أيضًا على أزواج القواعد المجاورة (بغض النظر عن القواعد التي تحتويها في الأصل).

يُضبط مستوى نشاط إنزيم AID في الخلايا البائية بدقة عن طريق تعديل التعبير الجيني لهذا الإنزيم. يُحفز إنزيم AID بواسطة عوامل النسخ TCF3 (E47) و HoxC4 و Irf8 و Pax5 ، ويُثبط بواسطة PRDM1 (Blimp1) و Id2 . ^{[ 16 ]} على مستوى التنظيم ما بعد النسخي، يُكبت التعبير الجيني لإنزيم AID بواسطة mir-155 ، وهو جزيء صغير من الحمض النووي الريبوزي الميكروي غير المشفر ^{[ 17 ] [ 18 ]،} والذي يُنظم بواسطة إشارات السيتوكين IL-10 في الخلايا البائية. ^{[ 19 ]}

ترتبط العيوب في هذا الجين بمتلازمة فرط IgM من النوع الثاني . ^{[ 20 ]} في بعض الأورام الدموية الخبيثة، مثل سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي، ارتبط التعبير المستمر عن AID بتكوّن الأورام الليمفاوية. ^{[ 21 ]}

• بروتين AICDA+ في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• موقع جينوم AICDA البشري وصفحة تفاصيل جين AICDA في متصفح جينوم UCSC .