كاليكياميسين

الكاليكاميسينات هي فئة من المضادات الحيوية المضادة للأورام من نوع الإينيديين، مشتقة من بكتيريا ميكرومونوسبورا إكينوسبورا ، ^{[ 1 ]} ويُعدّ الكاليكاميسين γ1 أبرزها. ^{[ 2 ]} وقد عُزل لأول مرة في منتصف ثمانينيات القرن الماضي من التربة الطباشيرية، أو ما يُعرف بـ" حفر الكاليش "، في كيرفيل، تكساس . وقد جمع العينة عالم يعمل في مختبرات ليدرلي . ^{[ 3 ]} وهو شديد السمية لجميع الخلايا، وفي عام 2000، طُوّر مُقترن مناعي مُستهدف لمستضد CD33، وهو N-أسيتيل ثنائي ميثيل هيدرازيد كاليكياميسين، وسُوّق كعلاج مُوجّه ضد سرطان الدم النخاعي الحاد (AML). ^{[ 4 ]} في 17 أغسطس/آب 2017، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام جسم مضاد أحادي النسيلة مرتبط بالكاليكياميسين، وهو إينوتوزوماب أوزوجاميسين (يُسوّق باسم بيسبونسا )، وهو عبارة عن جسم مضاد مُقترن بدواء وموجه ضد CD22، لعلاج البالغين المصابين بابيضاض الدم الليمفاوي الحاد من الخلايا البائية السلفية الناكس أو المقاوم للعلاج . ^{[ 5 ]} يُعدّ كل من كاليكياميسين γ1 والإينيديين إسبيراميسين، وهما من نفس عائلة إينيديين، من أقوى العوامل المضادة للأورام المعروفة. ^{[ 6 ]}

تستهدف الكاليكاميسينات الحمض النووي DNA وتسبب انقطاع السلسلة. ترتبط الكاليكاميسينات بالحمض النووي في الأخدود الصغير ، حيث تخضع لتفاعل مشابه لتفاعل بيرغمان الحلقي لتوليد نوع ثنائي الجذور. يقوم هذا النوع ثنائي الجذور، 1،4-ثنائي هيدروبنزين ، بانتزاع ذرات الهيدروجين من العمود الفقري للديوكسي ريبوز (السكر) في الحمض النووي، مما يؤدي في النهاية إلى انقطاع السلسلة. ^{[ 7 ]} وقد أثبت كروثرز وآخرون (1999) أن خصوصية ارتباط الكاليكاميسين بالأخدود الصغير في الحمض النووي تعود إلى مجموعة أريل تيتراساكاريد في الجزيء. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

يشبه المسار الأيضي الأساسي لتخليق هذا الجزيء مسار مركبات الإينيديين الأخرى المعروفة ، ويحدث عبر مسار متكرر لإنزيم بولي كيتيد سينثاز (PKS). يقوم هذا النوع الأول من PKS بتحميل أسيتيل-CoA، ثم يضيف بشكل متكرر ما مجموعه سبعة جزيئات من مالونيل-CoA. يتفاعل نطاق الكيتوريدوكتاز ( KR) ونطاق الديهيدراتاز (DH) مع البولي كيتيد المتنامي خلال كل تكرار لإنتاج بوليين مكون من 15 ذرة كربون، والذي تتم معالجته بعد ذلك بواسطة إنزيمات مساعدة لإنتاج نواة الإينيديين المفترضة للكاليكياميسين. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} من المتوقع أن ينضج نواة البولي كيتيد بفعل إنزيمات إضافية لتوفير وسيط شبيه بالكاليكياميسينون كركيزة لعملية الغلكزة اللاحقة.

تتطلب عملية إضافة جزيئات السكر إلى الكاليكياميسينون أربعة إنزيمات ناقلة للسكر (CalG1-4) وإنزيم ناقل للأسيل واحد (CalO4)، حيث يتعرف كل منها على نيوكليوتيد سكري محدد أو ركيزة من حمض الأورسيلينيك . كشفت دراسات بيوكيميائية رائدة أجراها ثورسون وزملاؤه على CalG1-G4 أن التفاعلات التي تحفزها هذه الإنزيمات الناقلة للسكر قابلة للانعكاس بدرجة عالية. ^{[ 13 ]} شكل هذا تحولًا جذريًا في مجال تحفيز إنزيمات ناقلة السكر، وقد أثبت ثورسون وزملاؤه لاحقًا أن هذه ظاهرة عامة يمكن استغلالها في تخليق نيوكليوتيدات السكر و" التغليكوراندومايزيشن ". ^{[ 14 ]} كما نشرت المجموعة نفسها تراكيب جميع الإنزيمات الناقلة للسكر الأربعة، كاشفةً عن نمط ارتباط محفوظ للكاليكاميسينين ينسق هيكل الإينيديين من خلال تفاعلات مع بقايا عطرية. تبين أن الموقع التحفيزي لإنزيمات CalG1 وCalG3 وCalG4 يحتوي على ثنائي تحفيزي محفوظ للغاية من الهيستيدين والأسبارتات ، مما يعزز الهجوم النيوكليوفيلي على مجموعة الهيدروكسيل المستقبلة في وسائط الكاليكاميسين. والجدير بالذكر أن هذا النمط غائب في إنزيم CalG2، مما يشير إلى آلية تحفيزية مختلفة في هذا الإنزيم. ^{[ 15 ]}

يُظهر الكاليكاميسين سمية غير متحيزة للبكتيريا والفطريات والفيروسات والخلايا والكائنات حقيقية النواة ، مما يثير تساؤلات حول كيفية تمكن بكتيريا الميكرومونوسبورا المنتجة للكاليكاميسين من تجنب تسميم نفسها. وقد طُرحت إجابة لهذا السؤال في عام 2003 عندما قدم ثورسون وزملاؤه أول مثال معروف لآلية مقاومة "التضحية الذاتية" المشفرة بواسطة جين calC من مجموعة جينات التخليق الحيوي للكاليكاميسين. ^{[ 16 ]} في هذه الدراسة، كشف العلماء أن الكاليكاميسين يشطر بروتين CalC بشكل انتقائي، مما يؤدي إلى تدمير كل من الكاليكاميسين وبروتين CalC، وبالتالي منع تلف الحمض النووي. وواصلت المجموعة نفسها حل بنية CalC، ومؤخرًا، بالتعاون مع علماء من مركز أبحاث وابتكارات الصيدلة (CPRI)، اكتشفوا نظائر بنيوية أو وظيفية مشفرة بواسطة جينات في مجموعة جينات الكاليكاميسين التي كانت مدرجة سابقًا على أنها تشفر وظائف غير معروفة. ^{[ 17 ] [ 18 ]} في هذه الدراسة الأخيرة، يقترح المؤلفون أن نظائر CalC قد تعمل بقدرة التخليق الحيوي كإنزيمات حلقية متعددة الكيتيدات التي طال انتظارها والمطلوبة لطي أو تحويل الوسائط المبكرة إلى كاليكياميسين.

طُرحت فرضية مفادها أن الإسكندر الأكبر قد سُمِّم بشرب مياه نهر مافرونيري (الذي يُعتقد أنه نهر ستيكس الأسطوري )، والذي يُفترض أنه كان ملوثًا بهذا المركب. مع ذلك، يعتقد علماء السموم أن معرفة واسعة بالكيمياء الحيوية كانت ضرورية لأي استخدام لهذا السم في العصور القديمة. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

• مركبات الأجسام المضادة والأدوية التي تستخدم الكاليكياميسينات كعوامل سامة للخلايا:
  • جيمتوزوماب أوزوجاميسين
  • إينوتوزوماب أوزوجاميسين