التكييف الخوفي

كما هو موضح في دماغ القوارض ، يتغير التعبير الجيني العصبي ديناميكيًا استجابةً لتكييف الخوف. وعلى وجه الخصوص، يتم تنظيم التعبير عن الجينات المبكرة الفورية (IEGs) مثل Egr1 و c-Fos و Arc بشكل سريع وانتقائي في مجموعات فرعية من الخلايا العصبية في مناطق دماغية محددة مرتبطة بالتعلم وتكوين الذاكرة. ^{[ 12 ]}

تصف مراجعة نُشرت عام ٢٠٢٢ ^{[ ١٣ ]} خطوات متعددة في تنظيم الجينات المبكرة الفورية (IEGs) في الخلايا العصبية في الحصين أثناء التكييف الخوفي. وبالمثل، يتم تنظيم الجينات المبكرة الفورية في اللوزة الدماغية أثناء التكييف الخوفي. ^{[ ١٤ ] [ ١٥ ]} تشمل الخطوات المتعددة في تنظيم الجينات المبكرة الفورية ^{[ ١٣ ]} تنشيط عوامل النسخ ، ^{[ ١٦ ]} وتكوين حلقات الكروماتين ، وتفاعل المعززات مع المحفزات في حلقات الكروماتين، بالإضافة إلى كسور الحمض النووي المزدوجة المؤقتة التي يبدأها إنزيم توبويزوميراز ٢ بيتا.

يؤثر جينان على الأقل من الجينات المبكرة الفورية (IEGs) التي يتم تنظيمها تصاعديًا بواسطة التكييف الخوفي، وهما Egr1 و Dnmt 3A2 (الذي أثبت أوليفيرا وآخرون ^{[ 17 ]} أنه جين مبكر فوري)، على مثيلة الحمض النووي ، وبالتالي على التعبير الجيني للعديد من الجينات. ترتبط بروتينات EGR1 المنظمة تصاعديًا ببروتينات TET1 النووية الموجودة مسبقًا ، وتنقل بروتينات EGR1 بروتينات TET1 إلى مئات الجينات، مما يسمح لـ TET1 ببدء إزالة مثيلة الحمض النووي لتلك الجينات. ^{[ 18 ]} يُعد بروتين DNMT3A2 ناقل مثيل الحمض النووي من الصفر ، حيث يضيف المثيلة إلى السيتوزينات في الحمض النووي. وقد استهدف التعبير عن بروتينات DNMT3A2 في خلايا عصبية الحصين المزروعة بشكل تفضيلي إضافة مثيلة جديدة إلى أكثر من 200 جين مشارك في اللدونة المشبكية. ^{[ 19 ]} يُعد التعبير عن الجينات المبكرة الفورية مصدرًا للتغيرات الديناميكية في التعبير الجيني العصبي اللاحق استجابةً للتكييف الخوفي.

يُعتقد أن التكييف الخوفي يعتمد على منطقة في الدماغ تُسمى اللوزة الدماغية . وتشارك اللوزة الدماغية في اكتساب وتخزين وتعبير ذاكرة الخوف المشروط. ^{[ 11 ]} وقد كشفت دراسات الآفات أن إحداث آفات في اللوزة الدماغية قبل التكييف الخوفي يمنع اكتساب الاستجابة المشروطة للخوف، بينما تؤدي الآفات التي تُحدث في اللوزة الدماغية بعد التكييف إلى نسيان الاستجابات المشروطة. ^{[ 20 ]} وأظهرت التسجيلات الفيزيولوجية الكهربائية من اللوزة الدماغية أن الخلايا في تلك المنطقة تخضع لتقوية طويلة الأمد (LTP)، وهي شكل من أشكال اللدونة المشبكية يُعتقد أنها أساس التعلم. ^{[ 21 ]} كما تشير الدراسات الدوائية والدراسات المشبكية والدراسات البشرية إلى أن اللوزة الدماغية هي المسؤولة بشكل رئيسي عن تعلم الخوف وذاكرته. ^{[ 11 ]} بالإضافة إلى ذلك، فإن تثبيط الخلايا العصبية في اللوزة الدماغية يعطل اكتساب الخوف، بينما يمكن أن يؤدي تحفيز تلك الخلايا العصبية إلى سلوكيات مرتبطة بالخوف، مثل سلوك التجميد لدى القوارض. ^{[ ٢٢ ]} يشير هذا إلى أن الأداء السليم للوزة الدماغية ضروري لتكوين الخوف، وكافٍ لتحفيز سلوكيات الخوف. فاللوزة الدماغية ليست مركز الخوف فحسب، بل هي أيضًا منطقة للاستجابة لمختلف المحفزات البيئية. وقد أظهرت العديد من الدراسات أن نشاط اللوزة الدماغية يزداد عند مواجهة محفزات محايدة غير متوقعة. لذلك، حتى في حالات عدم اليقين، وليس بالضرورة الخوف، تلعب اللوزة الدماغية دورًا في تنبيه مناطق أخرى من الدماغ تُعزز استجابات الأمان والبقاء. ^{[ ٢٣ ]}

في منتصف خمسينيات القرن العشرين، أثبت لورانس وايسكرانتز أن القرود التي تعاني من آفات في اللوزة الدماغية تعجز عن تجنب الصدمات الكهربائية المؤلمة، بينما تتعلم القرود السليمة تجنبها. وخلص إلى أن إحدى الوظائف الرئيسية للوزة الدماغية هي ربط المحفزات الخارجية بالعواقب المؤلمة. ^{[ 24 ]} بعد اكتشاف وايسكرانتز، استخدم العديد من الباحثين التكييف التجنبي لدراسة الآليات العصبية للخوف. ^{[ 25 ]}

لعب جوزيف إي. ليدو دورًا محوريًا في توضيح دور اللوزة الدماغية في التكييف الخوفي. وكان من أوائل من أظهروا أن اللوزة الدماغية تخضع لتقوية طويلة الأمد أثناء التكييف الخوفي، وأن استئصال خلايا اللوزة الدماغية يعطل كلاً من تعلم الخوف والتعبير عنه. ^{[ 26 ]}

قد يشمل التكييف الخوفي أيضًا الحصين ، الذي يرتبط تشريحيًا باللوزة الدماغية بروابط ثنائية الاتجاه. ^{[ 27 ]} وتماشيًا مع الدور العام للحصين في التعلم السياقي والمكاني، فقد رُبط الحصين بشكل خاص بالتكييف الخوفي للسياقات. ^{[ 28 ] [ 29 ]} ومع ذلك، توجد أيضًا أدلة على أن الحصين، وخاصة الحصين البطني، ضروري للتكييف الخوفي الذي لا يتضمن محفزات سياقية، مثل التكييف الخوفي لنغمة صوتية. ^{[ 30 ] [ 31 ]}

يُعدّ الحصين أحد مناطق الدماغ التي تشهد تغيرات كبيرة في التعبير الجيني بعد التكييف الشرطي للخوف السياقي. يؤدي تطبيق التكييف الشرطي للخوف السياقي على الفئران إلى زيادة التعبير عن حوالي 500 جين (ربما نتيجةً لإزالة مثيلة الحمض النووي من مواقع CpG )، وانخفاض التعبير عن حوالي 1000 جين (لوحظ ارتباط ذلك بمثيلة الحمض النووي في مواقع CpG في مناطق المحفز ) (انظر تنظيم النسخ في التعلم والذاكرة ). ^{[ 8 ]} بعد مرور 24 ساعة على الحدث، تكون 9.17% من الجينات في جينومات خلايا الحصين العصبية للفئران مثيلة بشكل مختلف. يبدو أن نمط الجينات المُحفَّزة والمُثبَّطة داخل خلايا الحصين العصبية يُوفّر أساسًا جزيئيًا لتكوين الذاكرة العابرة المبكرة للتكييف الشرطي للخوف السياقي في الحصين. ^{[ ٨ ]} عند تطبيق تكييف الخوف السياقي المماثل على فأر، وُجد بعد ساعة واحدة من التكييف ٦٧٥ جينًا منزوع الميثيل و٦١٣ جينًا مفرط الميثيل في منطقة الحصين بدماغ الفأر . ^{[ ٩ ]} كانت هذه التغيرات عابرة في خلايا الحصين العصبية، ولم يُلاحظ وجود أيٍّ من هذه التغيرات في مثيلة الحمض النووي تقريبًا في الحصين بعد أربعة أسابيع. مع ذلك، في الفئران التي خضعت لتكييف الخوف السياقي، وُجد بعد أربعة أسابيع أكثر من ١٠٠٠ جين مختلف الميثيل وأكثر من ١٠٠٠ جين مختلف التعبير في القشرة الحزامية الأمامية للفأر ^{[ ٩ ]} حيث تُخزَّن الذكريات طويلة الأمد.

قد يُورث الخوف المشروط عبر الأجيال. في إحدى التجارب، تم تدريب فئران على الخوف من رائحة الأسيتوفينون ، ثم تم تهيئتها لتزاوج أجيال لاحقة. أظهرت تلك الأجيال اللاحقة من الفئران حساسية سلوكية تجاه الأسيتوفينون، مصحوبة بتغيرات عصبية تشريحية وجينية يُعتقد أنها موروثة من الأمشاج الأبوية . ^{[ 40 ]}

يزيد التعرض المتكرر للضغوطات قبل وقوع حدث صادم من تأثير التكييف الخوفي لدى القوارض. ^{[ 44 ]} وقد تم إثبات هذه الظاهرة، المسماة "التعلم الخوفي المعزز بالتوتر" (SEFL)، لدى كل من القوارض الصغيرة (مثل بولوس وآخرون، 2014 ^{[ 45 ]} ) والبالغة (مثل راو وآخرون، 2009 ^{[ 46 ]} ). لم تتضح بعد الآليات البيولوجية الكامنة وراء SEFL، على الرغم من ارتباطها بارتفاع مستوى الكورتيكوستيرون، وهو هرمون التوتر، عقب التعرض الأولي للضغط. ^{[ 47 ]}