الكينينوجين

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

الكينينوجينات هي بروتينات طليعية للكينينات ، وهي عديدات ببتيد نشطة بيولوجيًا تشارك في تخثر الدم ، وتوسع الأوعية الدموية ، وانقباض العضلات الملساء ، وتنظيم الالتهابات ، وتنظيم الجهازين القلبي الوعائي والكلوي .

أنواع الكينينوجين

يوجد نوعان رئيسيان من الكينينوجين (KNG)، وهما الكينينوجين ذو الوزن الجزيئي العالي والكينينوجين ذو الوزن الجزيئي المنخفض ، مع وجود نوع ثالث - الكينينوجين T - يوجد فقط في الفئران وليس في البشر.

الكينينوجين ذو الوزن الجزيئي العالي

الكينينوجين عالي الوزن الجزيئي (HK) هو عامل مساعد غير إنزيمي يشارك في نظام الكينين-كاليكرين ، الذي يلعب دورًا في تخثر الدم، وتنظيم ضغط الدم ، والالتهاب. يتم تصنيعه في الخلايا البطانية، ويُنتج بشكل رئيسي في الكبد. كما أنه بروتين طليعي للبراديكينين.

التركيب البروتيني للبراديكينين. البراديكينين هو عديد ببتيد يتكون من تسعة أحماض أمينية، وينتج عن انقسام الكينينوجين ذي الوزن الجزيئي العالي عند D4. وهو يعمل كوسيط التهابي.

الكينينوجين ذو الوزن الجزيئي المنخفض

يُعد الكينينوجين ذو الوزن الجزيئي المنخفض (LK) بروتينًا طليعيًا للكاليدين بشكل أساسي . ومع ذلك، فإن LK لا يشارك بشكل فعال في تخثر الدم، ولكن يمكن تحويل نواتجها الثانوية لاحقًا وإدخالها في مسار التخثر.

تي-كينينوجين

يوجد بروتين تي-كينينوجين (TK) فقط في الفئران، وهو بروتين لا تزال وظيفته قيد البحث. يُعتقد أن TK مؤشر بيولوجي للشيخوخة في الفئران، [ 1 ] والتي يمكن قياسها من خلال مستوى إنتاج الخلايا البطانية أثناء عملية الشيخوخة. [ 2 ]

بناء

يتكون إنزيم هيكسوكيناز (HK) من 644 حمضًا أمينيًا، موزعة على ستة نطاقات مختلفة. [ 3 ] تُسمى النطاقات 1 و2 و3 "السلسلة الثقيلة"، حيث يمتلك النطاقان 2 و3 نشاط بروتياز السيستين . [ 4 ] يُطلق على النطاقين 5 و6 اسم "السلسلة الخفيفة"، ويرتبط كل منهما بجزيئات محددة: يرتبط النطاق 5 بالهيبارين والزنك ويرتبط بشكل انتقائي بالأسطح الأنيونية، بينما يرتبط النطاق 6 بالبريكاليكرين ، وهو طليعة البروتياز للكاليكرين البلازمي. [ 5 ] يربط النطاق 4 السلسلة الثقيلة بالسلسلة الخفيفة، ويؤدي انقسامه عند هذا الموقع إلى إطلاق البراديكينين. [ 6 ]

يتكون LK من 427 من الأحماض الأمينية، والتي يمكن فصلها أيضًا إلى "سلسلة ثقيلة" و "سلسلة خفيفة". [ 7 ]

يتكون الكينينوجين T من 430 من بقايا الأحماض الأمينية. [ 8 ]

يتم إنتاج HK وLK عن طريق التضفير البديل لنفس جين الكينينوجين (KNG)، والذي يقع في البشر على الكروموسوم 3q27. [ 9 ] ترتبط الكينينوجينات بالسيستاتينات من خلال مناطقها المُغلْكَزة المتشابهة. [ 10 ]

وظيفة

الكينينوجين ذو الوزن الجزيئي العالي

خلال نظام التنشيط التلامسي (CAS)، المعروف أيضًا بالمسار الداخلي، يؤدي ارتباط الكينين-كاليكرين (HK) والعامل الثاني عشر (FXII) والبريكاليكرين (PK) بسطح أنيوني إلى بدء تخثر الدم ونظام الكينين-كاليكرين من خلال تنشيط سلسلة من الإنزيمات. [ 11 ] العامل الثاني عشر هو طليعة إنزيم ، وعند ارتباطه بالأنسجة على السطح الأنيوني، يُظهر نشاطًا بروتينيًا ، مما يبدأ سلسلة التفاعلات الإنزيمية. [ 12 ] يؤدي كل من المسار الداخلي والمسار الخارجي المقابل له، والذي يتم تنشيطه عند تعرض عامل النسيج (TF) - وهو بروتين سكري مهم - لصدمة خارجية ، إلى تنشيط بروتياز سيرين يُسمى العامل العاشر . العامل العاشر مسؤول عن تحويل البروثرومبين إلى بروتين مهم في عملية التخثر يسمى الثرومبين، والذي يشارك بدوره في سلسلة التخثر عن طريق تنشيط المزيد من الإنزيمات والبروتينات في المراحل اللاحقة من أجل إنتاج المزيد من الثرومبين.

في نظام الكينين-كاليكرين، يؤدي التحلل البروتيني للهيبارين كيناز بواسطة إنزيم الكاليكرين البلازمي إلى إنتاج البراديكينين ، وهو وسيط التهابي قادر على خفض ضغط الدم عن طريق توسيع الأوعية الدموية. ويلعب نظام الكينين-كاليكرين دورًا ثانويًا في عملية التخثر.

سلسلة تخثر الدم. تتكون سلسلة تخثر الدم من المسار الداخلي والمسار الخارجي، وكلاهما يُنتج الثرومبين، وهو بروتين يُشارك في تخثر الدم. يتطلب المسار الداخلي الكينينوجين، وتحديدًا الكينينوجين ذو الوزن الجزيئي العالي، كعامل مساعد.

HK و LK مثبطات غير تنافسية للثرومبين المنشط. [ 13 ]

الكينينوجين ذو الوزن الجزيئي المنخفض

يؤدي الانقسام البروتيني لـ LK بواسطة الكاليكرينات النسيجية إلى تكوين الكاليدين ، وهو ركيزة محتملة للكاربوكسي ببتيداز M. [ 14 ] يمكن تحويل الكاليدين إلى براديكينين بواسطة أمينوببتيداز B، [ 15 ] مما يخلق صلة بين LK ونظام الكينين-كاليكرين.

تي-كينينوجين

أظهرت الأبحاث أن الكينينوجين T هو مؤشر حيوي محتمل للشيخوخة لدى الفئران. [ 1 ]

الأمراض والأهمية الطبية

ترتبط المستويات المرتفعة من الكينينوجين في البلازما والأنسجة بالإصابة والالتهاب واحتشاء عضلة القلب وداء السكري . [ 3 ] بالإضافة إلى ذلك، فإن دور الكينينوجين في نظام تنشيط التلامس يعني أن المستويات المرتفعة من الكينينوجين يمكن أن تساهم أيضًا في تطور الوذمة الوعائية الوراثية ، [ 16 ] وهو اضطراب يتميز بنوبات دورية من التورم.

يُعتقد أن الكينينوجين-1 (KNG) يلعب دورًا في تكوين الخثرات الدموية ، أو الجلطات التي تسد الأوعية الدموية، وفي الالتهابات. ويُعدّ تثبيط الكينينوجين-1 استراتيجية فعّالة لمكافحة السكتة الدماغية ، وتجلط الأوردة العميقة ، [ 17 ] وغيرها من أمراض الانسداد التجلطي الوريدي. كما وُجد أن الكينينوجين-1 مؤشر حيوي فعّال في الكشف عن أنواع معينة من السرطان، وتحديدًا سرطان القولون والمستقيم . [ 18 ]

يتأثر البراديكينين، وهو ناتج انشطار الكينينوجين ذي الوزن الجزيئي العالي، بفئة من الأدوية تسمى مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (مثبطات ACE) التي تهدف إلى زيادة مستويات البراديكينين عن طريق إعاقة تحلله. [ 19 ]

مراجع

  1. 1 2 والتر، روبن؛ موراسكو، دونا م.؛ سييرا، فيليبي (1998). "الكينينوجين-T مؤشر حيوي للشيخوخة في الفئران". آليات الشيخوخة والتطور . 106 ( 1-2 ): 129-144 . doi : 10.1016/S0047-6374(98)00107-9 . PMID 9883978. S2CID 8850085 .  
  2. ^ بيريز، فيفيانا. ليفا سالسيدو، إلياس؛ أكونيا كاستيلو، كلاوديو؛ أرافينا، موريسيو؛ جوميز، كريستيان؛ صباج، فاليريا؛ كولومبو، أليسيا؛ نيشيمورا، سوميو؛ بيريز، كلاوديو؛ والتر ، روبن (مارس 2006). "T-kininogen يحث على تكاثر الخلايا البطانية". آليات الشيخوخة والتنمية . 127 (3): 282-289 . دوى : 10.1016/j.mad.2005.11.002 . اتش دي ال : 10533/177941 . بميد 16378635 . S2CID 22878426 .  
  3. 1 2 وونغ، إم كيه إس (2016). دليل الهرمونات . إلسيفير. doi : 10.1016/c2013-0-15395-0 . ISBN 978-0-12-801028-0.
  4. ↑ وايزل، جيه دبليو؛ ناغاسوامي، سي؛ وودهيد، جيه إل؛ دي لا كادينا، آر إيه؛ بيج، جيه دي؛ كولمان، آر دبليو (1994-04-01). "شكل الكينينوجين ذي الوزن الجزيئي العالي. تنظيمه في نطاقات هيكلية، وتغيراته مع التنشيط، وتفاعلاته مع البريكاليكرين، كما تم تحديده بواسطة المجهر الإلكتروني" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 269 (13): 10100-10106 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)36995-8 . ISSN 0021-9258 . PMID 8144509 .  
  5. ↑ كولمان، روبرت و. (2001-01-06). "دور السلسلة الخفيفة للكينينوجين ذي الوزن الجزيئي العالي في الالتصاق، والتحلل البروتيني المرتبط بالخلايا، وتكوين الأوعية الدموية". الكيمياء الحيوية . 382 (1): 65-70 . doi : 10.1515/BC.2001.011 . ISSN 1431-6730 . PMID 11258675. S2CID 28382339 .   
  6. ^ داماسينو، إيجور زد. ميلو ، كاتيا آر بي . ناسيمنتو، فابيو د.؛ سوزا ، دايان إس بي . أروجو، ماريانا س.؛ سوزا، سينفال إي جي؛ سامبايو، ميساكو يو؛ نادر، هيلينا ب. تيساريول ، إيفارني إل إس . موتا ، جواسيارا (2015/03/30). ساندز، جيف م (محرر). "إطلاق البراديكينين يتجنب الالتقام الخلوي للكينينوجين ذو الوزن الجزيئي العالي" . بلوس واحد . 10 (3) هـ0121721. بيب كود : 2015PLoSO..1021721D . دوى : 10.1371/journal.pone.0121721 . ردمك 1932-6203 . بمك 4379145 . PMID 25822177 .   
  7. ↑ تاكاغاكي، ي.؛ كيتامورا، ن.؛ ناكانيشي، س. (15 يوليو 1985). "استنساخ وتحليل تسلسل الحمض النووي المكمل (cDNA) لبروتينات البريكينينوجين البشرية ذات الوزن الجزيئي العالي والمنخفض. البنى الأولية لبروتينين من بروتينات البريكينينوجين البشرية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 260 (14): 8601-8609 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)39515-7 . ISSN 0021-9258 . PMID 2989293 .  
  8. ↑ فوروتو-كاتو، س.؛ ماتسوموتو، أ.؛ كيتامورا، ن.؛ ناكانيشي، س. (5 أكتوبر 1985). "البنى الأولية للرنا المرسال المشفر لسلائف البراديكينين والتي-كينين في الفئران. العلاقة البنيوية بين الكينينوجينات وبروتين الطور الحاد الرئيسي ومثبط بروتياز ألفا-1-سيستين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 260 (22): 12054-12059 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)38984-6 . ISSN 0021-9258 . PMID 2413018 .  
  9. ↑ فيلوسو، د. (يوليو 1998). "دليل على وجود نوع شبيه بالكينينوجين في حالة نقص تام للكينينوجينات ذات الوزن الجزيئي المنخفض والعالي" . المجلة البرازيلية للبحوث الطبية والبيولوجية . 31 (7): 901-910 . doi : 10.1590/S0100-879X1998000700004 . ISSN 0100-879X . PMID 9698753 .  
  10. ^ لالماناخ، جيل. نودين، كليمان؛ ليكايل، فابيان؛ فريتز ، هانز (نوفمبر 2010). “Kininogens: أكثر من مثبطات الأنزيم البروتيني السيستين وسلائف الكينين”. الكيمياء الحيوية . 92 (11): 1568–1579 . دوى : 10.1016/j.biochi.2010.03.011 . بميد 20346387 . 
  11. ↑ شماير، أ.هـ. (يناير 2016). "تنشيط التلامس وأنظمة الكاليكرين/الكينين: الأنشطة الفيزيولوجية المرضية والفيزيولوجية" . مجلة التخثر والإرقاء . 14 (1): 28-39 . doi : 10.1111/jth.13194 . PMID 26565070 . 
  12. ^ نودين ، كليمان. بوريلو، إيلينا؛ بلانكنبرج، ستيفان؛ بتلر، لين. رينيه ، توماس (نوفمبر 2017). "العامل الثاني عشر لتنشيط الاتصال". ندوات في التخثر والإرقاء . 43 (8): 814–826 . دوى : 10.1055/s-0036-1598003 . ISSN 0094-6176 . بميد 28346966 . S2CID 22844127 .   
  13. ↑ ميلوني، إف جيه؛ شماير، إيه إتش (15 أبريل 1991). "يرتبط الكينينوجين ذو الوزن الجزيئي المنخفض بالصفائح الدموية لتعديل تنشيط الصفائح الدموية الناتج عن الثرومبين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 266 (11): 6786-6794 . doi : 10.1016/S0021-9258(20)89569-6 . ISSN 0021-9258 . PMID 2016293 .  
  14. ↑ تشانغ، شيانمينغ؛ تان، فولونغ؛ تشانغ، يونغكانغ؛ سكيدجيل، راندال أ. (21-03-2008). "يتفاعل الكاربوكسي ببتيداز M ومستقبلات الكينين B1 لتسهيل إشارات B1 الفعالة من ناهضات B2" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 283 (12): 7994-8004 . doi : 10.1074/jbc.M709837200 . ISSN 0021-9258 . PMID 18187413 .  
  15. ↑ هوبسو-هافو، ف.ك.؛ ماكينين، ك.ك.؛ غلينر، ج.ج. (1966). "تكوين البراديكينين من الكاليدين-10 بواسطة أمينوببتيداز ب". نيتشر . 212 ( 5067): 1271-1272 . Bibcode : 1966Natur.212.1271H . doi : 10.1038/2121271a0 . PMID 21090475. S2CID 4161553 .  
  16. ^ مورينو ، أدريانا. نونيس، فرناندا L.؛ جانواريو، يونان سي؛ مايا، لوانا إس إم؛ فيرياني ، ماريانا بل . دياس، مارينا م.؛ أراغون، دافي سي؛ سوفريتي، كيارا؛ سيكاردي، ماركو. دا سيلفا، لويس إل بي؛ أرودا ، لويزا كارلا ب. (فبراير 2019). "يرتبط ارتفاع الكينينوجين ذو الوزن الجزيئي المشقوق بالوذمة الوعائية الوراثية بسبب نقص مثبط C1" . مجلة الحساسية والمناعة السريرية . 143 (2):AB42. دوى : 10.1016/j.jaci.2018.12.127 .
  17. ^ لانغهاوزر، فريدريكه. جوب، إيفا؛ كرافت، بيتر؛ جيس، كريستيان؛ شميت، يواكيم. بريد، مارك؛ جوبل، كيرستين؛ مرحبا، كزافييه. فام، ميركو. بيندسزوس، مارتن؛ جاكوب بيتر (2012/11/08). "يحمي نقص الكينينوجين من التنكس العصبي الإقفاري في الفئران عن طريق تقليل تجلط الدم وتلف حاجز الدم في الدماغ والالتهابات" . دم . 120 (19): 4082–4092 . دوى : 10.1182/دم-2012-06-440057 . ISSN 0006-4971 . بمك 3543983 . بميد 22936662 .   
  18. ↑ وانغ، جينغ؛ وانغ، شينينغ؛ لين، شييونغ؛ تشين، تشودي؛ وانغ، كونغرونغ؛ ما، تشونينغ؛ جيانغ، بو (23-07-2013). كانو، ميتسونوبو ر. (محرر). "تحديد الكينينوجين-1 كعلامة حيوية مصلية للكشف المبكر عن ورم غدي متقدم في القولون والمستقيم وسرطان القولون والمستقيم" . PLOS ONE . 8 (7) e70519. Bibcode : 2013PLoSO...870519W . doi : 10.1371/journal.pone.0070519 . ISSN 1932-6203 . PMC 3720899. PMID 23894665 .   
  19. ↑ تادي، ستيفانو؛ بورتولوتو، ل. (أكتوبر 2016). "كشف الدور المحوري للبراديكينين في فعالية مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين". المجلة الأمريكية لأدوية القلب والأوعية الدموية . 16 (5): 309-321 . doi : 10.1007/s40256-016-0173-4 . ISSN 1175-3277 . PMID 27260014. S2CID 25709248 .