ديسميثيلبرودين

ديسميثيلبرودين، أو 1-ميثيل-4-فينيل-4-بروبيونوكسبيبيريدين ( MPPP، Ro 2-0718 )، هو مسكن ألم أفيوني طُوِّر في أربعينيات القرن العشرين على يد باحثين في شركة هوفمان-لا روش . ^{[ 1 ]} صنّفت إدارة مكافحة المخدرات الأمريكية (DEA) ديسميثيلبرودين ضمن الجدول الأول للأدوية الخاضعة للرقابة. وهو نظير للبيثيدين (الميبيريدين)، وهو دواء مُدرج في الجدول الثاني . كيميائيًا، هو إستر معكوس للبيثيدين، ويُعادل تأثيره حوالي 70% من تأثير المورفين . على عكس مشتق البرودين ، لا يُظهر ديسميثيلبرودين ظاهرة التماثل الضوئي. ^{[ 2 ]} وقد أُفيد بأنه يتمتع بنشاط يفوق نشاط البيثيدين بثلاثين ضعفًا، وتأثير مسكن للألم أكبر من المورفين في الجرذان، كما ثبت أنه يُسبب تحفيزًا للجهاز العصبي المركزي في الفئران. ^{[ 2 ]}

تمّ تصنيع ديس ميثيل برودين لأول مرة عام 1947 في مختبرات هوفمان-لاروش على يد ألبرت زيرينغ وجون لي. وقد وجدا أنه يُحدث تأثيرات مشابهة للمورفين عند إعطائه للفئران. ^{[ 3 ]} كان زيرينغ يبحث عن مسكنات ألم اصطناعية أقل إدمانًا من المورفين. وكان الدواء الجديد مشتقًا قليلاً من البيثيدين. وقد تبيّن أنه ليس أكثر فعالية من البيثيدين، ولم يُطرح في الأسواق. ^{[ 4 ]} أسفر هذا البحث عن مسكن الألم ألفا برودين (نيسنتيل، بريسيليدين)، وهو مركب وثيق الصلة به. ^{[ 2 ]}

في الولايات المتحدة، أُدرج مركب MPPP ضمن الجدول الأول من قانون المواد الخاضعة للرقابة، مع حصة تصنيع إجمالية صفرية اعتبارًا من عام 2014. وتشمل نسبة تحويل القاعدة الحرة للأملاح 0.87 للهيدروكلوريد. ^{[ 5 ]} وهو مُدرج بموجب الاتفاقية الوحيدة للمخدرات، ويخضع للرقابة في معظم البلدان بنفس طريقة رقابة المورفين.

في عام ١٩٧٦، كان باري كيدستون، طالب دراسات عليا في الكيمياء يبلغ من العمر ٢٣ عامًا، يبحث عن طريقة لتصنيع عقار ترفيهي قانوني . بعد قراءة بحث زيرينغ ولي، استنتج أنه يستطيع تصنيع عقار له تأثيرات مماثلة للبيثيدين دون قيوده القانونية، لأن ديس ميثيل برودين جزيء مختلف ولم يسبق أن تناوله القانون. نجح كيدستون في تصنيع ديس ميثيل برودين واستخدمه لعدة أشهر، ثم ظهرت عليه فجأة أعراض مرض باركنسون ودخل المستشفى. احتار الأطباء، لأن مرض باركنسون نادر الحدوث في شخص في مثل هذه السن، لكن دواء ليفودوبا ، وهو الدواء القياسي لمرض باركنسون، خفف من أعراضه. ليفودوبا هو طليعة الدوبامين، الناقل العصبي الذي يؤدي نقصه إلى ظهور أعراض باركنسون.

تبين لاحقًا أن إصابته بمرض باركنسون كانت نتيجة شوائب شائعة في عملية تصنيع مركب MPPP تُسمى 1-ميثيل-4-فينيل-1،2،3،6-رباعي هيدروبيريدين (MPTP)، وهو سم عصبي يستهدف على وجه التحديد الخلايا العصبية المنتجة للدوبامين. ^{[ 4 ] [ 6 ]} يكون الكحول الثالثي الوسيط عرضة للجفاف في الظروف الحمضية إذا ارتفعت درجة حرارة التفاعل فوق 30  درجة مئوية. لم يدرك كيدستون ذلك، فقام بأسترة المركب الوسيط باستخدام أنهيدريد البروبيونيك عند درجة حرارة مرتفعة. ونتيجة لذلك، أنتج مركب MPTP كشوائب رئيسية. ^{[ 7 ]}

يُسبب مركب 1-ميثيل-4-فينيل بيريدينيوم (MPP ⁺ )، وهو أحد نواتج أيض MPTP، ظهورًا سريعًا لأعراض لا رجعة فيها تُشبه أعراض مرض باركنسون. ^{[ 8 ] [ 9 ]} يتم استقلاب MPTP إلى السم العصبي MPP ⁺ بواسطة إنزيم MAO-B ، الذي يُعبَّر عنه في الخلايا الدبقية. يؤدي هذا إلى موت انتقائي لأنسجة الدماغ في منطقة المادة السوداء ، مُسببًا أعراضًا باركنسونية دائمة. ^{[ 10 ]}

تمت دراسة نظائر بنيوية لمركب ديسميثيلبرودين ذات بدائل نيتروجينية مختلفة عن مجموعة الميثيل الموجودة على البيبيريدين . وقد أظهر العديد منها فعالية أكبر بكثير في المختبر مقارنةً بمركب ديسميثيلبرودين. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

• نوربيثيدين
• جهاز التنفس الإيجابي المستمر (PEPAP)

• بروبيونات 1-ميثيل-4-فينيل-4-بيبيريدينول (PubChem)
• مادة ملوثة من المخدرات تسبب مرض باركنسون - تحذير صادر عن مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها بتاريخ 22 يونيو 1984 بشأن منتج ثانوي من مادة MPTP في مادة MPPP