مثبط نقطة التفتيش

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

يُعدّ العلاج بمثبطات نقاط التفتيش المناعية أحد أشكال العلاج المناعي للسرطان . يستهدف هذا العلاج نقاط التفتيش المناعية ، وهي منظمات رئيسية للجهاز المناعي ، والتي عند تحفيزها تُضعف الاستجابة المناعية للمحفزات المناعية. تستطيع بعض أنواع السرطان حماية نفسها من الهجوم عن طريق تحفيز نقاط التفتيش المناعية المستهدفة. يُمكن للعلاج بمثبطات نقاط التفتيش المناعية حجب هذه النقاط، مما يُعيد للجهاز المناعي وظيفته. [ 1 ] كان دواء إيبيليموماب ، وهو مثبط لـ CTLA4، أول دواء مضاد للسرطان يستهدف نقطة تفتيش مناعية ، وقد تمت الموافقة عليه في الولايات المتحدة عام 2011. [ 2 ]

تستهدف مثبطات نقاط التفتيش المناعية المعتمدة حاليًا جزيئات CTLA4 و PD-1 و PD-L1 . يُعد PD-1 بروتينًا غشائيًا يُعرف باسم بروتين موت الخلايا المبرمج 1 (ويُسمى أيضًا PDCD1 وCD279)، ويتفاعل مع PD-L1 ( الرابط 1 لـPD-1 ، أو CD274). يرتبط PD-L1 الموجود على سطح الخلية بـPD-1 الموجود على سطح الخلية المناعية، مما يُثبط نشاطها. ومن بين وظائف PD-L1 دور تنظيمي رئيسي في أنشطة الخلايا التائية. [ 3 ] [ 4 ] يبدو أن زيادة مستوى PD-L1 على سطح الخلية (الناتجة عن السرطان) قد تُثبط الخلايا التائية التي قد تهاجم في الظروف العادية. قد تسمح الأجسام المضادة التي ترتبط إما بـPD-1 أو PD-L1، وبالتالي تمنع التفاعل، للخلايا التائية بمهاجمة الورم. [ 5 ]

أدت الاكتشافات في العلوم الأساسية التي سمحت بعلاجات مثبطات نقاط التفتيش إلى فوز جيمس بي. أليسون وتاسوكو هونجو بجائزة تانغ في العلوم الصيدلانية الحيوية وجائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب في عام 2018. [ 6 ] [ 7 ]

الأنواع

مثبطات نقاط التفتيش المناعية المعتمدة
اسماسم العلامة التجاريةحقوق التسويقهدفموافقةالمؤشرات (مايو 2023) [ 8 ]
إيبيليمومابيرفويبريستول-مايرز سكويبCTLA-42011سرطان الجلد النقيلي ، سرطان الخلايا الكلوية ، سرطان القولون والمستقيم ، سرطان الخلايا الكبدية ، سرطان الرئة غير صغير الخلايا ، ورم الظهارة المتوسطة الخبيث في غشاء الجنب ، سرطان الخلايا الحرشفية في المريء (بالاشتراك مع نيفولوماب ) [ 9 ]
تريميليمومابإمجودوأسترازينيكاCTLA-42022سرطان الخلايا الكبدية (بالاشتراك مع دورفالوماب )، [ 10 ] سرطان الرئة غير صغير الخلايا (بالاشتراك مع دورفالوماب والعلاج الكيميائي القائم على البلاتين) [ 11 ]
نيفولومابأوبديفوبريستول-مايرز سكويب (أمريكا الشمالية)

+ شركة أونو للأدوية (دول أخرى)

PD-12014سرطان الجلد النقيلي، سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة، سرطان الخلايا الكلوية، لمفوما هودجكين ، سرطان الرأس والرقبة ، سرطان الظهارة البولية ، سرطان القولون والمستقيم، سرطان الخلايا الكبدية، سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة ، سرطان المريء ، ورم الظهارة المتوسطة الخبيث في غشاء الجنب، سرطان المعدة (أو سرطان الموصل المعدي المريئي)
بيمبروليزومابكيتروداميرك شارب ودومPD-12014سرطان الجلد النقيلي، سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة، سرطان الرأس والرقبة، لمفوما هودجكين، سرطان الخلايا البولية ، سرطان المعدة ، سرطان عنق الرحم، سرطان الخلايا الكبدية، سرطان خلايا ميركل ، سرطان الخلايا الكلوية، سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة، سرطان المريء ، سرطان بطانة الرحم ، سرطان الخلايا الحرشفية ، سرطان القناة الصفراوية
أتيزوليزومابتيسنتريكجينينتيك/روشPD-L12016سرطان المثانة ، سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة، سرطان الثدي ، سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة، سرطان الخلايا الكبدية، سرطان الجلد النقيلي
أفيلوماببافينسيوشركة ميرك كيه جي إيه إيه وشركة فايزرPD-L12017سرطان خلايا ميركل، سرطان الظهارة البولية، سرطان الخلايا الكلوية
دورفالومابإمفينزيميديميون/أسترازينيكاPD-L12017سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة، سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة، سرطان القناة الصفراوية
سيميبليمابليبتايوريجينيرونPD-12018سرطان الخلايا الحرشفية، سرطان الخلايا القاعدية ، سرطان الرئة غير صغير الخلايا، سرطان عنق الرحم
دوستارليمابجيمبيرليتيساروPD-12021سرطان بطانة الرحم
ريلاتليماب

نيفولوماب

Opdualagبريستول-مايرز سكويبLAG-3 و PD-12022للأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 12 عامًا أو أكثر والذين يعانون من سرطان الجلد الميلانيني غير المعالج سابقًا والذي لا يمكن إزالته جراحيًا أو انتشر داخل الجسم

مثبطات نقاط التفتيش على سطح الخلية

مثبطات CTLA-4

كان إيبيليموماب أول جسم مضاد لنقاط التفتيش المناعية يُعتمد من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، وقد تمت الموافقة عليه عام 2011 لعلاج سرطان الجلد الميلانيني . [ 2 ] يعمل هذا الجسم المضاد على تثبيط جزيء نقطة التفتيش المناعية CTLA-4 . كما أظهرت التجارب السريرية بعض فوائد العلاج المضاد لـ CTLA-4 في علاج سرطان الرئة أو سرطان البنكرياس، لا سيما عند استخدامه مع أدوية أخرى. [ 12 ] [ 13 ]

مع ذلك، فإن المرضى الذين يتلقون علاجًا بحاصرات نقاط التفتيش المناعية (وتحديدًا الأجسام المضادة المُثبِّطة لـ CTLA-4)، أو مزيجًا من هذه الأجسام المضادة، معرضون بشدة لخطر الإصابة بأعراض جانبية مناعية، مثل تفاعلات المناعة الذاتية الجلدية، أو الهضمية، أو الغدية، أو الكبدية . [ 14 ] ويرجع ذلك على الأرجح إلى اتساع نطاق تنشيط الخلايا التائية المُستحث عند حقن الأجسام المضادة لـ CTLA-4 في مجرى الدم.

باستخدام نموذج فأر مصاب بسرطان المثانة، وجد الباحثون أن الحقن الموضعي لجرعة منخفضة من مضاد CTLA-4 في منطقة الورم له نفس القدرة على تثبيط الورم كما هو الحال عند إعطاء الجسم المضاد في الدم. [ 15 ] في الوقت نفسه، كانت مستويات الأجسام المضادة المنتشرة أقل، مما يشير إلى أن الإعطاء الموضعي لعلاج مضاد CTLA-4 قد يؤدي إلى آثار جانبية أقل. [ 15 ]

مثبطات PD-1

نُشرت النتائج الأولية للتجارب السريرية باستخدام الجسم المضاد IgG4 PD-1 نيفولوماب (تحت الاسم التجاري أوبديفو، والذي طورته شركة بريستول مايرز سكويب ) في عام 2010. [ 1 ] وتمت الموافقة عليه في عام 2014. نيفولوماب معتمد لعلاج سرطان الجلد، وسرطان الرئة، وسرطان الكلى، وسرطان المثانة، وسرطان الرأس والرقبة، وليمفوما هودجكين . [ 16 ]

  • يُعدّ بيمبروليزوماب (الاسم التجاري: كيترودا) مثبطًا آخر لبروتين PD-1، وقد حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عام 2014، وكان ثاني مثبط لنقاط التفتيش المناعية يُعتمد في الولايات المتحدة. [ 17 ] يُستخدم كيترودا لعلاج سرطان الجلد وسرطان الرئة، وتُنتجه شركة ميرك . [ 16 ]
  • سبارتاليزوماب (PDR001) هو مثبط PD-1 تقوم شركة نوفارتس بتطويره لعلاج كل من الأورام الصلبة والأورام اللمفاوية. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

مثبطات PD-L1

في مايو 2016، تمت الموافقة على مثبط PD-L1 أتيزوليزوماب لعلاج سرطان المثانة. [ 21 ]

مثبطات LAG-3

في عام 2022، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء مركب من ريلاتليماب ونيفولوماب ( أوبديفو ) يُسوّق تحت اسم أوبدوالاغ لعلاج الأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 12 عامًا أو أكثر والذين يعانون من سرطان الجلد الميلانيني غير المعالج سابقًا والذي لا يمكن استئصاله جراحيًا أو انتشر ( انتقل ) داخل الجسم. يعمل ريلاتليماب على تثبيط بروتين على الخلايا المناعية يُسمى LAG-3 . [ 22 ]

مثبطات نقاط التفتيش داخل الخلايا

تشمل الطرق الأخرى لتعزيز العلاج المناعي [النقلي] استهداف ما يسمى بحصار نقاط التفتيش الداخلية . [ 23 ] تتضمن العديد من هذه المنظمات الداخلية جزيئات ذات نشاط ليغاز اليوبيكويتين، بما في ذلك CBLB و CISH .

سيش

في الآونة الأخيرة، وُجد أن بروتين CISH (البروتين المحتوي على نطاق SH2 القابل للتحفيز بالسايتوكينات)، وهو جزيء آخر ذو نشاط إنزيم يوبيكويتين ليغاز، يُحفز بواسطة ارتباط مستقبلات الخلايا التائية (TCR) ويُثبطه سلبًا عن طريق استهداف وسيط الإشارة الحرج PLC-gamma-1 لتحلله. [ 24 ] وقد ثبت أن حذف جين CISH في الخلايا التائية الفعالة يُعزز بشكل كبير إشارات TCR وما يتبعها من إطلاق سايتوكينات من الخلايا الفعالة، وتكاثرها، وبقائها. وأدى النقل التكيفي للخلايا التائية الفعالة الخاصة بالورم، والتي تم تعطيل جين CISH فيها أو تثبيطه، إلى زيادة ملحوظة في الألفة الوظيفية والمناعة طويلة الأمد ضد الورم. والمثير للدهشة أنه لم تكن هناك تغييرات في نشاط الهدف المفترض لـ CISH، وهو STAT5. وقد أدى تعطيل جين CISH في الخلايا التائية إلى زيادة التعبير عن PD-1، كما أن النقل التكيفي للخلايا التائية التي تم تعطيل جين CISH فيها، بالتزامن مع حجب الأجسام المضادة لـ PD-1، أدى إلى تراجع مستدام للورم وبقاء على قيد الحياة في نموذج حيواني قبل السريري. وبالتالي، يمثل Cish فئة جديدة من نقاط التفتيش المناعية الذاتية للخلايا التائية، والتي لديها القدرة على تعزيز العلاجات المناعية المنقولة للسرطان بشكل جذري. [ 25 ] [ 24 ] [ 26 ]

الآثار الجانبية

قد تُسبب مثبطات نقاط التفتيش المناعية أحداثًا ضائرة متعلقة بالمناعة. ويمكن أن يُؤدي تغيير تثبيط نقاط التفتيش المناعية إلى تأثيرات متنوعة على معظم أجهزة الجسم. ويُعد التهاب القولون (التهاب القولون) من الأحداث الشائعة. ولا تزال الآلية الدقيقة غير معروفة، ولكنها تختلف في بعض الجوانب بناءً على الجزيء المُستهدف. [ 27 ] ويُعد التهاب الغدة الدرقية وما يتبعه من قصور الغدة الدرقية من الأحداث الضائرة الشائعة المتعلقة بالمناعة، خاصةً مع استخدام توليفات من مثبطات نقاط التفتيش المناعية المختلفة. [ 28 ] وقد تختلف الآلية الكامنة وراء التهاب الغدة الدرقية الناجم عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية عن أشكال التهاب الغدة الدرقية الأخرى. [ 29 ] ويبدو أن التهاب الغدة النخامية أكثر تحديدًا لمثبطات CTLA-4. [ 28 ] كما ارتبط حقن مثبطات نقاط التفتيش المناعية بمرض الوهن العضلي الشديد السلبي المصل الحاد . [ 30 ] ولوحظ انخفاض في معدل الإصابة بقصور الغدة الدرقية في تجربة سريرية للعلاج المُركب من استنزاف الخلايا البائية ومثبطات نقاط التفتيش المناعية مقارنةً بدراسات العلاج الأحادي بمثبطات نقاط التفتيش المناعية. [ 31 ] هذا يبشر بالخير لدمج العلاج بمثبطات نقاط التفتيش مع الأدوية المثبطة للمناعة لتحقيق تأثيرات مضادة للسرطان مع سمية أقل.

بدأت الدراسات تُظهر أن العوامل الداخلية، مثل أنواع بكتيريا جنس البكتيرويدس التي تعيش في ميكروبيوم الأمعاء [ 32 ] ، تُعدّل بشكل استباقي خطر الإصابة بأعراض جانبية مناعية. ويمكن إيجاد المزيد من الأدلة على ذلك لدى المرضى الذين شهدوا تحسناً في السمية المناعية بعد زرع ميكروبيوم برازي من متبرعين أصحاء. [ 33 ]

لا تزول الأعراض الجانبية المناعية الشديدة تلقائيًا، وتتطلب (باستثناءات قليلة) علاجًا مثبطًا للمناعة. تُستخدم جرعات عالية من الكورتيكوستيرويدات عادةً كخط علاج أولي، بينما قد يكون التثبيط المناعي الانتقائي ضروريًا في حالات السمية المقاومة للكورتيكوستيرويدات. [ 34 ] تُعد المؤشرات الحيوية للتنبؤ بمقاومة الستيرويدات موضوعًا بحثيًا. قد ترتبط الاستجابات المناعية المعززة من النوع 1 / النوع 17 بالأعراض الجانبية المناعية التي لا تستجيب للكورتيكوستيرويدات. [ 35 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 باردول ، د.م. (مارس 2012). "حجب نقاط التفتيش المناعية في العلاج المناعي للسرطان" . مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 12 (4): 252-264 . doi : 10.1038/nrc3239 . PMC 4856023. PMID 22437870 .  
  2. 1 2 كاميرون ف، وايتسايد ج، بيري س (مايو 2011). "إيبيليموماب: أول موافقة عالمية". الأدوية . 71 (8): 1093-104 . doi : 10.2165/11594010-000000000-00000 . PMID 21668044 . 
  3. ↑ بوت إم جيه، كير إم إي، فامدوي تي بي، شارب إيه إتش، فريمان جي جيه (يوليو 2007). "يتفاعل الرابط 1 للموت المبرمج-1 بشكل خاص مع جزيء التحفيز المشترك B7-1 لتثبيط استجابات الخلايا التائية" . المناعة . 27 ( 1): 111-122 . doi : 10.1016/j.immuni.2007.05.016 . PMC 2707944. PMID 17629517 .  
  4. ↑ كارواكز ك، بريكوجن س، ماكدونالد د، آرس ف، بينيت س ل، كولينز م، إسكورس د (أكتوبر 2011). "يساهم التحفيز المشترك لـ PD-L1 في خفض تنظيم مستقبلات الخلايا التائية CD8+ الناتج عن ارتباط الربيطة" . مجلة EMBO للطب الجزيئي . 3 (10): 581-92 . doi : 10.1002/emmm.201100165 . PMC 3191120. PMID 21739608 .  
  5. ↑ سين إن إل، تينغ إم دبليو، موك تي إس، سو آر إيه (ديسمبر 2017). "المقاومة المكتسبة والجديدة لاستهداف نقاط التفتيش المناعية". مجلة لانسيت للأورام . 18 (12): e731 –e741. doi : 10.1016/s1470-2045(17)30607-1 . PMID 29208439 . 
  6. ↑ "جائزة تانغ لعام 2014 في العلوم الصيدلانية الحيوية" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 20 أكتوبر 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 يونيو 2016 .
  7. ↑ ديفلين هـ (1 أكتوبر 2018). "جيمس ب. أليسون وتاسوكو هونجو يفوزان بجائزة نوبل في الطب" . صحيفة الغارديان . تاريخ الاسترجاع: 1 أكتوبر 2018 .
  8. ↑ "تاريخ موافقة إدارة الغذاء والدواء" . Drugs.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 26-04-2021 .
  9. ↑ «وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام أوبديفو مع العلاج الكيميائي، وأوبديفو مع يرفوي، كعلاج أولي لسرطان الخلايا الحرشفية في المريء» . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل بتاريخ 31 مايو 2022. تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 مايو 2023 .إدارة الغذاء والدواء الأمريكية  : الأدوية (31 مايو 2022)
  10. ↑ «وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام تريميليموماب مع دورفالوماب لعلاج سرطان الخلايا الكبدية غير القابل للاستئصال» . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل بتاريخ 24 أكتوبر 2022. تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 مايو 2023 .إدارة الغذاء والدواء الأمريكية  : الأدوية (24 أكتوبر 2022)
  11. ↑ «موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام تريميليموماب مع دورفالوماب والعلاج الكيميائي القائم على البلاتين لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المنتشر» . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . تاريخ الاطلاع: ٢٢ مايو ٢٠٢٣ .إدارة الغذاء والدواء الأمريكية  : الأدوية (18 نوفمبر 2022)
  12. ↑ لينش تي جيه، بوندارينكو آي، لوف إيه، سيرواتوفسكي بي، بارليسي إف، تشاكو آر، وآخرون (يونيو 2012). "إيبيليموماب مع باكليتاكسيل وكاربوبلاتين كعلاج أولي لسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة في المرحلة الثالثة ب/الرابعة: نتائج دراسة عشوائية مزدوجة التعمية متعددة المراكز من المرحلة الثانية" . مجلة علم الأورام السريري . 30 (17): 2046-54 . doi : 10.1200/JCO.2011.38.4032 . PMID 22547592 .  
  13. ↑ لي دي تي، لوتز إي، أورام جيه إن، شوغر إي إيه، أونرز بي، سولت إس، وآخرون . (سبتمبر 2013). "تقييم إيبيليموماب مع خلايا ورم البنكرياس المتغايرة المُعدَّلة وراثيًا بجين GM-CSF في سرطان البنكرياس المُعالَج سابقًا" . مجلة العلاج المناعي . 36 (7): 382-389 . doi : 10.1097/CJI.0b013e31829fb7a2 . PMC 3779664. PMID 23924790 .   
  14. ↑ بوستو إم إيه، كالهان إم كيه، وولتشوك جيه دي (يونيو 2015). "حصار نقاط التفتيش المناعية في علاج السرطان" . مجلة علم الأورام السريري . 33 (17): 1974-1982 . doi : 10.1200/JCO.2014.59.4358 . PMC 4980573. PMID 25605845 .  
  15. 1 2 فان هورين إل، ساندين إل سي، موسكالف آي، إلمارك بي، ديمبيرغ إيه، بلاك بي، وآخرون . (فبراير 2017). "تثبيط نقطة التفتيش الموضعية لـ CTLA-4 كعلاج أحادي أو بالاشتراك مع مضاد PD1 يمنع نمو سرطان المثانة في الفئران" . المجلة الأوروبية لعلم المناعة . 47 (2): 385-393 . doi : 10.1002/eji.201646583 . PMID 27873300. S2CID 2463514 .   
  16. 1 2 بولاك أ (18 مايو 2016). "إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على دواء للعلاج المناعي لسرطان المثانة" . صحيفة نيويورك تايمز . الرقم الدولي الموحد للدوريات 0362-4331 . تاريخ الاسترجاع: 21 مايو 2016 . 
  17. ↑ "إشراك الجهاز المناعي في مكافحة السرطان" . مجلة الإيكونوميست . تم الاطلاع عليه بتاريخ 1 أكتوبر 2017 .
  18. ↑ منظمة الصحة العالمية (2017). "الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية للمواد الصيدلانية (INN)" (ملف PDF) . معلومات منظمة الصحة العالمية عن الأدوية . 31 (2).
  19. ↑ "PDR001" . أخبار علم المناعة والأورام.
  20. ↑ "سبارتاليزوماب" . قاموس أدوية المعهد الوطني للسرطان، المعهد الوطني للسرطان .
  21. ↑ هايمز إيه إس ، شميدت إم (يناير 2019). "أتيزوليزوماب لعلاج سرطان الثدي ثلاثي السلبية". رأي الخبراء في الأدوية التجريبية . 28 (1): 1-5 . doi : 10.1080/13543784.2019.1552255 . PMID 30474425. S2CID 53788304 .  
  22. ↑ "موافقة المعهد الوطني للسرطان على استخدام أوبدوالاغ لعلاج سرطان الجلد المتقدم" . www.cancer.gov . 2022-04-06 . تاريخ الاطلاع: 2025-01-19 .
  23. ↑ غافالي، شوبانغي؛ ليو، جيانينغ؛ لي، شين يي؛ باولينو، ماغدالينا (2021-10-06). "اليوبيكويتين في تنشيط الخلايا التائية وتثبيط نقاط التفتيش: آفاق جديدة للعلاج المناعي الموجه للسرطان" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (19) 10800. doi : 10.3390/ijms221910800 . ISSN 1422-0067 . PMC 8509743. PMID 34639141 .   
  24. ١ ٢ بالمر، دوغلاس سي؛ غيتارد، جيفري سي؛ فرانكو، زولماري؛ كرومبتون، جوزيف جي؛ إيل، روبرت إل؛ باتيل، شاشانك جي؛ جي، يون؛ فان بانهويس، نيكولاس؛ كليبانوف، كريستوفر إيه؛ سوكومار، مادهوسودانان؛ كليفر، ديفيد (١٦ نوفمبر ٢٠١٥). "يُثبِّط Cish بنشاط إشارات مستقبلات الخلايا التائية في الخلايا التائية CD8+ للحفاظ على تحمل الورم" . مجلة الطب التجريبي . ٢١٢ (١٢): ٢٠٩٥-٢١١٣ . doi : 10.1084/jem.20150304 . ISSN 0022-1007 . PMC 4647263. PMID 26527801 .   
  25. ↑ غيتارد، جيفري؛ ديوس-إسبونيرا، آنا؛ بالمر، دوغلاس سي.؛ أكبان، إيتورو؛ بار، فاليري أ.؛ مانا، أسيت؛ ريستيفو، نيكولاس ب.؛ ساميلسون، لورانس إي. (ديسمبر 2018). "يُعدّ نطاق SH2 الخاص بـ Cish ضروريًا لتنظيم PLC-γ1 في الخلايا التائية CD8+ المُحفّزة بواسطة مستقبلات الخلايا التائية" . التقارير العلمية . 8 (1): 5336. Bibcode : 2018NatSR...8.5336G . doi : 10.1038/ s41598-018-23549-2 . ISSN 2045-2322 . PMC 5871872. PMID 29593227 .   
  26. ↑ بالمر، دوغلاس سي.؛ ويبر، بو آر.؛ باتيل، يوجين؛ جونسون، ماثيو جيه.؛ كاريا، كريستين إم.؛ لاهر، ووكر إس.؛ باركهيرست، ماريا آر.؛ غارتنر، جاريد جيه.؛ بريكيت، تود دي.؛ لوري، فرانك جيه.؛ كيشتون، ريجل جيه. (2022). "نقطة تفتيش داخلية تنظم تفاعل الخلايا التائية مع المستضدات الجديدة وقابليتها للتأثر بحصار PD1" . مجلة الطب . 3 (10): 682-704.e8. bioRxiv 10.1101/2020.09.24.306571 . doi : 10.1016/j.medj.2022.07.008 . PMC 9847506 .  
  27. ↑ بوستو إم إيه، سيدلو آر، هيلمان إم دي (يناير 2018). "الأحداث الضائرة المتعلقة بالمناعة والمرتبطة بحصار نقاط التفتيش المناعية". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 378 (2): 158-168 . doi : 10.1056/nejmra1703481 . PMID 29320654. S2CID 5211582 .  
  28. 1 2 باروسو-سوزا، روموالدو؛ باري، ويليام ت.؛ جاريدو-كاسترو، آنا س.؛ هودي، ف. ستيفن؛ مين، لي؛ كروب، إيان إي.؛ تولاني، سارة م. (2018). "معدل حدوث خلل الغدد الصماء بعد استخدام أنظمة مختلفة من مثبطات نقاط التفتيش المناعية" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية للأورام . 4 (2): 173-182 . doi : 10.1001/jamaoncol.2017.3064 . PMC 5838579. PMID 28973656 .  
  29. ↑ بولاك، رينا؛ ستوكار، جوشوا؛ ليشنسكي، ناتان؛ غورت، إيرينا؛ قيصر-إيلوز، نعومي؛ شاؤول، ميراف إي.؛ فريدليندر، تسفي جي.؛ دريسنر-بولاك، ريفكا (يناير 2023). "يكشف تسلسل الحمض النووي الريبوزي عن بصمات جينومية فريدة للغدة الدرقية في نموذج فأري لسرطان الرئة عولج بالأجسام المضادة لـ PD-1 وPD-L1" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 24 (13) 10526. doi : 10.3390/ijms241310526 . ISSN 1422-0067 . PMC 10341615. PMID 37445704 .   
  30. ↑ باتروورث، جيه إف (2018). التخدير السريري لمورغان وميخائيل، الطبعة السادسة . الولايات المتحدة: ماكجرو هيل للتعليم. ص 638. ISBN  978-1-260-28843-8.
  31. ↑ ريسبيرج آر إس، هانسن إم في، سورنسن إيه إس، كراجستروب تي دبليو (25 مايو 2020). "تأثيرات استنزاف الخلايا البائية على الأحداث الضائرة المتعلقة بالمناعة والمرتبطة بتثبيط نقاط التفتيش المناعية" . علم الدم والأورام التجريبي . 9 (1) 9. doi : 10.1186/s40164-020-00167-1 . PMC 7249386. PMID 32509417 .  
  32. ↑ أوسيك، ميخايلو؛ باندي، أبهيشيك؛ هايز، ريتشارد ب.؛ موران، أونا؛ بافليك، آنا؛ عثمان، إيمان؛ ويبر، جيفري س.؛ آهن، جي يونغ (13 أكتوبر 2021). "تتنبأ بكتيريا Bacteroides vulgatus وBacteroides dorei بحدوث آثار جانبية مناعية في علاج سرطان الجلد النقيلي باستخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية" . مجلة طب الجينوم . 13 (1): 160. doi : 10.1186/s13073-021-00974-z . ISSN 1756-994X . PMC 8513370. PMID 34641962 .   
  33. ↑ باروخ، إيريز ن.؛ يونغستر، إيلان؛ بن-بيتزاليل، غاي؛ أورتنبرغ، رونا؛ لاهات، عدي؛ كاتز، ليور؛ أدلر، كاترينا؛ ديك-نيكولا، دانييلا؛ راسكين، ستيفن؛ بلوخ، نعمة؛ روتين، دانييل (2021-02-05). " زرع الميكروبات البرازية يعزز الاستجابة لدى مرضى سرطان الجلد المقاوم للعلاج المناعي" . مجلة ساينس . 371 (6529): 602-609 . Bibcode : 2021Sci...371..602B . doi : 10.1126/science.abb5920 . ISSN 0036-8075 . PMID 33303685. S2CID 228101416 .   
  34. ^ سويجكيربويجك، كيه بي إم؛ فان إيجس، إم جي إم؛ فان فيك، ف. إيجيرمونت، AMM (2024/02/15). “السمات السريرية والانتقالية للأحداث السلبية المرتبطة بالمناعة”. سرطان الطبيعة . 5 (4): 557-571 . دوى : 10.1038 / s43018-024-00730-3 . ISSN 2662-1347 . بميد 38360861 .  
  35. ^ فان إيجس، MJM؛ فان دير وال، مم؛ كلوتسكوفا، HB. داوتزبرج، NMM؛ شويفلينج، م.؛ فيرهايدن، RJ. فان شيك، FDM؛ أولدنبورغ، ب. نيركينز، S .؛ اتحاد يونيسيت؛ سويجكيربويجك، كيه بي إم؛ فان فيك، ف. (2025/11/18). "يرتبط الدم والأنسجة بعدم استجابة الستيرويد في الأحداث الضائرة المرتبطة بالمناعة الناجمة عن تثبيط نقاط التفتيش" . طب الاتصالات . 5 (1): 472. دوى : 10.1038 / s43856-025-01164-3 . بمك 12627558 . بميد 41254329 .