سيكلول

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 6 صور
الموسوعة الحرة
الشكل 1: في تفاعل السيكلول الكلاسيكي، ترتبط مجموعتان ببتيديتان برابطة NC'، محولةً أكسجين الكربونيل إلى مجموعة هيدروكسيل. على الرغم من حدوث هذا التفاعل في عدد قليل من الببتيدات الحلقية، إلا أنه غير مفضل من حيث الطاقة الحرة ، ويرجع ذلك أساسًا إلى أنه يُلغي استقرار الرنين لرابطة الببتيد . وقد شكّل هذا التفاعل أساس نموذج السيكلول للبروتينات الذي وضعته دوروثي رينش .

فرضية السيكلول هي أول نموذج بنيوي لبروتين كروي مطوي ، تم دحضه الآن ، وقد طُرح في ثلاثينيات القرن العشرين. [ 1 ] استندت هذه الفرضية إلى تفاعل السيكلول للروابط الببتيدية الذي اقترحه الفيزيائي تشارلز فرانك عام 1936، [ 2 ] حيث ترتبط مجموعتان ببتيديتان بروابط متصالبة كيميائيًا. تُعد هذه الروابط المتصالبة نظائر تساهمية للروابط الهيدروجينية غير التساهمية بين المجموعات الببتيدية، وقد لوحظت في حالات نادرة، مثل الإرغوببتيدات .

استنادًا إلى هذا التفاعل، افترضت عالمة الرياضيات دوروثي رينش، في سلسلة من خمس أوراق بحثية في أواخر ثلاثينيات القرن العشرين، نموذجًا بنيويًا للبروتينات الكروية. افترضت أنه في ظل ظروف معينة، تُكوّن الأحماض الأمينية تلقائيًا أكبر عدد ممكن من الروابط الحلقية، مما ينتج عنه جزيئات حلقية وبنى حلقية . واقترحت كذلك أن للبروتينات الكروية بنية ثلاثية الأبعاد تُطابق الأجسام الأفلاطونية والمجسمات شبه المنتظمة المكونة من بنى حلقية بدون حواف حرة. وعلى عكس تفاعل الحلق نفسه، لم تُلاحظ هذه الجزيئات والبنى والمجسمات الافتراضية تجريبيًا. يترتب على هذا النموذج عدة نتائج تجعله غير معقول من الناحية الطاقية، مثل التداخلات الفراغية بين السلاسل الجانبية للبروتين. ردًا على هذه الانتقادات، اقترح جيه دي برنال أن التفاعلات الكارهة للماء هي المسؤولة بشكل رئيسي عن طي البروتين ، [ 3 ] وهو ما ثبت صحته بالفعل.

السياق التاريخي

بحلول منتصف ثلاثينيات القرن العشرين، أظهرت دراسات الطرد المركزي التحليلي التي أجراها ثيودور سفيدبيرغ أن البروتينات لها بنية كيميائية محددة جيدًا، وليست مجرد تجمعات لجزيئات صغيرة. [ 4 ] كما أظهرت الدراسات نفسها أن الوزن الجزيئي للبروتينات يندرج ضمن فئات محددة جيدًا ترتبط بأعداد صحيحة، [ 5 ] مثل M <sub>w</sub> = 2<sup> p</sup> + 3<sup> q</sup> Da ، حيث p و q عددان صحيحان غير سالبين. [ 6 ] ومع ذلك، كان من الصعب تحديد الوزن الجزيئي الدقيق وعدد الأحماض الأمينية في البروتين. كما أظهر سفيدبيرغ أن تغيير ظروف المحلول قد يؤدي إلى تفكك البروتين إلى وحدات فرعية صغيرة، وهو ما يُعرف الآن بتغير البنية الرباعية . [ 7 ] 

كان التركيب الكيميائي للبروتينات لا يزال محل نقاش في ذلك الوقت. [ 8 ] وكانت الفرضية الأكثر قبولًا (والصحيحة في نهاية المطاف) هي أن البروتينات عبارة عن عديدات ببتيد خطية ، أي بوليمرات غير متفرعة من الأحماض الأمينية المرتبطة بروابط ببتيدية . [ 9 ] [ 10 ] ومع ذلك، فإن البروتين النموذجي طويل بشكل ملحوظ - مئات من بقايا الأحماض الأمينية - وكان العديد من العلماء البارزين غير متأكدين مما إذا كانت هذه الجزيئات الكبيرة الخطية الطويلة يمكن أن تكون مستقرة في المحلول. [ 11 ] [ 12 ] وظهرت شكوك أخرى حول طبيعة عديدات الببتيد للبروتينات لأنه لوحظ أن بعض الإنزيمات تقطع البروتينات دون الببتيدات، بينما تقطع إنزيمات أخرى الببتيدات دون البروتينات المطوية. [ 13 ] وقد باءت محاولات تصنيع البروتينات في أنبوب الاختبار بالفشل، ويرجع ذلك أساسًا إلى كيرالية الأحماض الأمينية؛ فالبروتينات الموجودة في الطبيعة تتكون فقط من أحماض أمينية يسارية . لذا، تمّ النظر في نماذج كيميائية بديلة للبروتينات، مثل فرضية ثنائي كيتوبيبرازين لإميل عبد الحليم . [ 14 ] [ 15 ] مع ذلك، لم يُفسّر أي نموذج بديل حتى الآن سبب إنتاج البروتينات للأحماض الأمينية والببتيدات فقط عند التحلل المائي والتحلل البروتيني. وكما أوضح ليندرستروم-لانغ ، [ 16 ] أظهرت بيانات التحلل البروتيني هذه أن البروتينات المتغيرة هي عديدات ببتيد، ولكن لم تُجمع بعد بيانات حول بنية البروتينات المطوية؛ وبالتالي، قد ينطوي التغير في طبيعة البروتين على تغيير كيميائي يحوّل البروتينات المطوية إلى عديدات ببتيد.

اكتُشفت عملية تمسخ البروتين (المُميزة عن التخثر ) عام 1910 على يد هارييت تشيك وتشارلز مارتن ، [ 17 ] إلا أن طبيعتها ظلت غامضة. وقد أظهر تيم أنسون وألفريد ميرسكي أن التمسخ عملية عكسية ذات حالتين [ 18 ] تُتيح العديد من المجموعات الكيميائية للتفاعلات الكيميائية، بما في ذلك التحلل بواسطة الإنزيمات. [ 19 ] وفي عام 1929، افترض هسين وو، بشكل صحيح، أن التمسخ يُقابله فك طي البروتين، وهو تغيير بنيوي بحت يؤدي إلى تعريض السلاسل الجانبية للأحماض الأمينية للمذيب. [ 20 ] كما طُرحت فرضية وو بشكل مستقل عام 1936 من قِبل ميرسكي ولينوس باولينغ . [ 21 ] ومع ذلك، لم يستطع علماء البروتين استبعاد احتمال أن يكون التمسخ ناتجًا عن تغيير كيميائي في بنية البروتين، [ 19 ] وهي فرضية كانت تُعتبر احتمالًا (بعيدًا) حتى خمسينيات القرن العشرين. [ 22 ] [ 23 ]

بدأ علم البلورات بالأشعة السينية كعلم مستقل عام 1911، وتطور بسرعة نسبية من بلورات الأملاح البسيطة إلى بلورات الجزيئات المعقدة مثل الكوليسترول . [ 24 ] ومع ذلك، حتى أصغر البروتينات تحتوي على أكثر من 1000 ذرة، مما يجعل تحديد بنيتها أكثر تعقيدًا. [ 24 ] في عام 1934، جمعت دوروثي كروفوت هودجكين بيانات بلورية عن بنية بروتين الأنسولين الصغير ، على الرغم من أن بنية هذا البروتين وغيره من البروتينات لم تُحل حتى أواخر الستينيات. [ 25 ] مع ذلك، جُمعت بيانات رائدة عن حيود الأشعة السينية للألياف في أوائل الثلاثينيات للعديد من البروتينات الليفية الطبيعية مثل الصوف والشعر على يد ويليام أستبري ، الذي اقترح أن "البروتينات الكروية بشكل عام قد تُطوى من عناصر تشبه إلى حد كبير عناصر البروتينات الليفية". [ 26 ]

نظراً لضعف فهم بنية البروتين في ثلاثينيات القرن العشرين، ظلت التفاعلات الفيزيائية المسؤولة عن استقرار هذه البنية مجهولة أيضاً. افترض أستبري أن بنية البروتينات الليفية تستقر بواسطة روابط هيدروجينية في صفائح بيتا. [ 27 ] [ 28 ] وقد اقترحت دوروثي جوردان لويد [ 29 ] [ 30 ] في عام 1932 فكرة أن البروتينات الكروية تستقر أيضاً بواسطة روابط هيدروجينية، ودافع عنها لاحقاً ألفريد ميرسكي ولينوس باولينج . [ 21 ] وفي محاضرة ألقاها أستبري عام 1933 أمام الجمعية العلمية للناشئين في أكسفورد، اقترح الفيزيائي تشارلز فرانك أن بروتين ألفا-كيراتين الليفي قد يستقر بآلية بديلة، وهي الربط التساهمي للروابط الببتيدية بواسطة تفاعل السيكلول المذكور أعلاه. [ 31 ] يعمل الربط السيكلولي على تقريب مجموعتي الببتيد من بعضهما البعض؛ تفصل بين ذرتي النيتروجين والكربون مسافة تقارب 1.5 أنغستروم ، بينما تفصل بينهما مسافة تقارب 3 أنغستروم في الرابطة الهيدروجينية النموذجية . وقد أثارت هذه الفكرة اهتمام جيه دي بيرنال ، الذي اقترحها على عالمة الرياضيات دوروثي ورينش باعتبارها مفيدة في فهم بنية البروتين.  

النظرية الأساسية

الشكل 2: جزيء ألانين سيكلول-6 الذي اقترحته دوروثي ورينش هو ببتيد حلقي سداسي، حيث تندمج ثلاث مجموعات ببتيدية عبر تفاعلات السيكلول لتكوين حلقة مركزية. المجموعات الببتيدية الثلاث الخارجية (غير المندمجة) ليست مستوية، بل لها زاوية ثنائية السطوح ω = 60°. تمثل الذرات الحمراء الثلاث في الحلقة المركزية مجموعات الهيدروكسيل المتكونة من تفاعلات السيكلول، بينما تمثل الذرات الحمراء الثلاث الخارجية ذرات الأكسجين في مجموعات الكربونيل. تفصل بين ذرات الأكسجين الداخلية مسافة 2.45 أنغستروم فقط ، وهي مسافة قريبة للغاية حتى بالنسبة للذرات المرتبطة بروابط هيدروجينية . لم يُرصد هذا الجزيء الافتراضي في الطبيعة. 

طوّرت رينش هذا الاقتراح إلى نموذج متكامل لبنية البروتين . وقد وضعت نموذج السيكلول الأساسي في ورقتها البحثية الأولى (1936). [ 32 ] أشارت إلى إمكانية أن تتشكل حلقات مغلقة من عديدات الببتيد ( صحيح )، وأن هذه الحلقات قد تُكوّن روابط متقاطعة داخلية من خلال تفاعل السيكلول (صحيح أيضًا، وإن كان نادرًا). بافتراض أن شكل السيكلول لرابطة الببتيد قد يكون أكثر استقرارًا من شكل الأميد، استنتجت رينش أن بعض الببتيدات الحلقية ستُكوّن بشكل طبيعي أكبر عدد من روابط السيكلول (مثل السيكلول 6 ، الشكل 2). [ 32 ] تتمتع جزيئات السيكلول هذه بتناظر سداسي، إذا اعتُبرت الروابط الكيميائية متساوية الطول، أي حوالي 1.5 أنغستروم ؛ وللمقارنة، يبلغ طول رابطتي NC وCC 1.42 أنغستروم و1.54 أنغستروم على التوالي. [ 32 ]   

يمكن تمديد هذه الحلقات إلى ما لا نهاية لتشكيل نسيج حلقي (الشكل 3). [ 33 ] تُظهر هذه الأنسجة ترتيبًا شبه بلوري طويل المدى، وهو ما رجّحه ورينش في البروتينات، نظرًا لاحتواء هذه البروتينات على مئات البقايا بكثافة عالية. ومن السمات الأخرى المثيرة للاهتمام لهذه الجزيئات والأنسجة أن سلاسلها الجانبية من الأحماض الأمينية تتجه محوريًا للأعلى من وجه واحد فقط؛ أما الوجه المقابل فلا يحتوي على سلاسل جانبية. وبالتالي، يكون أحد الوجهين مستقلًا تمامًا عن التسلسل الأولي للببتيد، وهو ما افترضه ورينش أنه قد يفسر خصائص البروتينات غير المرتبطة بالتسلسل. [ 33 ]

في مقالتها الأولى، أوضحت ورينش أن نموذج السيكلول ليس سوى فرضية عمل ، نموذجًا محتملاً للبروتينات يحتاج إلى التحقق. [ 32 ] تمثلت أهدافها في هذه المقالة والمقالات اللاحقة في اقتراح نموذج قابل للاختبار ومحدد بدقة، ودراسة تبعات افتراضاته، ووضع تنبؤات قابلة للاختبار تجريبيًا. [ 34 ] وقد نجحت في تحقيق هذه الأهداف؛ إلا أنه في غضون سنوات قليلة، أظهرت التجارب والنمذجة اللاحقة أن فرضية السيكلول غير صالحة كنموذج للبروتينات الكروية. [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]

تثبيت الطاقات

الشكل 3: نموذج عصوي لنسيج حلقي الألانين الذي اقترحته دوروثي رينش . يشبه النسيج الحلقي من حيث المفهوم الصفيحة بيتا ، ولكنه أكثر تجانسًا وكثافةً جانبية. يحتوي النسيج على "فجوات" كبيرة مرتبة بنمط سداسي، حيث تتقارب ثلاث ذرات كربون بيتا (موضحة باللون الأخضر) وثلاث ذرات هيدروجين ألفا (موضحة باللون الأبيض) في بقعة فارغة نسبيًا في النسيج. جانبا النسيج غير متكافئين؛ إذ تنبثق جميع ذرات الكربون بيتا من نفس الجانب، وهو الجانب "العلوي" هنا. تمثل الذرات الحمراء مجموعات الهيدروكسيل (وليست مجموعات الكربونيل) وتنبثق (في مجموعات من ثلاث) من كلا جانبي النسيج؛ بينما تمثل الذرات الزرقاء النيتروجين. لم يُرصد هذا التركيب الافتراضي في الطبيعة.

في رسالتين متتاليتين إلى المحرر (1936)، [ 38 ] [ 39 ] تناول كلٌ من رينش وفرانك مسألة ما إذا كان شكل السيكلول لمجموعة الببتيد أكثر استقرارًا من شكل الأميد. وأظهرت حسابات بسيطة نسبيًا أن شكل السيكلول أقل استقرارًا بشكل ملحوظ من شكل الأميد. لذلك، كان لا بد من التخلي عن نموذج السيكلول ما لم يتم تحديد مصدر طاقة مُعوِّض. في البداية، اقترح فرانك أن شكل السيكلول قد يكون أكثر استقرارًا من خلال تفاعلات أفضل مع المذيب المحيط؛ لاحقًا، افترض رينش وإيرفينغ لانغمير أن التجمع الكاره للماء للسلاسل الجانبية غير القطبية يوفر طاقة استقرار للتغلب على التكلفة الطاقية لتفاعلات السيكلول. [ 40 ] [ 41 ]

اعتُبرت عدم استقرار رابطة السيكلول ميزةً للنموذج ، إذ قدمت تفسيرًا طبيعيًا لخصائص التمسخ ؛ فعودة روابط السيكلول إلى شكلها الأميدي الأكثر استقرارًا من شأنها أن تفتح البنية وتسمح للبروتيازات بمهاجمة هذه الروابط ، وهو ما يتوافق مع التجارب. [ 42 ] [ 43 ] أظهرت دراسات مبكرة أن البروتينات التي تمسخت بفعل الضغط غالبًا ما تكون في حالة مختلفة عن البروتينات نفسها التي تمسخت بفعل درجات الحرارة العالية ، وهو ما فُسِّر على أنه قد يدعم نموذج السيكلول للتمسخ. [ 44 ]

ساهمت فرضية لانغمير-ورينش للاستقرار الكاره للماء في انهيار نموذج السيكلول، ويعود ذلك أساسًا إلى تأثير لينوس باولينغ ، الذي رجّح فرضية أن بنية البروتين تستقر بواسطة الروابط الهيدروجينية . واستغرق الأمر عشرين عامًا أخرى قبل أن يُعترف بالتفاعلات الكارهة للماء باعتبارها القوة الدافعة الرئيسية في طي البروتين. [ 45 ]

التكامل الفراغي

في ورقتها البحثية الثالثة حول السيكلولات (1936)، [ 46 ] لاحظت رينش أن العديد من المواد "الفعالة فيزيولوجيًا"، مثل الستيرويدات، تتكون من حلقات سداسية متصلة من ذرات الكربون، وبالتالي، قد تكون مكملة فراغيًا لسطح جزيئات السيكلول الخالية من السلاسل الجانبية للأحماض الأمينية . واقترحت رينش أن التكامل الفراغي كان أحد العوامل الرئيسية في تحديد ما إذا كان جزيء صغير سيرتبط ببروتين.

افترض ورينش أن البروتينات مسؤولة عن تخليق جميع الجزيئات البيولوجية. ولاحظ أن الخلايا لا تهضم بروتيناتها إلا في ظروف المجاعة الشديدة، فافترض ورينش كذلك أن الحياة لا يمكن أن توجد بدون بروتينات.

النماذج الهجينة

منذ البداية، اعتُبر تفاعل السيكلول نظيرًا تساهميًا للرابطة الهيدروجينية . ولذلك، كان من الطبيعي دراسة النماذج الهجينة التي تجمع بين نوعي الروابط. وكان هذا موضوع ورقة رينش الرابعة حول نموذج السيكلول (1936)، [ 47 ] التي كتبها بالاشتراك مع دوروثي جوردان لويد ، التي اقترحت لأول مرة أن البروتينات الكروية تُثبَّت بواسطة الروابط الهيدروجينية. [ 29 ] وفي عام 1937، نُشرت ورقة بحثية لاحقة أشارت إلى باحثين آخرين في مجال الروابط الهيدروجينية في البروتينات، مثل موريس لويال هيغنز ولينوس باولينغ . [ 48 ]

كتب ورينش أيضًا ورقة بحثية مع ويليام أستبري ، أشار فيها إلى إمكانية حدوث عملية تحويل كيتو-إينول بين الرابطة >CαHα ومجموعة الكربونيل الأميدية >C=O، مما ينتج عنه رابطة متصالبة >Cα - C(OHα ) <، ثم تحويل الأكسجين إلى مجموعة هيدروكسيل. [ 49 ] يمكن أن تُنتج هذه التفاعلات حلقات خماسية، بينما تُنتج فرضية السيكلول الكلاسيكية حلقات سداسية. لم يتم تطوير فرضية الرابطة المتصالبة كيتو-إينول هذه بشكل أكبر. [ 33 ]

أقمشة تغلق المساحات

الشكل 4: نموذج عصوي لبنية بروتين السيكلول C1 كما اقترحتها دوروثي رينش . الجزيء عبارة عن رباعي أوجه مبتور يتكون من أربعة أنسجة سيكلول مستوية، يحيط كل منها بفجوة (48 حمضًا أمينيًا)، وترتبط معًا بشكل ثنائي بأربعة أحماض أمينية على طول كل حافة (حمضان أمينيان في كل زاوية). بالتالي، يحتوي هذا الجزيء على 72 حمضًا أمينيًا إجمالًا. يُنظر إليه هنا من الأمام، أي من خلال النظر إلى داخل فجوة أحد أنسجة السيكلول. تشير السلاسل الجانبية (المُفترضة هنا على أنها ألانين) جميعها إلى داخل هذه البنية الشبيهة بالقفص. لم تُلاحظ هذه البنية الافتراضية في الطبيعة.

في بحثها الخامس حول السيكلولات (1937)، [ 50 ] حددت رينش الشروط التي يمكن بموجبها وصل جزيئين مستويين من السيكلول لتكوين زاوية بين مستوييهما مع مراعاة زوايا الروابط الكيميائية. وقد حددت تبسيطًا رياضيًا، حيث يمكن تمثيل الحلقات السداسية غير المستوية من الذرات بـ"سداسي متوسط" مستوٍ مصنوع من منتصفات الروابط الكيميائية. وقد سهّل هذا التمثيل "السداسي المتوسط" إدراك إمكانية وصل مستويي السيكلول بشكل صحيح إذا كانت الزاوية ثنائية السطوح بين المستويين تساوي زاوية الرابطة الرباعية السطوح δ = arccos(-1/3) ≈ 109.47°.

يمكن بناء مجموعة كبيرة ومتنوعة من المجسمات المغلقة التي تستوفي هذا المعيار، وأبسطها رباعي الأوجه المبتور ، وثماني الأوجه المبتور ، وثماني الأوجه ، وهي مجسمات أفلاطونية أو مجسمات شبه منتظمة . وبالنظر إلى السلسلة الأولى من "الحلقات المغلقة" (التي تم نمذجتها على أساس رباعي الأوجه المبتور)، أظهر رينش أن عدد الأحماض الأمينية فيها يزداد تربيعيًا كـ 72n² ، حيث n هو دليل الحلقة المغلقة Cₙ . وبالتالي، تحتوي الحلقة C₁ على 72 حمضًا أمينيًا، وتحتوي الحلقة C₂ على 288 حمضًا أمينيًا، وهكذا. وقد جاء دعم تجريبي أولي لهذا التوقع من ماكس بيرغمان وكارل نيمان [ 6 ] ، حيث أشارت تحليلاتهما للأحماض الأمينية إلى أن البروتينات تتكون من مضاعفات صحيحة للعدد 288 من الأحماض الأمينية ( n = 2). وبشكل أعم، فإن نموذج السيكلول للبروتينات الكروية يفسر نتائج الطرد المركزي التحليلي المبكر لثيودور سفيدبيرغ ، والتي أشارت إلى أن الأوزان الجزيئية للبروتينات تندرج ضمن فئات قليلة مرتبطة بأعداد صحيحة. [ 4 ] [ 5 ]

كان نموذج السيكلول متوافقًا مع الخصائص العامة المنسوبة آنذاك للبروتينات المطوية. [ 51 ] (1) أظهرت دراسات الطرد المركزي أن البروتينات المطوية أكثر كثافة من الماء (حوالي 1.4 جم / مل )، وبالتالي فهي متراصة بإحكام؛ وافترض رينش أن التراص الكثيف يستلزم تراصًا منتظمًا . (2) على الرغم من حجمها الكبير، تتبلور بعض البروتينات بسهولة في بلورات متناظرة، بما يتوافق مع فكرة الأوجه المتناظرة التي تتطابق عند الارتباط. (3) ترتبط البروتينات بأيونات المعادن؛ وبما أن مواقع ارتباط المعادن يجب أن تمتلك هندسة روابط محددة (مثلًا، ثمانية السطوح)، كان من المعقول افتراض أن البروتين بأكمله له هندسة بلورية مماثلة. (4) كما ذُكر أعلاه، قدم نموذج السيكلول تفسيرًا كيميائيًا بسيطًا لتمسخ البروتينات وصعوبة فصل البروتينات المطوية بواسطة البروتيازات. (5) كان يُفترض أن البروتينات مسؤولة عن تخليق جميع الجزيئات البيولوجية، بما في ذلك البروتينات الأخرى. أشارت رينش إلى أن البنية الثابتة والموحدة ستكون مفيدة للبروتينات في توجيه عملية تصنيعها، على غرار مفهوم واتسون وفرانسيس كريك عن الحمض النووي الذي يوجه عملية تضاعفه. ونظرًا لأن العديد من الجزيئات البيولوجية، مثل السكريات والستيرولات ، لها بنية سداسية، فمن المعقول افتراض أن البروتينات التي تُصنّعها لها بنية سداسية أيضًا. وقد لخصت رينش نموذجها والبيانات التجريبية الداعمة المتعلقة بالوزن الجزيئي في ثلاث مقالات مراجعة. [ 52 ] 

البنى البروتينية المتوقعة

بعد أن اقترحت ورينش نموذجًا للبروتينات الكروية، بحثت مدى توافقه مع البيانات البنيوية المتاحة. افترضت أن بروتين التوبركولين البقري (523) عبارة عن سيكلول مغلق من النوع C1 يتكون من 72 حمضًا أمينيًا [ 53 ] ، وأن إنزيم البيبسين الهاضم عبارة عن سيكلول مغلق من النوع C2 يتكون من 288 حمضًا أمينيًا [ 54 ] [ 55 ] . كان من الصعب التحقق من هذه التوقعات المتعلقة بعدد الأحماض الأمينية، نظرًا لعدم دقة الطرق المتاحة آنذاك لقياس كتلة البروتينات، مثل الطرد المركزي التحليلي والطرق الكيميائية.

توقعت ورينش أيضًا أن الأنسولين عبارة عن سيكلول مغلق من نوع C2 يتكون من 288 حمضًا أمينيًا. توفرت بيانات محدودة عن البلورات بالأشعة السينية للأنسولين، والتي فسرتها ورينش على أنها "تؤكد" نموذجها. [ 56 ] ومع ذلك، تعرض هذا التفسير لانتقادات شديدة لكونه سابقًا لأوانه. [ 57 ] أظهرت دراسات دقيقة لمخططات باترسون للأنسولين التي أجرتها دوروثي كروفوت هودجكين أنها تتوافق تقريبًا مع نموذج السيكلول؛ ومع ذلك، لم يكن هذا التوافق كافيًا لتأكيد نموذج السيكلول. [ 58 ]

عدم معقولية النموذج

الشكل 5: رسم تخطيطي لملء الفراغ لبنية حلقية الألانين، كما تُرى من الجانب الذي لا تظهر فيه أي من ذرات الكربون بيتا (Cβ ). يُظهر هذا الشكل التناظر الثلاثي للبنية وكثافتها الاستثنائية؛ فعلى سبيل المثال، في "الفجوات" - حيث تتقارب ثلاث ذرات كربون بيتا (موضحة باللون الأخضر) وثلاث ذرات هيدروجين ألفا (موضحة على شكل مثلثات بيضاء) - تفصل بين ذرات الكربون والهيدروجين مسافة 1.68 أنغستروم فقط . تمثل الكرات الخضراء الأكبر ذرات الكربون بيتا (Cβ)؛ أما ذرات الكربون ألفا (Cα ) فلا تظهر عادةً، إلا على شكل مثلثات صغيرة بجوار ذرات النيتروجين الزرقاء. وكما في السابق، تمثل الذرات الحمراء مجموعات الهيدروكسيل، وليس ذرات أكسجين الكربونيل. 

تبين أن بنية السيكلول غير منطقية لعدة أسباب. فقد أظهر هانز نوراث وهنري بول أن التراص الكثيف للسلاسل الجانبية في بنية السيكلول لا يتوافق مع الكثافة التجريبية الملاحظة في أغشية البروتين. [ 59 ] وحسب موريس هيغنز أن العديد من الذرات غير المرتبطة في بنية السيكلول ستتقارب أكثر مما تسمح به أنصاف أقطار فان دير فالس الخاصة بها ؛ فعلى سبيل المثال، ستكون المسافة بين ذرات الهيدروجين ألفا (Hα) وذرات الكربون ألفا (Cα) الداخلية للفجوات 1.68 أنغستروم فقط ( الشكل 5 ) . [ 35 ] وأظهر هاورويتز كيميائيًا أن السطح الخارجي للبروتينات لا يمكن أن يحتوي على عدد كبير من مجموعات الهيدروكسيل، وهو تنبؤ رئيسي لنموذج السيكلول، [ 60 ] بينما أظهر ماير وهوهينمسر أن تكثيفات السيكلول للأحماض الأمينية لا توجد حتى بكميات ضئيلة كحالة انتقالية . [ 61 ] قدم بيرغمان ونييمان [ 62 ] ونويبرغر [ 36 ] [ 37 ] حججًا كيميائية أكثر عمومية ضد نموذج السيكلول . وأظهرت بيانات مطيافية الأشعة تحت الحمراء أن عدد مجموعات الكربونيل في البروتين لا يتغير عند التحلل المائي، [ 63 ] وأن البروتينات المطوية السليمة تحتوي على مجموعة كاملة من مجموعات كربونيل الأميد؛ [ 64 ] وتتناقض هاتان الملاحظتان مع فرضية السيكلول التي تفترض تحول هذه الكربونيلات إلى مجموعات هيدروكسيل في البروتينات المطوية. أخيرًا، من المعروف أن البروتينات تحتوي على البرولين بكميات كبيرة (عادةً 5%)؛ ولأن البرولين يفتقر إلى هيدروجين الأميد، ولأن نيتروجينه يشكل بالفعل ثلاث روابط تساهمية، يبدو أن البرولين غير قادر على تفاعل السيكلول والاندماج في بنية السيكلول. وقدّم بولينغ ونييمان ملخصًا موسوعيًا للأدلة الكيميائية والبنيوية ضد نموذج السيكلول. [ 65 ] علاوة على ذلك، فقد ثبت بالمثل في عام 1939 أن دليلًا داعمًا - وهو النتيجة التي مفادها أن جميع البروتينات تحتوي على مضاعفات صحيحة لـ 288 من بقايا الأحماض الأمينية [ 6 ] - غير صحيح. [ 66 ] 

ردّت رينش على الانتقادات الموجهة لنموذج السيكلول، والتي شملت التداخل الفراغي، والطاقة الحرة، والتركيب الكيميائي، وعدد البقايا. فيما يتعلق بالتداخل الفراغي، أشارت إلى أن التشوهات الطفيفة في زوايا الروابط وأطوالها من شأنها أن تُخفف من هذا التداخل، أو على الأقل تُقلله إلى مستوى معقول. [ 67 ] كما أشارت إلى أن المسافات بين المجموعات غير المرتبطة داخل الجزيء الواحد قد تكون أقصر مما هو متوقع من أنصاف أقطار فان دير فالس ، على سبيل المثال، المسافة البالغة 2.93 أنغستروم بين مجموعتي الميثيل في سداسي ميثيل البنزين . أما بخصوص تكلفة الطاقة الحرة لتفاعل السيكلول، فقد اختلفت رينش مع حسابات بولينغ، وذكرت أنه لا يُعرف الكثير عن الطاقات داخل الجزيئية بحيث لا يمكن استبعاد نموذج السيكلول بناءً على ذلك وحده. [ 67 ] ردًا على الانتقادات الكيميائية، اقترحت رينش أن المركبات النموذجية والتفاعلات الجزيئية الثنائية البسيطة التي دُرست لا يشترط أن تكون مرتبطة بنموذج السيكلول، وأن الإعاقة الفراغية ربما تكون قد منعت مجموعات الهيدروكسيل السطحية من التفاعل. [ 34 ] وفيما يتعلق بانتقاد عدد البقايا، وسّعت رينش نموذجها ليشمل أعدادًا أخرى من البقايا. وعلى وجه الخصوص، أنتجت سيكلولًا مغلقًا "أدنى" مكونًا من 48 بقية فقط، [ 68 ] وعلى هذا الأساس (غير الصحيح)، ربما كانت أول من اقترح أن مونومر الأنسولين له وزن جزيئي يبلغ حوالي 6000 دالتون . [ 69 ] [ 70 ]  

لذلك، أكدت أن نموذج السيكلول للبروتينات الكروية لا يزال قابلاً للتطبيق [ 71 ] [ 72 ] ، بل واقترحت نسيج السيكلول كمكون من مكونات الهيكل الخلوي [ 73 ] . مع ذلك، توقف معظم علماء البروتينات عن الإيمان بهذا النموذج، ووجهت ورينش اهتمامها العلمي إلى المسائل الرياضية في علم البلورات بالأشعة السينية ، والتي أسهمت فيها إسهامًا كبيرًا [ 74 ] . وكانت الفيزيائية غلاديس أنسلو ، زميلة ورينش في كلية سميث ، استثناءً من ذلك ، إذ درست أطياف امتصاص الأشعة فوق البنفسجية للبروتينات والببتيدات في أربعينيات القرن العشرين، وأقرت بإمكانية وجود السيكلولات عند تفسير نتائجها. [ 75 ] [ 76 ] عندما بدأ فريدريك سانجر بتحديد تسلسل الأنسولين ، [ 25 ] نشر أنسلو نموذجًا ثلاثي الأبعاد للسيكلول مع سلاسل جانبية، [ 77 ] استنادًا إلى الهيكل الأساسي لنموذج "السيكلول الأدنى" لورينش عام 1948. [ 68 ]

الاسترداد الجزئي

الشكل 6: جزيء أزاسايكلول نموذجي (أحمر) في حالة توازن سريع مع شكله الحلقي الكبير ثنائي اللاكتام (أزرق). ترتبط مجموعات الأميد في شكل ثنائي اللاكتام بروابط متصالبة في شكل السيكلول؛ يتمتع هذان المتماثلان باستقرار مماثل، مما يعطي ثابت توازن يقارب 1. ومع ذلك، فإن الشكل المفتوح (أسود) غير مستقر، ولم تتم ملاحظته. [ 78 ]

أدى انهيار نموذج السيكلول بشكل عام إلى رفض عناصره؛ وكان الاستثناء البارز هو قبول جيه دي بيرنال لفترة وجيزة لفرضية لانغموير-رينش التي تنص على أن طي البروتين مدفوع بالارتباط الكاره للماء. [ 79 ] ومع ذلك، تم تحديد روابط السيكلول في الببتيدات الحلقية الصغيرة الموجودة بشكل طبيعي في الخمسينيات من القرن الماضي.

من المناسب توضيح المصطلحات الحديثة. تفاعل السيكلول الكلاسيكي هو إضافة مجموعة الأمين NH من مجموعة ببتيدية إلى مجموعة الكربونيل C=O من مجموعة أخرى؛ ويُسمى المركب الناتج الآن أزا سيكلول . وبالمثل، يتكون أوكساسيكلول عند إضافة مجموعة الهيدروكسيل OH إلى مجموعة الكربونيل الببتيدية. كما يتكون ثياسيكلول بإضافة مجموعة الثيول SH إلى مجموعة الكربونيل الببتيدية. [ 80 ]

كان قلويد الأوكساسيكلول إرغوتامين، المستخلص من فطر Claviceps purpurea، أول سيكلول تم التعرف عليه. [ 81 ] كما يتكون الببتيد الحلقي سيراتاموليد من تفاعل أوكساسيكلول. [ 82 ] وقد تم الحصول أيضًا على ثياسيكلولات حلقية مماثلة كيميائيًا. [ 83 ] لوحظ وجود أزاسيكلولات كلاسيكية في جزيئات صغيرة [ 84 ] وثلاثي الببتيدات. [ 85 ] تُنتج الببتيدات طبيعيًا من انعكاس الأزاسيكلولات، [ 86 ] وهو تنبؤ رئيسي لنموذج السيكلول. تم الآن تحديد مئات من جزيئات السيكلول، على الرغم من حسابات لينوس باولينغ التي أشارت إلى أن مثل هذه الجزيئات لا ينبغي أن توجد بسبب طاقتها العالية غير المواتية . [ 65 ]

بعد انقطاع طويل انصبّ خلاله عملها بشكل رئيسي على رياضيات علم البلورات بالأشعة السينية ، استجابت ورينش لهذه الاكتشافات بحماس متجدد لنموذج السيكلول وأهميته في الكيمياء الحيوية. [ 87 ] كما نشرت كتابين يصفان نظرية السيكلول والببتيدات الصغيرة بشكل عام. [ 88 ] [ 89 ]

مراجع

  1. ↑ تيسيليوس أ (1939). "كيمياء البروتينات والأحماض الأمينية". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 8 : 155-184 . doi : 10.1146/annurev.bi.08.070139.001103 .
  2. ↑ فرانك، إف سي (1936). "طاقة تكوين جزيئات 'السيكلول'" . مجلة نيتشر . 138 (3484): 242. Bibcode : 1936Natur.138..242F . doi : 10.1038/138242a0 . S2CID 4065283 . 
  3. ↑ برنال، ج. د. (1939). "بنية البروتينات". مجلة نيتشر . 143 (3625): 663-667 . Bibcode : 1939Natur.143..663B . doi : 10.1038/143663a0 . S2CID 46327591 . 
  4. 1 2 سفيدبيرغ، ت. (1929). "كتلة وحجم جزيئات البروتين" . مجلة نيتشر . 123 (3110): 871. Bibcode : 1929Natur.123..871S . doi : 10.1038/123871a0 . S2CID 4068088 . 
  5. 1 2 سفيدبيرج تي (1934). "ترسيب الجزيئات في الحقول الطاردة المركزية". المراجعات الكيميائية . 14 : 1-15 . doi : 10.1021/cr60047a001 .
  6. 1 2 3 بيرغمان م، نيمان س (1937). "حول بنية البروتينات: هيموجلوبين الأبقار، وألبومين البيض، وفيبرين الأبقار، والجيلاتين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 118 : 301-314 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)74540-7 .
  7. ↑ سفيدبيرغ تي (1930). "مناطق استقرار البروتينات عند درجات حموضة مختلفة". معاملات جمعية فاراداي . 26 : 741-744 . doi : 10.1039/TF9302600737 .
  8. ↑ فروتون، ج. س. (مايو 1979). "النظريات المبكرة لبنية البروتين". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 325 (1): xiv، 1-xiv، 18. Bibcode : 1979NYASA.325....1F . doi : 10.1111/ j.1749-6632.1979.tb14125.x . PMID 378063. S2CID 39125170 .  
  9. ^ هوفميستر ف (1902). "Über Bau und Gruppierung der Eiweisskörper". Ergebnisse دير علم وظائف الأعضاء . 1 : 759 – 802. دوى : 10.1007 / BF02323641 . S2CID 101988911 . 
  10. ^ فيشر سعادة (1902). "Über die Hydrolyse der Proteinstoffe". كيميكر تسايتونج . 26 : 939 – 940.
  11. ^ فيشر سعادة (1913). "Synthese von Depsiden، Flechtenstoffen und Gerbstoffen" . Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 46 (3): 3253–3289 . دوى : 10.1002/cber.191304603109 .
  12. ^ سورنسن إس بي (1930). “دستور البروتينات القابلة للذوبان كأنظمة مكونات قابلة للفصل بشكل عكسي”. Comptes Rendus des Travaux du Laboratoire Carlsberg . 18 : 1 – 124.
  13. ↑ فروتون، جيه إس (1999). البروتينات، الإنزيمات، الجينات: التفاعل بين الكيمياء وعلم الأحياء . نيو هيفن، كونيتيكت: مطبعة جامعة ييل. ISBN 0-585-35980-6.
  14. ^ عبدهالدن إي (1924). "ديكيتوبيبيرازين". ناتورويسنشافتن . 12 (36): 716-720 . بيب كود : 1924NW .....12..716A . دوى : 10.1007/BF01504819 . S2CID 29012795 . 
  15. ^ عبدهالدن إي ، كوم إي (1924). "Über die Anhydridstruktur der Proteine". Zeitschrift für Physiologische Chemie . 139 ( 3– 4): 181– 204. دوى : 10.1515/bchm2.1924.139.3-4.181 .
  16. ↑ ليندرستروم-لانغ ك ، هوتشكيس ر.د، جوهانسن ج (1938). "الروابط الببتيدية في البروتينات الكروية" . نيتشر . 142 (3605): 996. Bibcode : 1938Natur.142..996L . doi : 10.1038/142996a0 . S2CID 4086716 . 
  17. ↑ تشيك هـ (يوليو 1910). "حول "التخثر الحراري " للبروتينات" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 40 (5): 404-430 . doi : 10.1113/jphysiol.1910.sp001378 . PMC 1533708. PMID 16993016 .  تشيك، هـ. (سبتمبر 1911). "حول "التخثر الحراري" للبروتينات: الجزء الثاني. تأثير الماء الساخن على زلال البيض وتأثير الأحماض والأملاح على سرعة التفاعل" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 43 (1): 1-27 . doi : 10.1113/jphysiol.1911.sp001456 . PMC 1512746. PMID 16993081 .  تشيك، هـ. (أغسطس 1912). "حول "التخثر الحراري" للبروتينات: الجزء الثالث. تأثير القلويات على سرعة التفاعل" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 45 ( 1-2 ): 61-69 . doi : 10.1113/jphysiol.1912.sp001535 . PMC 1512881. PMID 16993182 .  تشيك، هـ. (أكتوبر 1912). "حول "التخثر الحراري" للبروتينات: الجزء الرابع. الظروف المتحكمة في تكتل البروتينات التي تأثرت بالفعل بالماء الساخن" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 45 (4): 261-295 . doi : 10.1113/jphysiol.1912.sp001551 . PMC 1512885. PMID 16993156 .  
  18. ↑ أنسون إم إل ، ميرسكي إيه إي (نوفمبر 1929). "تحضير الهيموجلوبين المتخثر تمامًا" . مجلة علم وظائف الأعضاء العامة . 13 ( 2): 121-132 . doi : 10.1085/jgp.13.2.121 . PMC 2141032. PMID 19872511 .  
  19. 1 2 أنسون، إم إل (1945). "تمسخ البروتين وخصائص مجموعات البروتين". التقدم في كيمياء البروتين . 2 : 361-386 . doi : 10.1016/S0065-3233(08)60629-4 . ISBN 978-0-12-034202-0.{{cite journal}}عدم توافق رقم ISBN / التاريخ ( مساعدة )
  20. ↑ وو هـ (1931). "دراسات حول تمسخ البروتينات. الثالث عشر. نظرية التمسخ". المجلة الصينية لعلم وظائف الأعضاء . 5 : 321-344 .تم تقديم التقارير الأولية أمام المؤتمر الدولي الثالث عشر لعلم وظائف الأعضاء في بوسطن (19-24 أغسطس 1929) وفي عدد أكتوبر 1929 من المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء .
  21. 1 2 ميرسكي، أ. إي. ، وباولينغ، ل. (يوليو 1936). "حول بنية البروتينات الأصلية، والمشوهة، والمتخثرة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 22 (7): 439-447 . Bibcode : 1936PNAS...22..439M . doi : 10.1073/pnas.22.7.439 . PMC 1076802. PMID 16577722 .  
  22. ↑ نيوراث هـ ، غرينشتاين جيه بي، بوتنام إف دبليو، إريكسون جيه أو (1944). "كيمياء تمسخ البروتين". المراجعات الكيميائية . 34 (2): 157-265 . doi : 10.1021/cr60108a003 .
  23. ↑ بوتنام ف (1953). "تمسخ البروتين". في نيوراث هـ، بيلي ك (محرران). البروتينات . المجلد 1ب. الصفحات 807-892 .  
  24. 1 2 جيروزالمي د (2007). "التحليل الأول للبلورات الجزيئية الكبيرة: الكيمياء الحيوية وحيود الأشعة السينية". في دوبلي س (محرر). بروتوكولات علم البلورات الجزيئية الكبيرة، المجلد 2. طرق في البيولوجيا الجزيئية. المجلد 364. كليفتون، نيوجيرسي، الصفحات 43-62 . doi : 10.1385/1-59745-266-1:43 . ISBN   978-1-59745-266-3PMID 17172760​​ {{cite book}}: CS1 maint: موقع الناشر مفقود ( رابط )
  25. 1 2 سانجر ف، توبي هـ (سبتمبر 1951). "تسلسل الأحماض الأمينية في سلسلة فينيل ألانيل الأنسولين. 1. تحديد الببتيدات الدنيا من المحللات المائية الجزئية" . المجلة البيوكيميائية . 49 (4): 463-481 . doi : 10.1042/bj0490463 . PMC 1197535. PMID 14886310 .  سانجر إف، وتوبي إتش (سبتمبر 1951). "تسلسل الأحماض الأمينية في سلسلة فينيل ألانيل الأنسولين. 2. دراسة الببتيدات من المحللات الإنزيمية" . المجلة البيوكيميائية . 49 (4): 481-490 . doi : 10.1042/bj0490481 . PMC 1197536. PMID 14886311 .  سانجر ، ف.، وتومسون، إ. أو. (فبراير 1953). "تسلسل الأحماض الأمينية في سلسلة الغليسيل للأنسولين. 1. تحديد الببتيدات الدنيا من المُحلَّلات المائية الجزئية" . المجلة البيوكيميائية . 53 (3): 353-366 . doi : 10.1042/bj0530353 . PMC 1198157. PMID 13032078 .  سانجر ، ف.، وتومسون، إ. أو. (فبراير 1953). "تسلسل الأحماض الأمينية في سلسلة الغليسيل للأنسولين. الجزء الثاني: دراسة الببتيدات من المحللات الإنزيمية" . المجلة البيوكيميائية . 53 (3): 366-374 . doi : 10.1042/bj0530366 . PMC 1198158. PMID 13032079 .  
  26. ↑ تشارلز تانفورد وجاكلين رينولدز (2001) روبوتات الطبيعة: تاريخ البروتينات ، الصفحات من 80 إلى 83، مطبعة جامعة أكسفورد، رقم ISBN 019 850466 7
  27. ↑ أستبري، دبليو تي ، وودز، إتش جيه (1931). "الوزن الجزيئي للبروتينات". مجلة نيتشر . 127 (3209): 663-665 . Bibcode : 1931Natur.127..663A . doi : 10.1038/127663b0 . S2CID 4133226 . 
  28. ↑ أستبري، دبليو تي (1933). "بعض المشاكل في تحليل الأشعة السينية لبنية شعر الحيوانات والألياف البروتينية الأخرى". معاملات جمعية فاراداي . 29 (140): 193-211 . doi : 10.1039/tf9332900193 .
  29. 1 2 جوردان لويد د (1932). "بنية الغرويات وأهميتها البيولوجية". المراجعات البيولوجية . 7 (3): 254-273 . doi : 10.1111/j.1469-185x.1962.tb01043.x . S2CID 84286671 . 
  30. ↑ لويد دي جيه ، ماريوت آر إتش (1933). "عنوان غير معروف". معاملات جمعية فاراداي . 29 : 1228. doi : 10.1039/tf9332901228 .
  31. ↑ أستبري دبليو تي (1936). "عنوان غير معروف". مجلة معهد النسيج . 27 : 282–؟.
  32. 1 2 3 4 ورينش، د.م. (1936). "نمط البروتينات". مجلة نيتشر . 137 (3462): 411-412 . Bibcode : 1936Natur.137..411W . doi : 10.1038/137411a0 . S2CID 4140591 . 
  33. 1 2 3 Wrinch DM . "نظرية النسيج لبنية البروتين". مجلة الفلسفة . 30 : 64-67 .
  34. 1 2 Wrinch DM (1940). "فرضية السيكلول". Nature . 145 (3678): 669–670 . Bibcode : 1940Natur.145..669W . doi : 10.1038/145669a0 . S2CID 4065545 . 
  35. 1 2 هوغينز م (1939). "بنية البروتينات". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 61 (3): 755. Bibcode : 1939JAChS..61..755H . doi : 10.1021/ja01872a512 .
  36. 1 2 نيوبيرجر أ (1939). "نقد كيميائي لفرضية السيكلول والتردد لبنية البروتين". وقائع الجمعية الملكية . 170 : 64-65 .
  37. 1 2 نيوبيرجر أ (1939). "الجوانب الكيميائية لفرضية السيكلول". مجلة نيتشر . 143 (3620): 473. Bibcode : 1939Natur.143..473N . doi : 10.1038/143473a0 . S2CID 4102966 . 
  38. ↑ ورينش، د.م. (1936). "طاقة تكوين جزيئات 'السيكلول'". مجلة نيتشر . 138 (3484): 241-242 . Bibcode : 1936Natur.138..241W . doi : 10.1038/138241a0 . S2CID 4103892 . 
  39. ↑ فرانك إف سي (1936). "طاقة تكوين جزيئات 'السيكلول'" . مجلة نيتشر . 138 (3484): 242. Bibcode : 1936Natur.138..242F . doi : 10.1038/138242a0 . S2CID 4065283 . 
  40. ↑ لانغمير، آي. ، وورينش، دي. إم. (1939). "طبيعة الرابطة الحلقية". مجلة نيتشر . 143 (3611): 49-52 . Bibcode : 1939Natur.143...49L . doi : 10.1038/143049a0 . S2CID 4056966 . 
  41. ↑ لانغمير الأول (1939). "بنية البروتينات". وقائع الجمعية الفيزيائية . 51 (4): 592-612 . Bibcode : 1939PPS....51..592L . doi : 10.1088/0959-5309/51/4/305 .
  42. ↑ ورينش دي إم (1938). "حول ترطيب وتمسخ البروتينات". المجلة الفلسفية . 25 : 705-739 .
  43. ↑ ورينش، د.م. (1936). "ترطيب وتمسخ البروتينات" . مجلة نيتشر . 142 (3588): 260. Bibcode : 1938Natur.142..259. doi : 10.1038 /142259a0 .
  44. ↑ داو آر بي، ماثيوز جيه إي جونيور، ثورب دبليو تي (1940). "تأثير العلاج بالضغط العالي على النشاط الفسيولوجي للأنسولين". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء . 131 (2): 382-387 . doi : 10.1152/ajplegacy.1940.131.2.382 .
  45. ↑ كوزمان، دبليو (1959). "بعض العوامل في تفسير تمسخ البروتين". التقدم في كيمياء البروتين . 14 : 1-63 . doi : 10.1016/S0065-3233(08)60608-7 . ISBN 978-0-12-034214-3PMID 14404936​​ {{cite journal}}عدم توافق رقم ISBN / التاريخ ( مساعدة )
  46. ↑ ورينش، د.م. (1936). "بنية البروتينات وبعض المركبات النشطة فيزيولوجيًا" . مجلة نيتشر . 138 (3493): 651-652 . Bibcode : 1936Natur.138..651W . doi : 10.1038/138651a0 . S2CID 4108696 . 
  47. ↑ ورينش، د.م. ، وجوردان لويد، د. (1936). "الرابطة الهيدروجينية وبنية البروتينات". مجلة نيتشر . 138 (3496): 758-759 . Bibcode : 1936Natur.138..758W . doi : 10.1038/138758a0 . S2CID 4096438 . 
  48. ↑ ورينش، د.م. (1937). "طبيعة الارتباط في البروتينات" . مجلة نيتشر . 139 (3521): 718. رمز Bibcode : 1937Natur.139..718W . doi : 10.1038/139718a0 . S2CID 4116000 . 
  49. ↑ أستبري، دبليو تي ، وورينش، دي إم (1937). "الطي الجزيئي الداخلي للبروتينات عن طريق تبادل الكيتو-إينول" . مجلة نيتشر . 139 (3523): 798. Bibcode : 1937Natur.139..798A . doi : 10.1038/139798a0 . S2CID 41311699 . 
  50. ↑ ورينش، د.م. (1937). "نظرية السيكلول والبروتينات 'الكروية'" . مجلة نيتشر . 139 (3527): 972-973 . Bibcode : 1937Natur.139..972W . doi : 10.1038/139972a0 . S2CID 4066210 . 
  51. ↑ ورينش د (يوليو 1947). "البروتين الأصلي". مجلة ساينس . 106 (2743): 73-76 . رمز Bibcode : 1947Sci...106...73W . doi : 10.1126/science.106.2743.73 . PMID 17808858 . 
  52. ↑ ورينش دي إم (1937). "حول نمط البروتينات". وقائع الجمعية الملكية . A160 : 59-86 .ورينش دي إم (1937). "فرضية السيكلول والبروتينات "الكروية"". وقائع الجمعية الملكية . A161 : 505-524 .ورينش دي إم (1938). "حول الأوزان الجزيئية للبروتينات الكروية". المجلة الفلسفية . 26 : 313-332 .
  53. ↑ ورينش، د.م. (1939). "بروتين التوبركولين TBU-Bovine (523)" . مجلة نيتشر . 144 (3636): 77. Bibcode : 1939Natur.144...77W . doi : 10.1038/144077a0 . S2CID 4113033 . 
  54. ↑ ورينش دي إم (1937). "حول بنية البيبسين". المجلة الفلسفية . 24 : 940.
  55. ↑ ورينش، د.م. (1938). "بنية البيبسين" . مجلة نيتشر . 142 (3587): 217. رمز Bibcode : 1938Natur.142..215. doi : 10.1038 /142215a0 .
  56. ↑ ورينش، د.م. (يونيو 1937). "حول بنية الأنسولين". مجلة ساينس . 85 (2215): 566-567 . Bibcode : 1937Sci....85..566W . doi : 10.1126/science.85.2215.566 . PMID 17769864 . ورينش دي إم (1937). "حول بنية الأنسولين". معاملات جمعية فاراداي . 33 : 1368-1380 . doi : 10.1039/tf9373301368 .ورينش، د.م. (1938). "بنية جزيء الأنسولين". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 60 (8): 2005-2006 . Bibcode : 1938JAChS..60.2005W . doi : 10.1021/ja01275a514 . S2CID 45312422 . ورينش، د.م. (أغسطس 1938). "بنية جزيء الأنسولين". مجلة ساينس . 88 (2276): 148-149 . Bibcode : 1938Sci....88..148W . doi : 10.1126/science.88.2276.148-a . PMID 17751525 . ورينش، د.م. ، ولانغمير، إ. (1938). "بنية جزيء الأنسولين". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 60 (9): 2247-2255 . Bibcode : 1938JAChS..60.2247W . doi : 10.1021/ja01276a062 .لانغمير، آي. ، وورينش، دي. إم. (1939). "ملاحظة حول بنية الأنسولين". وقائع الجمعية الفيزيائية . 51 (4): 613-624 . Bibcode : 1939PPS....51..613L . doi : 10.1088/0959-5309/51/4/306 .
  57. ↑ براغ، دبليو إل (1939). "مخططات باترسون في تحليل البلورات". مجلة نيتشر . 143 (3611): 73-74 . رمز Bibcode : 1939Natur.143...73B . doi : 10.1038/143073a0 . S2CID 4063833 . برنال، ج. د. (1939). "الخرائط المتجهة وفرضية السيكلول". مجلة نيتشر . 143 (3611): 74-75 . رمز Bibcode : 1939Natur.143...74B . doi : 10.1038/143074a0 . S2CID 4108005 . روبرتسون، ج. م. (1939). "الخرائط المتجهة والذرات الثقيلة في تحليل البلورات وبنية الأنسولين". مجلة نيتشر . 143 (3611): 75-76 . Bibcode : 1939Natur.143...75R . doi : 10.1038/143075a0 . S2CID 4053119 . 
  58. ↑ رايلي دي بي، فانكوشن آي (1939). "تحليل باترسون المشتق لهيكل جزيء السيكلو C2 " . نيتشر . 143 (3624): 648-649 . Bibcode : 1939Natur.143..648R . doi : 10.1038/143648a0 . S2CID 4086672 . ورينش، د.م. (1940). "إسقاط باترسون للهياكل العظمية للبنية المقترحة لجزيء الأنسولين" . مجلة نيتشر . 145 (3687): 1018. رمز Bibcode : 1940Natur.145.1018W . doi : 10.1038/1451018a0 . S2CID 4119581 . رايلي د (1940). "تحليل باترسون المستمد من هيكل سيكلو C2 " . مجلة نيتشر . 146 (3694): 231. Bibcode : 1940Natur.146..231R . doi : 10.1038/146231a0 . S2CID 4111977 . 
  59. ↑ نيوراث هـ ، بول هـ ب (1938). "النشاط السطحي للبروتينات". المراجعات الكيميائية . 23 (3): 391-435 . doi : 10.1021/cr60076a001 .
  60. ^ هورويتز ف (1938). "Die Anordnung der Peptidketten in Sphäroprotein-Molekülen". Hoppe-Seyler's Zeitschrift für Physiologische Chemie . 256 : 28– 32. دوى : 10.1515/bchm2.1938.256.1.28 .
  61. ↑ ماير كيه إتش، هوهينيمسر دبليو (1938). "إمكانية تكوين الحلقات من الببتيدات البسيطة". مجلة نيتشر . 141 (3582): 1138-1139 . Bibcode : 1938Natur.141.1138M . doi : 10.1038/1411138b0 . S2CID 4097115 . 
  62. ↑ بيرغمان م، نيمان س (1938). "كيمياء الأحماض الأمينية والبروتينات" . المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 7 (2): 99-124 . doi : 10.1146/annurev.bi.07.070138.000531 . PMC 537431 . 
  63. ↑ هاوروويتز ف، أستروب ت (1939). "امتصاص الأشعة فوق البنفسجية للبروتين الأصلي والمحلل". مجلة نيتشر . 143 (3612): 118-119 . Bibcode : 1939Natur.143..118H . doi : 10.1038/143118b0 . S2CID 4078416 . 
  64. ↑ كلوتز، آي إم، وغريسولد، ب (مارس 1949). "أطياف الأشعة تحت الحمراء ورابطة الأميد في بروتين كروي طبيعي". مجلة ساينس . 109 (2830): 309-310 . Bibcode : 1949Sci...109..309K . doi : 10.1126/science.109.2830.309 . PMID 17782718 . 
  65. 1 2 بولينغ إل ، نيمان سي (1939). "بنية البروتينات". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 61 (7): 1860-1867 . Bibcode : 1939JAChS..61.1860P . doi : 10.1021/ja01876a065 .
  66. ↑ هوتشكيس، آر. دي. (1939). "تحديد الروابط الببتيدية في اللاكتوغلوبولين البلوري" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 131 : 387-395 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)73511-4 .
  67. 1 2 Wrinch DM (1941). "الهجوم الهندسي على بنية البروتين". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 63 (2): 330-333 . Bibcode : 1941JAChS..63..330W . doi : 10.1021/ja01847a004 .
  68. 1 2 ورينش د (أبريل 1948). " البروتينات الأصلية كبوليمرات تكثيف للأحماض الأمينية". مجلة ساينس . 107 (2783): 445-446 . Bibcode : 1948Sci...107R.445W . doi : 10.1126/science.107.2783.445-a . PMID 17844448. S2CID 10206302 .  
  69. ↑ ورينش د (مارس 1952). "الوحدات الهيكلية في بلورات البروتين". مجلة ساينس . 115 (2987): 356-357 . Bibcode : 1952Sci...115..356W . doi : 10.1126/science.115.2987.356 . PMID 17748855 . 
  70. ↑ ورينش د (نوفمبر 1952). "جزيئات بنية الأنسولين". مجلة ساينس . 116 (3021): 562-564 . Bibcode : 1952Sci...116..562W . doi : 10.1126/science.116.3021.562 . PMID 13015111 . 
  71. ↑ ورينش، د.م. (1939). "بنية البروتينات الكروية". مجلة نيتشر . 143 (3620): 482-483 . Bibcode : 1939Natur.143..482W . doi : 10.1038/143482a0 . S2CID 5362977 . 
  72. ↑ ورينش، د.م. (1939). "نظرية السيكلول وبنية الأنسولين". مجلة نيتشر . 143 (3627): 763-764 . Bibcode : 1939Natur.143..763W . doi : 10.1038/143763a0 . S2CID 4063795 . 
  73. ↑ ورينش، د.م. (1939). "البروتينات الأصلية، والهياكل المرنة، والتنظيم السيتوبلازمي". مجلة نيتشر . 150 (3800): 270-271 . رمز Bibcode : 1942Natur.150..270W . doi : 10.1038/150270a0 . S2CID 4085657 . 
  74. ↑ سينشال م (2012). متُّ من أجل الجمال : دوروثي رينش وثقافات العلم . أكسفورد: مطبعة جامعة أكسفورد، الولايات المتحدة الأمريكية. ISBN  978-0-19-987579-5. OCLC 818851574 . 
  75. ↑ أنسلو، جي. أ. (1942). "طاقات الروابط في بعض هياكل البروتين والسلاسل الجانبية". مجلة Physical Review . 61 ( 7-8 ): 547. Bibcode : 1942PhRv...61..541. doi : 10.1103 /PhysRev.61.541 .
  76. ↑ أنسلو، جي. أ. (1945). "أطياف الأشعة فوق البنفسجية للجزيئات ذات الأهمية البيولوجية". مجلة الفيزياء التطبيقية . 16 (1): 41-49 . Bibcode : 1945JAP....16...41A . doi : 10.1063/1.1707499 .
  77. ↑ أنسلو، جي. أ. (1953). "مواقع بقايا الأحماض الأمينية على نموذج حلقي للأنسولين" . مجلة الفيزياء الكيميائية . 21 (11): 2083-2084 . Bibcode : 1953JChPh..21.2083A . doi : 10.1063/1.1698765 .
  78. ↑ غيديز تي، نونيز أ، تينيو إي، نونيز أو (2002). "تأثير حجم الحلقة على معدلات التفاعل الجوهرية عبر الحلقات في جزيئات البيسلاكتام الحلقية الكبيرة". مجلة الجمعية الكيميائية، معاملات بيركن 2. 2002 ( 12): 2078-2082 . doi : 10.1039/b207233e .
  79. ↑ برنال، ج. د. (1939). "بنية البروتينات". مجلة نيتشر . 143 (3625): 663-667 . Bibcode : 1939Natur.143..663B . doi : 10.1038/143663a0 . S2CID 46327591 . 
  80. ↑ ويلاند تي وبودانسكي إم، عالم الببتيدات ، سبرينغر فيرلاغ، الصفحات 193-198. ISBN 0-387-52830-X
  81. ^ هوفمان أ، أوت إتش، جريوت آر، ستادلر با، فراي إيه جيه (1963). "مركب فون الإرغوتامين". هلفتيكا شيميكا اكتا . 46 : 2306–2336 . دوى : 10.1002/hlca.19630460650 .
  82. ↑ شيمياكين إم إم، أنتونوف في كيه، شكروب إيه إم (1963). "تنشيط مجموعة الأميد عن طريق الأسيلة". الببتيدات، وقائع الندوة الأوروبية السادسة للببتيدات، أثينا : 319-328 .
  83. ^ زانوتي جي، بينين إف، لوسينتي جي، سيريني إس، فيديلي دبليو، مازا إف (1984). "ثياسيكولس الببتيد. التوليف والدراسات الهيكلية ". مجلة الجمعية الكيميائية، معاملات بيركن 1 : 1153-1157 . دوى : 10.1039/p19840001153 .
  84. ↑ غريوت آر جي، فراي إيه جيه (1963). "تكوين السيكلولات من لاكتامات N-هيدروكسي أسيل". تيتراهيدرون . 19 (11): 1661-1673 . doi : 10.1016/S0040-4020(01)99239-7 .
  85. ↑ لوسينتي جي، روميو أ (1971). "تخليق السيكلولات من الببتيدات الصغيرة عبر تفاعل الأميد-الأميد". كيم. كومون . ؟ : 1605-1607 . doi : 10.1039/c29710001605 .روث إم، شندلر دبليو، بوديل آر، كوسترزيوا يو، ثيسون آر، ستاينبرجر آر (1971). Zum مشكلة دير Cyclotripeptidsynthese . الببتيدات، بروك. أوروبا الحادية عشر. بيبت. أعراض. (باللغة الألمانية). فيينا. ص 388 – 399. روث إم، روزر كيه إل (1988). المرونة التركيبية للببتيدات الثلاثية الحلقية . المؤتمر الأوروبي العشرون للببتيدات، توبنغن. ص  36.
  86. ^ فيلاند تي، موهر إتش (1956). "Diacylamide als energiereiche Verbindungen. Diglycylimid". ليبيجز آن. الكيمياء. (باللغة الألمانية). 599 : 222– 232. دوى : 10.1002/jlac.19565990306 .ويلاند تي، أورباخ إتش (1958). "Weitere Di-Aminoacylimide und ihre intramolekulare Umlagerung". ليبيجز آن. الكيمياء. (باللغة الألمانية). 613 : 84– 95. دوى : 10.1002/jlac.19586130109 .برينر م (1958). وولستنهولم جي إي، أوكونور سي إم (محرران). "إدخال الأحماض الأمينية". ندوة مؤسسة سيبا حول الأحماض الأمينية والببتيدات ذات النشاط المضاد للأيض .
  87. ↑ ورينش، د.م. (1957). "بنية باسيتراسين أ". مجلة نيتشر . 179 (4558): 536-537 . رمز Bibcode : 1957Natur.179..536W . doi : 10.1038/179536a0 . S2CID 4154444 . ورينش، د.م. (1957). "مدخل لتخليق الببتيدات متعددة الحلقات". مجلة نيتشر . 180 (4584): 502-503 . رمز Bibcode : 1957Natur.180..502W . doi : 10.1038/180502b0 . S2CID 4289278 . ورينش د (يناير 1962). " بعض القضايا في البيولوجيا الجزيئية والتطورات الحديثة في الكيمياء العضوية للببتيدات الصغيرة". مجلة نيتشر . 193 (4812): 245-247 . Bibcode : 1962Natur.193..245W . doi : 10.1038/193245a0 . PMID 14008494. S2CID 4252124 .  ورينش، د.م. (1963). "التطورات الحديثة في كيمياء السيكلول". مجلة نيتشر . 199 (4893): 564-566 . رمز Bibcode : 1963Natur.199..564W . doi : 10.1038/199564a0 . S2CID 4177095 . ورينش د (مايو 1965). "صورة معاصرة للجوانب الكيميائية لبنية سلاسل البولي ببتيد وبعض مشاكل البيولوجيا الجزيئية". مجلة نيتشر . 206 (983): 459-461 . Bibcode : 1965Natur.206..459W . doi : 10.1038/206459a0 . PMID 5319104. S2CID 4190760 .  
  88. ↑ Wrinch DM (1960). الجوانب الكيميائية لهياكل الببتيدات الصغيرة: مقدمة . كوبنهاغن: مونكسجارد.
  89. ↑ Wrinch DM (1965). Chemical Aspects of polypeptide Chain Structures and the Cyclol Theory . New York: Plenum Press.

للمزيد من القراءة

  • "وحدات البروتين موضوعة في 'قفص' رسومي"" . صحيفة نيويورك تايمز . 19 أبريل 1940. ص  14.
  • "نظرية الوافل للبروتينات" . صحيفة نيويورك تايمز . 2 فبراير 1947. ص.  E9.
  • سينشال م ، محرر. (28-30 سبتمبر 1977). بنى المادة والأنماط في العلوم: مستوحاة من أعمال وحياة دوروثي رينش، 1894-1976 . وقائع ندوة عُقدت في كلية سميث. نورثهامبتون، ماساتشوستس: شركة شينكمان للنشر. أوراق مختارة لدوروثي رينش، من مجموعة صوفيا سميث. شركة شينكمان للنشر.
  • سينشال، مارجوري (1980). "مختارات من أوراق دوروثي رينش من مجموعة صوفيا سميث". هياكل المادة والأنماط في العلوم . شركة شينكمان للنشر. ISBN 978-0-87073-908-8.
  • سينشال م (2013). متُّ من أجل الجمال: دوروثي رينش وثقافات العلوم . مطبعة جامعة أكسفورد. ISBN 978-0-19-973259-3.