الحمض النووي الريبوزي المحسن

📅 آخر تحديث: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

تمثل جزيئات الحمض النووي الريبوزي المعزز (eRNAs) فئة من جزيئات الحمض النووي الريبوزي غير المشفرة الطويلة نسبيًا (50-2000 نيوكليوتيد) التي تُنسخ من تسلسل الحمض النووي لمناطق المعزز . وقد تم اكتشافها لأول مرة في عام 2010 باستخدام تقنيات على مستوى الجينوم مثل تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA-seq ) وتسلسل الحمض النووي المرتبط بالبروتين (ChIP-seq) . [ 1 ] [ 2 ] يمكن تقسيم جزيئات الحمض النووي الريبوزي المعزز إلى فئتين رئيسيتين: جزيئات الحمض النووي الريبوزي المعزز أحادية البعد (1D eRNAs) وجزيئات الحمض النووي الريبوزي المعزز ثنائية البعد (2D eRNAs)، والتي تختلف بشكل أساسي من حيث حجمها وحالة إضافة ذيل عديد الأدينين واتجاه النسخ. [ 3 ] يرتبط التعبير عن جزيء حمض نووي ريبوزي معزز معين بنشاط المعزز المقابل له في الجينات المستهدفة. [ 4 ] تشير أدلة متزايدة إلى أن جزيئات الحمض النووي الريبوزي المعزز تلعب دورًا فعالًا في تنظيم النسخ في نفس الجين (cis) وفي جينات أخرى (trans )، وبينما لا تزال آليات عملها غير واضحة، فقد تم اقتراح بعض النماذج. [ 3 ]

اكتشاف

اكتُشفت المُحسِّنات كمواقع للنسخ خارج الجينات في دراسات جينومية شاملة، حيث حُدِّدت هذه المُحسِّنات كمناطق مشتركة لارتباط بوليميراز الحمض النووي الريبي II (RNA pol II) ونسخ الحمض النووي الريبي غير المشفر . [ 1 ] [ 2 ] وُجِد أن مستوى تفاعل RNA pol II مع المُحسِّنات وتكوين نسخ الحمض النووي الريبي مُتفاوتٌ للغاية بين هذه الدراسات الأولية. وباستخدام قمم بصمة الكروماتين الواضحة، وُجِد أن نسبة كبيرة (~70%) من مواقع بدء نسخ RNA Pol II خارج الجينات تتداخل مع مواقع المُحسِّنات في البلاعم الفأرية . [ 5 ] ومن بين 12000 مُحسِّن عصبي في جينوم الفأر ، وُجِد أن ما يقرب من 25% من المواقع ترتبط بـ RNA Pol II وتُنتج نسخًا . [ 6 ] وفي دراسات موازية، حُدِّدت 4588 موقع ارتباط RNA Pol II خارج الجينات بدرجة عالية من الثقة في البلاعم الفأرية المُحفَّزة بالوسيط الالتهابي عديد السكاريد الشحمي لتحفيز النسخ. [ ٢ ] على عكس الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA)، افتقرت هذه الحموض النووية الريبوزية المحسّنة (eRNAs) إلى تعديل إضافة ذيل عديد الأدينين ، وكانت قصيرة عمومًا وغير مشفرة، وتُنسخ في كلا الاتجاهين. وكشفت دراسات لاحقة عن نسخ نوع آخر من الحموض النووية الريبوزية المحسّنة، يتم إنتاجه من خلال النسخ أحادي الاتجاه، وكان أطول ويحتوي على ذيل عديد الأدينين . [ ٧ ] علاوة على ذلك، ارتبطت مستويات الحموض النووية الريبوزية المحسّنة بمستويات الحمض النووي الريبوزي الرسول للجينات المجاورة ، مما يشير إلى الدور التنظيمي والوظيفي المحتمل لجزيئات الحمض النووي الريبوزي المحسّنة غير المشفرة هذه . [ ١ ]

التكوين الحيوي

تكوين الحمض النووي الريبوزي المحفز

ملخص

تُنسخ جزيئات الحمض النووي الريبوزي المعزز (eRNAs) من تسلسلات الحمض النووي (DNA ) الموجودة في اتجاهي المنبع والمصب لمناطق المعزز خارج الجينات . [ 8 ] وقد أظهرت العديد من المعززات النموذجية سابقًا قدرتها على استقطاب بوليميراز الحمض النووي الريبوزي II (RNA Pol II ) وعوامل النسخ العامة مباشرةً ، وتكوين مُركب ما قبل البدء (PIC) قبل موقع بدء النسخ عند مُحفز الجينات . وفي أنواع معينة من الخلايا ، أظهرت المعززات المُنشطة قدرتها على استقطاب بوليميراز الحمض النووي الريبوزي II (RNA Pol II ) وتوفير قالب للنسخ النشط لتسلسلاتها المحلية . [ 2 ] [ 1 ]

اعتمادًا على اتجاه النسخ، تُنتج مناطق المُحسِّن نوعين مختلفين من النسخ غير المشفرة ، وهما 1D-eRNAs و2D-eRNAs. قد تتحكم طبيعة مُركَّب ما قبل البدء وعوامل النسخ المُحدَّدة المُستقطبة إلى المُحسِّن في نوع eRNAs المُنتَجة. بعد النسخ، تبقى غالبية eRNAs في النواة . [ 9 ] بشكل عام، تكون eRNAs غير مستقرة للغاية وتتحلل بنشاط بواسطة الإكسوسوم النووي . لا تُنسخ جميع المُحسِّنات، حيث يفوق عدد المُحسِّنات غير المنسوخة عدد المُحسِّنات المنسوخة بعشرات الآلاف في كل نوع من أنواع الخلايا . [ 5 ]

الحمض النووي الريبوزي أحادي البعد

في معظم الحالات، ينتج عن النسخ أحادي الاتجاه لمناطق المحفزات جزيئات eRNA طويلة (>4 كيلوبايت) ومتعددة الأدينين. تتميز المحفزات التي تنتج جزيئات eRNA متعددة الأدينين بنسبة H3K4me1 /me3 أقل في بصمتها الكروماتينية مقارنةً بجزيئات eRNA ثنائية الأبعاد. [ 7 ] تختلف جزيئات eRNA متعددة الأدينين عن النسخ المتعددة الطويلة متعددة الإكسونات (meRNAs) التي تنتج عن بدء النسخ في المحفزات داخل الجينات. تُظهر هذه الجزيئات الطويلة غير المشفرة، التي تعكس بدقة بنية الجين المضيف باستثناء الإكسون الأول البديل ، قدرة ترميزية ضعيفة. [ 10 ] ونتيجةً لذلك، قد تمثل جزيئات eRNA أحادية البعد متعددة الأدينين مجموعة مختلطة من جزيئات RNA الحقيقية المنسوخة من المحفزات وجزيئات RNA متعددة الإكسونات.

الحمض النووي الريبوزي المحفز ثنائي الأبعاد

يؤدي النسخ ثنائي الاتجاه في مواقع المُحسِّن إلى إنتاج جزيئات eRNA أقصر نسبيًا (0.5-2 كيلوبايت) وغير مُذيَّلة بذيل متعدد الأدينين. تتميز المُحسِّنات التي تُنتج جزيئات eRNA متعددة الأدينين ببصمة كروماتينية ذات نسبة H3K4me1/me3 أعلى من تلك التي تُنتج جزيئات eRNA أحادية الاتجاه. وبشكل عام، يُظهر نسخ المُحسِّن وإنتاج جزيئات eRNA ثنائية الاتجاه ارتباطًا قويًا بين نشاط المُحسِّن ونسخ الجينات. [ 11 ]

تواتر وتوقيت التعبير عن الحمض النووي الريبوزي المحفز

حدد أرنر وآخرون [ 12 ] 65423 مُحسِّنًا مُستنسخًا (يُنتج الحمض النووي الريبوزي المُحسِّن) في 33 نوعًا مختلفًا من الخلايا في ظل ظروف وتوقيتات تحفيز مختلفة. وعادةً ما يسبق نسخ المُحسِّنات نسخ عوامل النسخ ، والتي بدورها تسبق عادةً نسخ الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) للجينات.

قام كارولو وآخرون [ 13 ] بدراسة نوع خلوي محدد، وهو الخلايا العصبية (من مزارع الخلايا العصبية الأولية). وقد أظهروا وجود 28492 مُحسِّنًا مُحتملًا يُنتج جزيئات eRNA. غالبًا ما كانت هذه الجزيئات تُنسخ من كلا شريطي الحمض النووي للمُحسِّن في اتجاهين متعاكسين. استخدم كارولو وآخرون [ 13 ] هذه الخلايا العصبية المُستزرعة لدراسة توقيت جزيئات eRNA الخاصة بالمُحسِّن مقارنةً بجزيئات mRNA لجيناتها المستهدفة. تم تنشيط الخلايا العصبية المُستزرعة، وعُزل الحمض النووي الريبوزي (RNA) منها عند 0، 3.75، 5، 7.5، 15، 30، و60 دقيقة بعد التنشيط. في ظل هذه الظروف التجريبية، وجدوا أن اثنين من المُحسِّنات الخمسة للجين المُبكر الفوري (IEG) FOS ، وهما المُحسِّن 1 والمُحسِّن 3، قد نُشِّطا وبدأا في نسخ جزيئات eRNA الخاصة بهما (eRNA1 وeRNA3). ارتفع مستوى التعبير عن جينيّ FOS eRNA1 وeRNA3 بشكل ملحوظ خلال 7.5 دقائق، بينما لم يرتفع مستوى التعبير عن جين FOS mRNA إلا بعد 15 دقيقة من التحفيز. ولوحظت أنماط مماثلة في جينيّ FOSb و NR4A1 اللذين يحفزان الاستجابة المبكرة للنشاط العصبي، مما يشير إلى أن تحفيز التعبير عن eRNA يسبق تحفيز التعبير عن mRNA في العديد من هذه الجينات استجابةً لتنشيط الخلايا العصبية.

في حين أن بعض المحفزات يمكنها تنشيط محفزاتها المستهدفة في جيناتها المستهدفة دون نسخ الحمض النووي الريبوزي المحفز (eRNA)، فإن معظم المحفزات النشطة تقوم بنسخ الحمض النووي الريبوزي المحفز (eRNA) أثناء تنشيط محفزاتها المستهدفة. [ 14 ]

وظائف الحمض النووي الريبوزي البيئي (eRNA) التي تم اكتشافها خلال الفترة من 2013 إلى 2021

تم توثيق وظائف الحمض النووي الريبوزي المحسن (eRNA) الموضحة أدناه في أنظمة بيولوجية متنوعة، وغالبًا ما تم إثباتها باستخدام عدد قليل من أزواج الجينات المستهدفة والمحسنة. ولا يزال من غير الواضح إلى أي مدى يمكن تعميم وظائف الحمض النووي الريبوزي المحسن (eRNA) الموصوفة هنا على معظم أنواع الحمض النووي الريبوزي المحسن (eRNA).

الحمض النووي الريبوزي المحسن (eRNA) في تكوين الحلقة

تتحكم العناصر التنظيمية، بما في ذلك عامل الاستطالة السلبي (NELF) وRNA المُعزز (eRNA)، في نسخ الجين إلى mRNA في الحيوانات متعددة الخلايا . يتم تمكين منطقة تنظيمية مُعززة نشطة من الحمض النووي من التفاعل مع منطقة الحمض النووي المُحفز لجينها المستهدف عن طريق تكوين حلقة كروموسومية. يمكن لهذه الحلقة بدء تخليق mRNA بواسطة بوليميراز RNA II (RNAP II) المرتبط بالمحفز عند موقع بدء النسخ للجين. تُثبَّت الحلقة بواسطة بروتين هيكلي واحد مُرتبط بالمُعزز وآخر مُرتبط بالمحفز، ويرتبط هذان البروتينان لتكوين ثنائي (خطوط متعرجة حمراء). ترتبط عوامل النسخ التنظيمية المُحددة بتسلسلات الحمض النووي على المُعزز، بينما ترتبط عوامل النسخ العامة بالمحفز. عندما يتم تنشيط عامل النسخ بواسطة إشارة (مُشار إليها هنا بالفسفرة، والمُمثلة بنجمة حمراء صغيرة على عامل النسخ الموجود على المُعزز)، يتم تنشيط المُعزز، ويصبح قادرًا على تنشيط المحفز المستهدف. يُنسخ المُعزز النشط على كل شريط من الحمض النووي في اتجاهين متعاكسين بواسطة بوليميراز الحمض النووي الريبي II المرتبط به. ينقل الوسيط (وهو مُركب يتكون من حوالي 26 بروتينًا في بنية تفاعلية) الإشارات التنظيمية من عوامل النسخ المرتبطة بالحمض النووي للمُعزز إلى المُحفز. يمكن لبروتين NELF، المرتبط بـ DSIF و RNAP II، أن يُوقف عملية النسخ مؤقتًا. قد يؤدي تفاعل الحمض النووي الريبي المُعزز (eRNA) مع NELF إلى تحرير NELF والسماح باستطالة الحمض النووي الريبي الرسول (mRNA) بشكل فعال. يمكن أيضًا تحرير NELF إذا تم فسفرته بواسطة P-TEFb.

قد يتم توجيه وتشكيل حلقات الكروموسوم الموضحة في الشكل، والتي تجلب المعزز إلى محفز الجين المستهدف، بواسطة الحمض النووي الريبي المحسن المنسوخ من المعزز بعد تنشيط المعزز.

يبدو أن الحمض النووي الريبوزي المُحسِّن المُستنسخ (eRNA)، الذي يتفاعل مع مُركَّب بروتينات الوسيط (انظر الشكل)، وخاصةً الوحدة الفرعية 12 من الوسيط ( MED12 )، ضروريٌّ لتكوين حلقة الكروموسوم التي تُقرِّب المُحسِّن من مُحفِّز الجين المستهدف للمُحسِّن، وذلك في حالة خمسة جينات درسها لاي وآخرون [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]. ويصف هو وكراوس [ 18 ] دراستين أخريين تُشيران إلى نتائج مُشابهة. ويستعرض أرنولد وآخرون [ 19 ] خمس حالات أخرى يكون فيها الحمض النووي الريبوزي المُحسِّن المُستنسخ نشطًا في تكوين حلقة المُحسِّن-المُحفِّز.

تتفاعل جزيئات الحمض النووي الريبوزي المحفز (eRNAs) مع البروتينات للتأثير على عملية النسخ.

أحد أنواع الحمض النووي الريبوزي المُعزز (eRNA) المدروسة جيدًا هو الحمض النووي الريبوزي المُعزز للمُعزز الذي يتفاعل مع مُحفز جين مستضد البروستات النوعي (PSA). [ 20 ] يتم تنظيم الحمض النووي الريبوزي المُعزز لـ PSA بشكل كبير بواسطة مستقبلات الأندروجين . يُحدث ارتفاع مستوى الحمض النووي الريبوزي المُعزز لـ PSA تأثيرًا متسلسلًا. يرتبط الحمض النووي الريبوزي المُعزز لـ PSA بمركب البروتين P-TEFb، وهو عامل استطالة النسخ الموجب، ويُفعّله، والذي بدوره يُفسفر بوليميراز الحمض النووي الريبوزي II (RNAP II)، مُحفزًا نشاطه في إنتاج الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA ) . كما يُمكن لـ P-TEFb أيضًا فسفرة عامل الاستطالة السالب NELF (الذي يُوقف RNAP II مؤقتًا في غضون 60 نيوكليوتيدًا بعد بدء عملية إنتاج mRNA). ينفصل NELF المُفسفر عن RNAP II، مما يسمح لـ RNAP II باستئناف عملية إنتاج mRNA بشكل فعال (انظر الشكل). وبالتالي، يؤدي ارتفاع مستوى الحمض النووي الريبوزي المُعزز لـ PSA إلى زيادة التعبير عن 586 جينًا مُستجيبًا لمستقبلات الأندروجين. يؤدي تثبيط PSA eRNA أو حذف مجموعة من النيوكليوتيدات من PSA eRNA إلى انخفاض وجود RNAP II المفسفر (النشط) في هذه الجينات مما يؤدي إلى انخفاض نسخها.

يمكن أيضًا تحرير بروتين عامل الاستطالة السلبي NELF من تفاعله مع بوليميراز الحمض النووي الريبي II (RNAP II) عن طريق التفاعل المباشر مع بعض جزيئات الحمض النووي الريبي المُستَخلَص (eRNA). وقد أظهر شاوكوفيتش وآخرون [ 21 ] أن جزيئات الحمض النووي الريبي المُستَخلَص (eRNA) لجينين مبكرين فوريين (IEGs) تتفاعل مباشرةً مع بروتين NELF لتحريره من بوليميراز الحمض النووي الريبي II (RNAP II) المتوقف عند مُحفِّزات هذين الجينين، مما يسمح بالتعبير عنهما.

بالإضافة إلى ذلك، يبدو أن الحمض النووي الريبوزي المحفز (eRNA) يتفاعل مع ما يصل إلى 30 بروتينًا آخر. [ 19 ] [ 17 ] [ 18 ]

الآليات المقترحة للوظيفة حتى عام 2013

الآليات المقترحة لوظيفة الحمض النووي الريبوزي المحفز

تدعم فكرة أن نسخ المحفزات لا يتم في الوقت نفسه، وأن نسخ الحمض النووي الريبوزي المحفز (eRNA) يرتبط بنشاط المحفز المحدد، فكرة أن لكل محفز وظائف بيولوجية متميزة وهامة. [ 3 ] ومع ذلك، لا يزال هناك اختلاف في الآراء حول الأهمية الوظيفية للحمض النووي الريبوزي المحفز. علاوة على ذلك، يمكن أن يتحلل الحمض النووي الريبوزي المحفز بسهولة عبر الحويصلات الخارجية وآلية التحلل الوسيطة للطفرات غير المنطقية ، مما يحد من إمكاناته كمنظمات نسخ مهمة. [ 22 ] حتى الآن، تم اقتراح أربعة نماذج رئيسية لوظيفة الحمض النووي الريبوزي المحفز، [ 3 ] يدعم كل منها أدلة تجريبية مختلفة .

الضوضاء النسخية

بما أن العديد من الدراسات أظهرت وجود بوليميراز الحمض النووي الريبي II في عدد كبير جدًا من المناطق خارج الجينات ، فمن المحتمل أن تمثل الحمض النووي الريبي خارج الجينات (eRNAs) ببساطة نتاج نسخ عشوائي غير منتظم ، ولا تحمل أي دلالة وظيفية. [ 5 ] وبالتالي، فإن النشاط غير النوعي لبوليميراز الحمض النووي الريبي II يسمح بحدوث ضوضاء نسخ خارج الجينات في المواقع التي يكون فيها الكروماتين مفتوحًا وجاهزًا للنسخ. وهذا يفسر حتى التعبير النسيجي النوعي للحمض النووي الريبي خارج الجينات [ 23 ] ، حيث أن المواقع المفتوحة هي أيضًا نوعية للأنسجة.

التأثيرات المعتمدة على النسخ

يحفز نسخ الجينات بواسطة بوليميراز الحمض النووي الريبي II فتحًا موضعيًا للكروماتين من خلال استقطاب إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون ومعدلات الهيستون الأخرى التي تعزز تكوين الكروماتين الحقيقي . وقد اقتُرح أن وجود هذه الإنزيمات قد يحفز أيضًا فتح الكروماتين في مناطق المعززات ، والتي عادةً ما توجد في مواقع بعيدة ولكن يمكن استقطابها إلى الجينات المستهدفة من خلال التفاف الحمض النووي . [ 24 ] في هذا النموذج، تُعبَّر جزيئات الحمض النووي الريبي المعزز (eRNAs) استجابةً لنسخ الحمض النووي الريبي بواسطة بوليميراز الحمض النووي الريبي II ، وبالتالي لا تؤدي أي وظيفة بيولوجية .

النشاط الوظيفي في cis

بينما أشارت النماذج السابقة إلى أن جزيئات الحمض النووي الريبوزي المحفز (eRNAs) غير ذات أهمية وظيفية، تنص هذه الآلية على أن هذه الجزيئات وظيفية وتُظهر نشاطًا في نفس الموقع (cis) . في هذا النموذج، تستطيع جزيئات الحمض النووي الريبوزي المحفز (eRNAs) استقطاب البروتينات التنظيمية محليًا في موقع تصنيعها. ودعمًا لهذه الفرضية، يُعتقد أن النسخ المُشتقة من المُحسِّنات الموجودة في اتجاه 5' لجين السيكلين D1 تعمل كجزيئات وسيطة لاستقطاب إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون . وقد وُجد أن استنفاد هذه الجزيئات من الحمض النووي الريبوزي المحفز (eRNAs) يؤدي إلى إسكات نسخ جين السيكلين D1. [ 9 ]

النشاط الوظيفي في النقل

يتضمن النموذج الأخير تنظيم النسخ بواسطة الحمض النووي الريبوزي المُحفِّز (eRNA) في مواقع كروموسومية متباعدة . من خلال التوظيف التفاضلي للمركبات البروتينية ، يمكن لـ eRNA أن تؤثر على كفاءة النسخ لمواقع محددة . يُعدّ Evf-2 مثالًا جيدًا على هذا النوع من eRNA التنظيمي العابر ، حيث يمكنه تحفيز التعبير عن Dlx2، الذي بدوره يمكن أن يزيد من نشاط مُحسِّني Dlx5 وDlx6 . [ 25 ] قد تعمل eRNA ذات التأثير العابر أيضًا في نفس الموقع ، والعكس صحيح.

الكشف التجريبي

يُعدّ اكتشاف الحمض النووي الريبوزي المُعزز (eRNA) حديثًا نسبيًا (2010)، وقد أصبح ممكنًا بفضل استخدام تقنيات التحليل الجينومي الشامل، مثل تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA-seq) وتسلسل الترسيب المناعي للكروماتين ( ChIP-seq ). [ 1 ] يسمح تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA-seq) بالتعرف المباشر على الحمض النووي الريبوزي المُعزز (eRNA) من خلال مطابقة النسخة المكتشفة مع تسلسل المُعزز المقابل عبر التحليلات المعلوماتية الحيوية . [ 26 ] [ 4 ] يُمثل تسلسل الترسيب المناعي للكروماتين (ChIP-seq) طريقةً أقل مباشرة لتقييم نسخ المُعزز ، ولكنه يُمكن أن يُوفر معلومات بالغة الأهمية، حيث ترتبط علامات كروماتينية مُحددة بالمُعززات النشطة. [ 27 ] على الرغم من أن بعض البيانات لا تزال مثيرة للجدل، إلا أن الإجماع في الأدبيات العلمية يُشير إلى أن أفضل توليفة من تعديلات ما بعد الترجمة للهيستونات في المُعززات النشطة تتكون من H2AZ و H3K27ac ونسبة عالية من H3K4me1 إلى H3K4me3 . [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] يمكن أيضًا إجراء تجارب ChIP باستخدام أجسام مضادة تتعرف على بوليميراز الحمض النووي الريبي II ، الموجود في مواقع النسخ النشط . [ 5 ] يُعد الكشف التجريبي عن الحمض النووي الريبي المُستَخلَص (eRNA) معقدًا بسبب استقراره الداخلي المنخفض الناتج عن تحلله بواسطة الإكسوسومات وتحلله بوساطة كودون التوقف المبكر . [ 22 ] أظهرت دراسة مقارنة أن المقايسات التي تُثري الحمض النووي الريبي المُغطى والحديث التكوين (باستخدام استراتيجيات مثل تسلسل الحمض النووي الريبي المُستَخلَص واختيار الحجم) يمكنها التقاط المزيد من الحمض النووي الريبي المُستَخلَص مقارنةً بتقنية تسلسل الحمض النووي الريبي التقليدية. [ 30 ] تشمل هذه المقايسات: التسلسل العالمي/الدقيق مع اختيار الغطاء (GRO/PRO-cap)، وتسلسل الحمض النووي الريبي الصغير المُغطى (csRNA-seq)، وتحليل غطاء النسخ الأصلي المُستَخلَص لتعبير الجينات (NET-CAGE)، وتسلسل التسلسل الدقيق (PRO-seq). [ 31 ] ومع ذلك، فإن حقيقة أن eRNAs تميل إلى أن يتم التعبير عنها من المعززات النشطة قد تجعل اكتشافها أداة مفيدة للتمييز بين المعززات النشطة وغير النشطة.

الآثار المترتبة على النمو والمرض

تشير الأدلة التي تُثبت أن الحمض النووي الريبوزي المُعزز (eRNA) يُحدث تأثيرات لاحقة على كفاءة تنشيط المُعززات ونسخ الجينات إلى قدراته الوظيفية وأهميته المحتملة. [ 4 ] وقد ثبت أن عامل النسخ p53 يرتبط بمناطق المُعززات ويُنتج الحمض النووي الريبوزي المُعزز بطريقة تعتمد على p53. [ 32 ] في السرطان ، يلعب p53 دورًا محوريًا في كبح الورم ، حيث تبين أن طفرات هذا الجين تظهر في 50% من الأورام . [ 33 ] وقد تبين أن مناطق المُعززات المرتبطة بـ p53 (p53BERs) تتفاعل مع العديد من الجينات المستهدفة المحلية والبعيدة المشاركة في تكاثر الخلايا وبقائها. علاوة على ذلك، تبين أن الحمض النووي الريبوزي المُعزز الناتج عن تنشيط p53BERs ضروري لنسخ جينات p53 المستهدفة بكفاءة، مما يُشير إلى الدور التنظيمي المهم المُحتمل للحمض النووي الريبوزي المُعزز في كبح الورم والسرطان. بشكل عام، أظهرت الطفرات في الحمض النووي الريبوزي المُعزز سلوكًا ظاهريًا مشابهًا في التسرطن مقارنةً بالحمض النووي الريبوزي المُشفر للبروتين. [ 34 ]

لُوحظَ تورطُ اختلافاتٍ في المُحسِّنات في أمراضٍ بشرية ، إلا أنَّ نهجًا علاجيًا للتأثير على نشاط المُحسِّنات غير متوفرٍ حاليًا. ومع بروز الحمض النووي الريبوزي المُحسِّن (eRNA) كمكوناتٍ مهمةٍ في نشاط المُحسِّنات، قد تُوفِّر أدواتٌ علاجيةٌ فعّالةٌ مثل التداخل الريبوزي (RNAi) سُبلًا واعدةً لاستهداف تعطيل التعبير الجيني.

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 كيم تي كي، هيمبرغ إم، غراي جيه إم، كوستا إيه إم، بير دي إم، وو جيه، وآخرون  . (مايو 2010). "النسخ واسع النطاق في المعززات المنظمة بالنشاط العصبي" . نيتشر . 465 (7295): 182-187 . Bibcode : 2010Natur.465..182K . doi : 10.1038/ nature09033 . PMC 3020079. PMID 20393465 .  
  2. 1 2 3 4 دي سانتا إف، باروزي آي، ميتون إف، غيسليتي إس، بوليتي إس، توسي بي كيه، وآخرون (مايو 2010). "جزء كبير من مواقع نسخ بوليميراز الحمض النووي الريبي II خارج الجينات يتداخل مع المعززات" . مجلة PLOS Biology . 8 (5) e1000384. doi : 10.1371/journal.pbio.1000384 . PMC 2867938. PMID 20485488 .   
  3. 1 2 3 4 ناتولي جي، أندراو جي سي (2012). "النسخ غير المشفر في المحفزات: المبادئ العامة والنماذج الوظيفية". المراجعة السنوية لعلم الوراثة . 46 : 1-19 . doi : 10.1146/annurev-genet-110711-155459 . PMID 22905871 . 
  4. ١ ٢ ٣ بورين أو إس، روبيو غارسيا أ، خافيير بي إم، رينبو دي بي، كيرنز جيه، كوبر إن جيه، وآخرون . (سبتمبر ٢٠١٧). "تحديد الجينات المرشحة لأمراض المناعة الذاتية من خلال تلامس الكروموسومات في الخلايا التائية المنشطة" . علم الأحياء الجينومي . ١٨ (١) ١٦٥. doi : 10.1186/s13059-017-1285-0 . PMC 5584004. PMID 28870212 .   
  5. 1 2 3 4 دي سانتا إف، باروزي آي، ميتون إف، غيسليتي إس، بوليتي إس، توسي بي كيه، وآخرون (مايو 2010). ماتيك جيه إس (محرر). "جزء كبير من مواقع نسخ بوليميراز الحمض النووي الريبي II خارج الجينات يتداخل مع المعززات" . مجلة PLOS Biology . 8 (5) e1000384. doi : 10.1371/journal.pbio.1000384 . PMC 2867938. PMID 20485488 .   
  6. ↑ هاينتزمان، ن.د.، ستيوارت، ر.ك.، هون، ج.، فو، ي.، تشينغ، س.و.، هوكينز، ر.د.، وآخرون . (مارس 2007). " بصمات كروماتينية مميزة وتنبؤية للمحفزات والمعززات النسخية في الجينوم البشري". علم الوراثة الطبيعية . 39 (3): 311-318 . doi : 10.1038/ng1966 . PMID 17277777. S2CID 1595885 .   
  7. 1 2 كوخ ف، فينوي ر، غوت م، كوشي ب، ألبرت ت ك، زاكارياس-كابيزا ج، وآخرون . (يوليو 2011). "منصات بدء النسخ وتجنيد عوامل النسخ العامة في المعززات والمحفزات الخاصة بالأنسجة". مجلة نيتشر للبيولوجيا التركيبية والجزيئية . 18 (8): 956-963 . doi : 10.1038/nsmb.2085 . PMID 21765417. S2CID 12778976 .   
  8. ↑ فيدوسيفا، د.م.، كريتوفا، أ.ف.، تشوريكوف، ن.أ. (2012). "التحليل الجزيئي لـ RNA المعزز وتعديلات الكروماتين في منطقة تخليقها في خلايا ذبابة الفاكهة الحاملة لبنى جينية". دوكلادي . الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 442 : 7-11 . doi : 10.1134/S1607672912010012 . PMID 22419084. S2CID 14304312 .  
  9. 1 2 وانغ إكس، أراي إس، سونغ إكس، رايشارت دي، دو كيه، باسكوال جي، وآخرون . (يوليو 2008). " تُعدِّل الحموض النووية الريبية غير المشفرة المُستحثة بروتينات ربط الحمض النووي الريبي في الوضع المقابل لتثبيط النسخ" . نيتشر . 454 (7200): 126-130 . Bibcode : 2008Natur.454..126W . doi : 10.1038/nature06992 . PMC 2823488. PMID 18509338 .   
  10. ↑ كوالتشيك إم إس، هيوز جيه آر، غاريك دي، لينش إم دي، شارب جيه إيه، سلون-ستانلي جيه إيه، وآخرون . (فبراير 2012). "المعززات داخل الجين تعمل كمحفزات بديلة" . الخلية الجزيئية . 45 (4): 447-458 . doi : 10.1016/j.molcel.2011.12.021 . hdl : 2318/97658 . PMID 22264824 .  
  11. ↑ وانغ د، غارسيا-باسيتس إ، بينر س، لي و، سو إكس، تشو ي، وآخرون . (مايو 2011). " إعادة برمجة النسخ بواسطة فئات متميزة من المحفزات المحددة وظيفيًا بواسطة الحمض النووي الريبوزي المحفز" . نيتشر . 474 (7351): 390-394 . doi : 10.1038/nature10006 . PMC 3117022. PMID 21572438 .   
  12. ↑ أرنر إي، داوب سي أو، فيتينغ-سيروب ك، أندرسون ر، ليلي ب، درابلوس ف، وآخرون . (فبراير 2015). "المُحسِّنات المُستنسخة تقود موجات من النسخ المُنسَّق في الخلايا الثديية المُتحوّلة" . مجلة ساينس . 347 (6225): 1010-1014 . Bibcode : 2015Sci...347.1010A . doi : 10.1126/science.1259418 . PMC 4681433. PMID 25678556 .   
  13. كارولو ، ن . ف.، فيليبس الثالث، ر. أ.، سيمون، ر. س.، سوتو، س. أ.، هايندز، ج. إ.، سالزبوري، أ. ج.، وآخرون . (سبتمبر 2020). "تتنبأ جزيئات الحمض النووي الريبوزي المعززة بالروابط التنظيمية بين المعززات والجينات، وهي بالغة الأهمية لوظيفة المعززات في الأنظمة العصبية" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 48 (17): 9550-9570 . doi : 10.1093/nar/gkaa671 . PMC 7515708. PMID 32810208 .   
  14. ↑ ميخايليتشينكو، أو.، بوندارينكو، ف.، هارنيت، د.، شور، إي. إي.، ماليس، م.، فياليس، ر. ر.، فورلونغ، إي. إي. (يناير 2018). " تنعكس درجة نشاط المُحسِّن أو المُحفِّز في مستويات واتجاه نسخ الحمض النووي الريبوزي المُحسِّن" . الجينات والتطور . 32 (1): 42-57 . doi : 10.1101/gad.308619.117 . PMC 5828394. PMID 29378788 .  
  15. ^ لاي إف، أوروم يو إيه، سيزاروني إم، بيرنجر إم، تاتجيس دي جي، بلوبيل جا، شيخ خطار (فبراير 2013). "تنشيط RNAs يرتبط بالوسيط لتعزيز بنية الكروماتين والنسخ" . طبيعة . 494 (7438): 497– 501. بيب كود : 2013Natur.494..497L . دوى : 10.1038 / طبيعة 11884 . بمك 4109059 . بميد 23417068 .  
  16. ↑ ألين، ب. ل.، وتاتجس ، د. ج. (مارس 2015). "مركب الوسيط: مُكامل مركزي للنسخ" . مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 16 (3): 155-166 . doi : 10.1038/nrm3951 . PMC 4963239. PMID 25693131 .  
  17. 1 2 سارتوريلي، ف.، ولاوبرث، س.م. (يونيو 2020). "تُعدّ جزيئات الحمض النووي الريبوزي المُعززة طبقة تنظيمية مهمة في الإبيجينوم" . مجلة نيتشر للبيولوجيا التركيبية والجزيئية . 27 (6): 521-528 . doi : 10.1038/s41594-020-0446-0 . PMC 7343394. PMID 32514177 .  
  18. 1 2 هو تي واي، كراوس دبليو إل (فبراير 2021). " الأرواح في العالم المادي: الحمض النووي الريبوزي المعزز في تنظيم النسخ" . اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 46 (2): 138-153 . doi : 10.1016/j.tibs.2020.08.007 . PMC 7855021. PMID 32888773 .  
  19. 1 2 أرنولد، بي آر، ويلز، إيه دي، لي، إكس سي (2019). "تنوع وأدوار الحمض النووي الريبوزي المعزز الناشئة في تنظيم التعبير الجيني ومصير الخلية" . مجلة فرونتيرز في بيولوجيا الخلية والتطور . 7 377. doi : 10.3389/fcell.2019.00377 . PMC 6971116. PMID 31993419 .  
  20. ↑ تشاو ي، وانغ ل، رين س، وانغ ل، بلاكبيرن ب ر، ماكنولتي م س، وآخرون . (أبريل 2016). "تنشيط P-TEFb بواسطة الحمض النووي الريبوزي المحسن المنظم بواسطة مستقبلات الأندروجين في سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء" . تقارير الخلية . 15 (3): 599-610 . doi : 10.1016/j.celrep.2016.03.038 . PMC 5395199. PMID 27068475 .   
  21. ↑ شاوكوفيتش ك، جو جيه واي، ليو إكس، واتس جيه كيه، مارتينيز سي، كيم تي كيه (أكتوبر 2014). " يُسهّل الحمض النووي الريبوزي المُعزز إطلاق NELF من الجينات المبكرة الفورية" . الخلية الجزيئية . 56 (1): 29-42 . doi : 10.1016/j.molcel.2014.08.023 . PMC 4186258. PMID 25263592 .  
  22. 1 2 وايرز إف، روجيمايل إم، باديس جي، روسيل جي سي، دوفور إم إي، بولاي جي، وآخرون . (يونيو 2005). "تتحلل نسخ بوليميراز الحمض النووي الريبوزي II الخفية بواسطة مسار مراقبة الجودة النووية الذي يتضمن بوليميراز بولي (أ) جديد" . الخلية . 121 (5): 725-737 . doi : 10.1016/j.cell.2005.04.030 . PMID 15935759 .  
  23. ↑ رين ب (مايو 2010). "النسخ: المحفزات تُنتج الحمض النووي الريبوزي غير المشفر" . مجلة نيتشر . 465 (7295): 173-174 . Bibcode : 2010Natur.465..173R . doi : 10.1038/465173a . PMID 20463730 . 
  24. ↑ أوبردليك أ، كوكاليف أ، لوفيه إ، فارانتس أ.ك، كابوتو ل، بيرسيبال ب (أكتوبر 2008). "إنزيم أسيتيل ترانسفيراز الهيستون PCAF يرتبط بالأكتين و hnRNP U لنسخ بوليميراز الحمض النووي الريبي II" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 28 (20): 6342-6357 . doi : 10.1128/MCB.00766-08 . PMC 2577438. PMID 18710935 .  
  25. ↑ فينغ جيه، بي سي، كلارك بي إس، مادي آر، شاه بي، كوهتز جيه دي (يونيو 2006). "يتم نسخ الحمض النووي الريبوزي غير المشفر Evf-2 من المنطقة المحفوظة للغاية Dlx-5/6 ويعمل كمنشط نسخ مشترك لـ Dlx-2" . الجينات والتطور . 20 (11): 1470-1484 . doi : 10.1101/gad.1416106 . PMC 1475760. PMID 16705037 .  
  26. ↑ وانغ ز، غيرستين م، سنايدر م (يناير 2009). "تسلسل الحمض النووي الريبوزي : أداة ثورية لعلم النسخ" . مراجعات الطبيعة. علم الوراثة . 10 (1): 57-63 . doi : 10.1038/nrg2484 . PMC 2949280. PMID 19015660 .  
  27. 1 2 بارسكي أ، كوداباه س، كوي ك، روه تي واي، شونيس دي إي، وانغ ز، وآخرون . (مايو 2007). "تحليل عالي الدقة لمثيلة الهيستون في الجينوم البشري" . الخلية . 129 (4): 823-837 . doi : 10.1016/j.cell.2007.05.009 . PMID 17512414 .  
  28. ↑ ميلغار إم إف، كولينز إف إس، سيثوباثي بي (نوفمبر 2011). "اكتشاف المحفزات النشطة من خلال التعبير ثنائي الاتجاه عن النسخ القصيرة" . علم الأحياء الجينومي . 12 (11) R113. doi : 10.1186/gb-2011-12-11-r113 . PMC 3334599. PMID 22082242 .  
  29. ↑ كريتون إم بي، تشينغ إيه دبليو، ويلستيد جي جي، كويسترا تي، كاري بي دبليو، ستاين إي جي، وآخرون . (ديسمبر 2010). " يفصل الهيستون H3K27ac بين المحفزات النشطة والمحفزات الكامنة ويتنبأ بالحالة التطورية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (50): 21931-21936 . doi : 10.1073/pnas.1016071107 . PMC 3003124. PMID 21106759 .   
  30. ↑ ياو ل، ليانغ ج، أوزر أ، ليونغ أ ك، ليس ج ت، يو هـ (يوليو 2022). " مقارنة بين المقايسات التجريبية والأساليب التحليلية لتحديد المعززات النشطة على مستوى الجينوم" . مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 40 (7): 1056-1065 . doi : 10.1038/s41587-022-01211-7 . PMC 9288987. PMID 35177836 .  
  31. ↑ مهات دي بي، كواك إتش، بوث جي تي، جونكرز آي إتش، دانكو سي جي، باتيل آر كيه، وآخرون . (أغسطس 2016). "رسم خرائط جينومية شاملة لبوليميرازات الحمض النووي الريبي النشطة بدقة أزواج القواعد باستخدام تقنية التسلسل النووي الدقيق (PRO-seq)" . بروتوكولات الطبيعة . 11 (8): 1455-1476 . doi : 10.1038/nprot.2016.086 . PMC 5502525. PMID 27442863 .   
  32. ↑ ميلو كا، دروست جيه، ويتشرز بي جيه، فان دي ويركن إتش، دي فيت إي، أودي فريلينك جا، وآخرون . (فبراير 2013). "eRNAs مطلوبة لنشاط المحسن المعتمد على p53 ونسخ الجينات" . الخلية الجزيئية . 49 (3): 524-535 . دوى : 10.1016/j.molcel.2012.11.021 . بميد 23273978 .  
  33. ↑ فوسدن كيه إتش، لو إكس (أغسطس 2002). "الحياة أو الموت: استجابة الخلية لبروتين p53" . مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 2 (8): 594-604 . doi : 10.1038/nrc864 . PMID 12154352. S2CID 6412605 .  
  34. ^ تشانغ ، تروي. يو، هوي؛ جيانغ، ليمين؛ باي، يونغ شنغ؛ ليو، شياويى. قوه ، يان (يناير 2024). "أنماط كثافة طفرة السرطان الشاملة في الحمض النووي الريبي المحسن" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 25 (1): 534. دوى : 10.3390/ijms25010534 . ردمك 1422-0067 . بمك 10778997 . بميد 38203707 .