أنجيوجينين
الأنجيوجينين ( ANG )، المعروف أيضًا باسم الريبونوكلياز 5، هو بروتين صغير يتكون من 123 حمضًا أمينيًا ، ويُشفّر في الإنسان بواسطة جين ANG . [ 5 ] يُعد الأنجيوجينين محفزًا قويًا لتكوين أوعية دموية جديدة من خلال عملية تكوين الأوعية الدموية . يقوم الأنجيوجينين بتحليل الحمض النووي الريبوزي (RNA) الخلوي ، مما يؤدي إلى تعديل مستويات تخليق البروتين، ويتفاعل مع الحمض النووي (DNA) مُسببًا زيادةً في التعبير عن الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي (rRNA) تُشبه تأثير المحفز . [ 6 ] [ 7 ] يرتبط الأنجيوجينين بالسرطان والأمراض العصبية من خلال تكوين الأوعية الدموية ، ومن خلال تنشيط التعبير الجيني الذي يثبط موت الخلايا المبرمج . [ 6 ] [ 8 ] [ 9 ]
وظيفة
الأنجيوجينين بروتين أساسي يشارك في تكوين الأوعية الدموية في النمو الطبيعي والورمي. يتفاعل الأنجيوجينين مع الخلايا البطانية والخلايا العضلية الملساء ، مما يؤدي إلى هجرة الخلايا وغزوها وتكاثرها وتكوين تراكيب أنبوبية. [ 5 ] يرتبط الأنجيوجينين بالأكتين في كل من الخلايا العضلية الملساء والخلايا البطانية لتكوين مركبات تُنشط سلسلة من التفاعلات البروتينية التي تزيد من إنتاج البروتيازات والبلازمين، والتي بدورها تُحلل طبقتي اللامينين والفيبرونيكتين في الغشاء القاعدي . [ 6 ] يسمح تحلل الغشاء القاعدي والمادة الخلوية خارج الخلية للخلايا البطانية باختراق الأنسجة المحيطة بالأوعية الدموية والهجرة إليها . [ 5 ] تُنتج مسارات نقل الإشارة التي تُنشطها تفاعلات الأنجيوجينين على الغشاء الخلوي للخلايا البطانية كيناز الإشارة خارج الخلية 1/2 (ERK1/2) وكيناز البروتين B/ Akt . [ 5 ] يؤدي تنشيط هذه البروتينات إلى غزو الغشاء القاعدي وتكاثر الخلايا المرتبط بتكوين الأوعية الدموية . وتُعدّ خطوة انتقال الأنجيوجينين (Ang) إلى نواة الخلية أهم خطوة في عملية تكوين الأوعية الدموية. وبمجرد انتقاله إلى النواة، يُعزز الأنجيوجينين نسخ الحمض النووي الريبوزي (rRNA ) عن طريق الارتباط بعنصر ربط الأنجيوجينين الغني بالـ CT (CTCTCTCTCTCTCTCTCCCTC) (ABE) الموجود في المنطقة الجينية الفاصلة العلوية من الحمض النووي الريبوزي ( rDNA) ، والذي بدوره يُنشط عوامل أخرى مُحفزة لتكوين الأوعية الدموية . [ 5 ] [ 7 ] [ 10 ]
مع ذلك، يتميز أنجيوجينين عن غيره من البروتينات المشاركة في تكوين الأوعية الدموية بكونه إنزيمًا ذا تسلسل أحماض أمينية متطابق بنسبة 33% مع تسلسل ريبونوكلياز البنكرياس البقري (RNase A). [ 5 ] يمتلك أنجيوجينين نفس الخصائص التحفيزية العامة لـ RNase A، حيث يقوم بقطع الحمض النووي الريبوزي (RNA) بشكل تفضيلي من الطرف 3' للبيريميدينات ، ويتبع آلية نقل الفوسفات/ التحلل المائي . [ 11 ] على الرغم من احتواء أنجيوجينين على العديد من البقايا التحفيزية نفسها الموجودة في RNase A، إلا أنه يقطع ركائز الحمض النووي الريبوزي (RNA) القياسية بكفاءة أقل بمقدار 10⁵ إلى 10⁶ مرة من RNase A. [ 11 ] يعود سبب هذا القصور إلى وجود بقايا الغلوتامين في الموضع 117 ، والتي تحجب الموقع التحفيزي. [ 12 ] يؤدي إزالة هذه البقايا عن طريق الطفرة إلى زيادة نشاط الريبونوكلياز بمقدار يتراوح بين 11 و30 ضعفًا. [ 12 ] على الرغم من هذا الضعف الظاهر، يبدو أن النشاط الإنزيمي لـ Ang ضروري للنشاط البيولوجي: إذ أن استبدال بقايا الموقع التحفيزي المهمة ( الهيستيدين -13 والهيستيدين-114) يقلل بشكل حتمي من نشاط الريبونيوكلياز تجاه tRNA بمقدار 10000 ضعف، ويكاد يقضي تمامًا على أنشطة تكوين الأوعية الدموية . [ 13 ]
مرض
سرطان
يلعب أنجيوتنسين دورًا بارزًا في أمراض السرطان نظرًا لدوره في تكوين الأوعية الدموية وبقاء الخلايا. ولأن أنجيوتنسين يمتلك نشاطًا محفزًا لتكوين الأوعية الدموية، فإنه يُعد مرشحًا محتملاً في العلاجات السرطانية. تُشير الدراسات التي تناولت العلاقة بين أنجيوتنسين والأورام إلى وجود صلة بينهما. يؤدي انتقال أنجيوتنسين إلى النواة إلى زيادة التعبير عن الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي ( rRNA) ، بينما تؤدي سلالات الخلايا التي تم تثبيط أنجيوتنسين فيها إلى انخفاض التعبير عنه. [ 5 ] وقد أدى وجود مثبطات أنجيوتنسين التي تمنع انتقاله إلى انخفاض نمو الورم وتكوين الأوعية الدموية بشكل عام. [ 5 ] [ 14 ] تنقل خلايا هيلا أنجيوتنسين إلى النواة بغض النظر عن كثافة الخلايا. في خلايا بطانة الوريد السري البشري (HUVECs)، يتوقف انتقال أنجيوتنسين إلى النواة بعد وصول الخلايا إلى كثافة معينة، بينما يستمر الانتقال في خلايا هيلا بعد ذلك. [ 15 ] يؤثر تثبيط أنجيوتنسين على قدرة خلايا هيلا على التكاثر، مما يجعله هدفًا فعالًا للعلاجات المحتملة.
الأمراض التنكسية العصبية
نظراً لقدرة أنجيوجينين على حماية الخلايا العصبية الحركية، فمن المرجح وجود علاقة سببية بين طفرات أنجيوجينين والتصلب الجانبي الضموري . قد تحمي العوامل المحفزة لتكوين الأوعية الدموية المرتبطة بأنجيوجينين الجهاز العصبي المركزي والخلايا العصبية الحركية بشكل مباشر. [ 5 ] أظهرت التجارب التي أُجريت على أنجيوجينين من النوع البري أنه يُبطئ من تنكس الخلايا العصبية الحركية في الفئران المصابة بالتصلب الجانبي الضموري، مما يُقدم دليلاً على إمكانية تطوير علاج بروتين أنجيوجينين في علاج هذا المرض. [ 14 ] ينخفض تعبير أنجيوجينين بشكل كبير في مرض باركنسون في وجود تجمعات ألفا-سينوكلين . يؤدي تطبيق أنجيوجينين خارجي على الخلايا المنتجة للدوبامين إلى فسفرة PKB/ AKT ، ويؤدي تنشيط هذا المركب إلى تثبيط انقسام كاسبيز 3 وموت الخلايا المبرمج عند تعرض الخلايا لمادة مُحفزة لمرض باركنسون . [ 9 ]
جين
ينتج عن التضفير البديل نسختان مختلفتان من الحمض النووي الريبوزي تُشفّران نفس البروتين. يشترك هذا الجين والجين الذي يُشفّر إنزيم الريبونيوكلياز، من عائلة RNase A، في المحفزات والإكسونات الطرفية 5' . يتضفر كل جين مع إكسون فريد في اتجاه المصب يحتوي على منطقة الترميز الكاملة الخاصة به. [ 16 ]
مراجع
- 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000214274 – Ensembl ، مايو 2017
- 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000072115 – Ensembl ، مايو 2017
- ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
- ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 جاو إكس، شو زي (2008). "آليات عمل الأنجيوجينين". اكتا بيوتشيميكا وبيوفيزيكا سينيكا . 40 (7): 619-624 . دوى : 10.1111/j.1745-7270.2008.00442.x . بميد 18604453 . S2CID 32714925 .
- تيلو -مونتوليو أ. ، باتيل ج. ف.، ليب ج. ي. هـ. (2006). "أنجيوجينين: مراجعة للفيزيولوجيا المرضية والتطبيقات السريرية المحتملة" . مجلة التخثر والإرقاء . 4 ( 9): 1864-1874 . doi : 10.1111/j.1538-7836.2006.01995.x . PMID 16961595 .
- 1 2 Xu Z, Tsuji T, Riordan J, Hu G (2003). "تحديد وتوصيف تسلسل الحمض النووي المرتبط بالأنجيوجينين الذي يحفز التعبير عن جين مراسل اللوسيفيراز". الكيمياء الحيوية . 42 (1): 121-128 . doi : 10.1021/bi020465x . PMID 12515546 .
- ↑ لي إس، يو دبليو، هو جي إف (2012). "يُثبِّط أنجيوجينين انتقال عامل تحفيز موت الخلايا المبرمج إلى النواة بطريقة تعتمد على Bcl-2" . مجلة علم وظائف الخلايا . 227 (4): 1639-1644 . doi : 10.1002/jcp.22881 . PMC 3206144. PMID 21678416 .
- 1 2 ستيدينجر تي يو، ستانديرت دي جي، ياكوبيان تي إيه (2011). "دور وقائي عصبي للأنجيوجينين في نماذج مرض باركنسون" . مجلة الكيمياء العصبية . 116 (3): 334-341 . doi : 10.1111/j.1471-4159.2010.07112.x . PMC 3048053. PMID 21091473 .
- ↑ فو هـ، فينغ ج، ليو كيو، صن ف، تاي واي، تشو ج، شينغ ر، صن زد، تشنغ إكس (2008). "يحفز الإجهاد انقسام الحمض النووي الريبوزي الناقل بواسطة أنجيوجينين في خلايا الثدييات" . رسائل FEBS . 583 (2): 437-442 . doi : 10.1016/j.febslet.2008.12.043 . PMID 19114040 .
- 1 2 ليلاند، ب. أ.، ستانيشيفسكي، ك. إ.، بارك، س.، كيليمان، ب. ر.، راينز، ر. ت. (2002). "النشاط الريبونوكليازي للأنجيوجينين". الكيمياء الحيوية . 41 (4): 1343-1350 . doi : 10.1021/bi0117899 . PMID 11802736 .
- 1 2 روسو ن، شابيرو ر، أشاريا ك ر، ريوردان ج ف، فالي ب ل (1994). " دور الغلوتامين-117 في النشاط الريبونوكليازي للأنجيوجينين البشري" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 91 (9): 2920-2924 . Bibcode : 1994PNAS...91.2920R . doi : 10.1073/pnas.91.8.2920 . PMC 43486. PMID 8159680 .
- ↑ شابيرو ر، فالي ب ل (1989). "الطفرات الموجهة للموقع في الهيستيدين-13 والهيستيدين-114 من أنجيوجينين البشري. مشتقات الألانين تثبط تكوين الأوعية الدموية المحفز بالأنجيوجينين". الكيمياء الحيوية . 28 (18): 7401-7408 . doi : 10.1021/bi00444a038 . PMID 2479414 .
- 1 2 لي إس، هو جي (2012). "الدور الناشئ للأنجيوجينين في الاستجابة للإجهاد وبقاء الخلية في ظل الظروف المعاكسة" . مجلة علم وظائف الخلايا . 227 (7): 2822-2826 . doi : 10.1002/jcp.23051 . PMC 3271170. PMID 22021078 .
- ↑ تسوجي تي، صن واي، كيشيموتو كيه، أولسون كيه، لو إس، هيروكاوا إس، هو جي (2005). "ينتقل أنجيوجينين إلى نواة خلايا هيلا ويشارك في نسخ الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي وتكاثر الخلايا" . أبحاث السرطان . 65 (4): 1352-1360 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2058 . PMID 15735021 .
- ↑ "Entrez Gene: ANG angiogenin, ribonuclease, RNase A family, 5" .
للمزيد من القراءة
- ساكسينا إس كيه، ريباك إس إم، ديفي آر تي، وآخرون (1992). "أنجيوجينين هو ريبونوكلياز سام للخلايا، متخصص في الحمض النووي الريبوزي الناقل، وينتمي إلى عائلة RNase A الفائقة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 267 (30): 21982-21986 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)36710-9 . PMID 1400510 .
- ويريموفيتش إس، فوكس إي إيه، مورتون سي سي، فالي بي إل (1991). "يقع جين مثبط الريبونوكلياز المشيمي (RNH) على النطاق الفرعي 11p15.5 من الكروموسوم". علم الجينوم . 8 (4): 717-21 . doi : 10.1016/0888-7543(90)90260-2 . PMID 2276743 .
- شابيرو ر، ريوردان جيه إف، فالي بي إل (1986). "النشاط الريبونوكليازي المميز للأنجيوجينين البشري". الكيمياء الحيوية . 25 (12): 3527-3532 . doi : 10.1021/bi00360a008 . PMID 2424496 .
- واينر، إتش إل، واينر، إل إتش، سوين، جيه إل (1987). "التوزيع النسيجي والتعبير النمائي للحمض النووي الريبوزي الرسول المشفر للأنجيوجينين". مجلة ساينس . 237 (4812): 280-282 . رمز Bibcode : 1987Sci...237..280W . doi : 10.1126/science.2440105 . PMID 2440105 .
- بيكنيل ر، فالي ب ل (1988). "ينشط أنجيوجينين فوسفوليباز ج في الخلايا البطانية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 85 (16): 5961-5965 . Bibcode : 1988PNAS...85.5961B . doi : 10.1073 / pnas.85.16.5961 . PMC 281885. PMID 2457905 .
- بيكنيل ر، فالي ب ل (1989). "يحفز أنجيوجينين إفراز البروستاسيكلين من الخلايا البطانية عن طريق تنشيط فوسفوليباز A2" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 86 (5): 1573-1577 . Bibcode : 1989PNAS...86.1573B . doi : 10.1073 / pnas.86.5.1573 . PMC 286740. PMID 2646638 .
- لي، ف. س.، وفالي، ب. ل. (1989). "توصيف النشاط الريبونوكليازي للأنجيوجينين تجاه الحمض النووي الريبوزي الناقل". مجلة بحوث الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية ، 161 (1): 121-126 . رمز Bibcode : 1989BBRC..161..121L . doi : 10.1016/0006-291X(89)91569-6 . PMID : 2730651 .
- لي إف إس، وفالي بي إل (1989). "ارتباط مثبط الريبونيوكلياز المشيمي بالموقع النشط للأنجيوجينين". الكيمياء الحيوية . 28 (8): 3556-3561 . doi : 10.1021/bi00434a061 . PMID 2742853 .
- ستريدوم دي جيه، فيت جيه دبليو، لوب آر آر، وآخرون (1986). "تسلسل الأحماض الأمينية للأنجيوجينين المشتق من أورام الإنسان". الكيمياء الحيوية . 24 (20): 5486-94 . doi : 10.1021/bi00341a031 . PMID 2866794 .
- كوراتشي ك، ديفي إي دبليو، ستريدوم دي جيه، وآخرون (1986). "تسلسل الحمض النووي المكمل وجين الأنجيوجينين، وهو عامل تكوين الأوعية الدموية البشري". الكيمياء الحيوية . 24 (20): 5494-9 . doi : 10.1021/bi00341a032 . PMID 2866795 .
- شابيرو ر، فالي ب ل (1987). "مثبط الريبونوكلياز المشيمي البشري يُلغي كلاً من النشاط المُحفز لتكوين الأوعية الدموية والنشاط الريبونوكليازي للأنجيوجينين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 84 (8): 2238-2241 . Bibcode : 1987PNAS...84.2238S . doi : 10.1073/pnas.84.8.2238 . PMC 304624. PMID 3470787 .
- ريباك إس إم، فيت جيه دبليو، ياو كيو زد، فالي بي إل (1987). "مرسال الحمض النووي الريبوزي للأنجيوجينين في خلايا الأورام البشرية والخلايا الطبيعية". مجلة بحوث الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية ، 146 (3): 1240-1248 . رمز Bibcode : 1987BBRC..146.1240R . doi : 10.1016/0006-291X(87)90781-9 . PMID 3619929 .
- شابيرو ر، ستريدوم دي جيه، أولسون كيه إيه، فالي بي إل (1987). "عزل أنجيوجينين من بلازما بشرية طبيعية". الكيمياء الحيوية . 26 (16): 5141-6 . doi : 10.1021/bi00390a037 . PMID 3663649 .
- هو جي إف، ستريدوم دي جيه، فيت جيه دبليو، وآخرون (1993). "الأكتين بروتين رابط للأنجيوجينين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 90 ( 4): 1217-1221 . Bibcode : 1993PNAS...90.1217H . doi : 10.1073/pnas.90.4.1217 . PMC 45843. PMID 7679494 .
- مورويانو ج، ريوردان ج ف (1994). "تحديد إشارة الاستهداف النووي للأنجيوجينين البشري". مجلة بحوث الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية ، 203 (3): 1765-1772 . رمز Bibcode : 1994BBRC..203.1765M . doi : 10.1006/bbrc.1994.2391 . PMID 7945327 .
- مورويانو ج، ريوردان ج ف (1994). "انتقال أنجيوجينين إلى نواة الخلايا البطانية المتكاثرة ضروري لنشاطه المحفز لتكوين الأوعية الدموية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 91 ( 5): 1677-1681 . Bibcode : 1994PNAS...91.1677M . doi : 10.1073/pnas.91.5.1677 . PMC 43226. PMID 8127865 .
- أشاريا كيه آر، وشابيرو آر، وألين إس سي، وآخرون (1994). "البنية البلورية للأنجيوجينين البشري تكشف الأساس البنيوي لاختلافه الوظيفي عن الريبونيوكلياز" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 91 ( 8): 2915-2919 . Bibcode : 1994PNAS...91.2915A . doi : 10.1073/pnas.91.8.2915 . PMC 43485. PMID 8159679 .
- هو جي إف، ريوردان جي إف، فالي بي إل (1997). "مستقبل أنجيوجينين مُحتمل في الخلايا البطانية البشرية المُستجيبة للأنجيوجينين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (6): 2204-2209 . رمز Bibcode : 1997PNAS...94.2204H . doi : 10.1073/pnas.94.6.2204 . PMC 20065. PMID 9122172 .
روابط خارجية
- موقع جينوم ANG البشري وصفحة تفاصيل جين ANG في متصفح جينوم UCSC .
- موقع جينوم RNASE4 البشري وصفحة تفاصيل جين RNASE4 في متصفح جينوم UCSC .
- موقع جينوم AMOT البشري وصفحة تفاصيل جين AMOT في متصفح جينوم UCSC .
- نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في قاعدة بيانات البروتينات (PDB) لـ UniProt : P03950 (الأنجيوجينين البشري) في قاعدة بيانات البروتينات PDBe-KB .
- نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في قاعدة بيانات البروتينات (PDB) لـ UniProt : P21570 (أنجيوجينين الفأر) في PDBe-KB .
- الجينات الموجودة على الكروموسوم البشري رقم 14
- الجزيئات الحيوية
- EC 3.1.27