الميكرون

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

التفتيت الدقيق هو عملية تقليل متوسط ​​قطر جزيئات المادة الصلبة، عادةً إلى نطاق الميكرومتر ، وفي بعض الحالات إلى نطاق النانومتر . وهو شكل من أشكال التفتيت ، ووحدة أساسية في تصنيع المكونات الصيدلانية الفعالة ، ومكونات الأغذية، والأصباغ، والمواد الكيميائية الزراعية، وغيرها من المواد الكيميائية الدقيقة، حيث يعتمد معدل الذوبان، وتجانس المحتوى، أو سلوك الهباء الجوي على حجم الجسيمات.

تُجرى عملية التفتيت الصناعي الدقيق باستخدام عدة عائلات تقنية متميزة. تهيمن طرق التفتيت الميكانيكي، ولا سيما الطحن بالنفث الهوائي والطحن المبرد ، على الإنتاج الدوائي التجاري، وتخضع للوائح ممارسات التصنيع الجيدة الحالية مثل ICH Q7 . أما بالنسبة للجسيمات دون الميكرونية المطلوبة للأدوية قليلة الذوبان في الماء، فإن الطحن الرطب بالخرز ، والتجانس عالي الضغط ، والطحن الجاف المشترك تُنتج معلقات ومساحيق نانوية بلورية. وتوفر طرق الترسيب بالسوائل فوق الحرجة ، بما في ذلك RESS و SAS و PGSS ، تحكمًا أدق في الشكل المورفولوجي للمركبات الحساسة للحرارة.

يُعدّ السبب الرئيسي لاستخدام تقنية التجزئة الدقيقة في التطبيقات الصيدلانية هو العلاقة العكسية بين قطر الجسيمات ومساحة سطحها في معادلة نويز-ويتني : فتقليل حجم الجسيمات يُسرّع عملية الذوبان، وبالنسبة للأدوية قليلة الذوبان من الفئتين الثانية والرابعة وفقًا لتصنيف نظام تصنيف الأدوية الحيوي (BCS) ، يُمكن أن يُحسّن التوافر الحيوي بشكلٍ كبير . تشمل التطبيقات الرئيسية الأخرى تركيبات المساحيق الجافة وأجهزة الاستنشاق ذات الجرعات المُقاسة ، حيث يُشترط أن يتراوح القطر الديناميكي الهوائي بين 1 و5 ميكرومتر لضمان وصول الدواء إلى الرئتين. يُقاس حجم الجسيمات بعد التجزئة الدقيقة عادةً باستخدام حيود الليزر وفقًا للفصل العام <429> من دستور الأدوية الأمريكي (USP) ومعيار ISO 13320 المُوحّد ، ويُبلغ عنه كإحصائيات D10 وD50 وD90 الموزونة بالحجم.

يمكن أن يؤدي التفتيت الميكانيكي عالي الطاقة إلى إحداث تحول غير متبلور للسطح ، وتحويل متعدد الأشكال ، وشحن كهربائي احتكاكي ، وكلها تؤثر على الاستقرار وقابلية المعالجة في المراحل اللاحقة، وغالبًا ما تتطلب معالجة لاحقة للطحن للتحكم فيها.

آليات التجزئة الميكرونية

يعتمد تصغير حجم الجزيئات الناتج عن الطحن الميكانيكي الدقيق على كلٍّ من المطحنة والمادة المطحونة. ويمكن تحديد خصائص تكسر المادة من خلال معايير مستمدة من اختبارات اصطدام الجسيمات المفردة، والتي تحدد مقاومة الجسيم للكسر والحد الأدنى من الطاقة النوعية التي يمكنه امتصاصها دون أن ينكسر؛ وهذا يسمح بوصف احتمالية تكسر المواد المختلفة بمنحنى رئيسي مشترك. [ 1 ]

التفتيت الميكانيكي

يُعدّ الطحن الميكانيكي الطريقة السائدة في عمليات التفتيت الصناعي للمواد الدقيقة. تبدأ هذه العملية عادةً بتقليل حجم المواد الخام - عن طريق التكسير باستخدام المطاحن المطرقة أو الصدمية، ثم التقطيع باستخدام المطاحن الشفرية - مما ينتج عنه مواد خام تتراوح أحجامها بين المليمتر والميكرومتر الخشن من المواد الصلبة السائبة. تُستخدم مطاحن الكرات الدوارة التقليدية ، التي تعمل فيها أسطوانة دوارة محملة بوسائط طحن فولاذية أو خزفية على تقليل حجم المواد الخام عن طريق الصدم والتآكل، على نطاق واسع للطحن في نطاق 50-500 ميكرومتر، ولكنها لا تُحقق عادةً أحجام جسيمات دقيقة بالميكرومتر بمفردها. [ 2 ] أما التفتيت الحقيقي للمواد الدقيقة في نطاق 1-10 ميكرومتر فيتم تحقيقه بتقنيات ميكانيكية ذات طاقة أعلى، وأهمها الطحن النفاث للمساحيق الجافة، والطحن بالخرز الرطب أو التجنيس عالي الضغط للمحاليل المائية المعلقة، والتي سيتم شرحها في الأقسام التالية. [ 2 ] [ 3 ]

تعتمد صناعة الأدوية بشكل أساسي على طرق الطحن الميكانيكي، ولا سيما الطحن بالنفث الهوائي (المعروف أيضًا بالطحن باستخدام طاقة السوائل) والطحن المبرد. وتتراوح هذه الطرق الميكانيكية من دفعات تطويرية صغيرة جدًا (بمستوى الغرام) إلى حملات تجارية ضخمة (بمستوى عدة أطنان مترية)، وتخضع للوائح ممارسات التصنيع الجيدة الحالية (cGMP) مثل 21 CFR الجزء 211 وICH Q7. [ 4 ] [ 3 ]

يعتمد اختيار تقنية التفتيت الدقيق على الخصائص الفيزيائية للمكون الدوائي الفعال. ينتج عن الطحن بالهواء المضغوط توزيعات ضيقة لحجم الجسيمات، ذات توزيع لوغاريتمي طبيعي، حيث يكون متوسط ​​قطر الجسيمات (D50) عادةً أقل من 5 ميكرومتر، والمدى ≤ 2، وهو الأسلوب القياسي لمنتجات الاستنشاق ذات المساحيق الجافة والمواد الصلبة الفموية قليلة الذوبان. أما الطحن المبرد فيُستخدم للمركبات الحساسة للحرارة والمرنة، حيث قد يتسبب الطحن بالهواء المضغوط في درجة حرارة الغرفة في تحلل حراري أو عدم كفاية تكسير الجسيمات. [ 3 ]

الطحن النفاث

تُعدّ عملية الطحن النفاث (وتُسمى أيضاً الطحن باستخدام طاقة السوائل ) أكثر التقنيات الصناعية استخداماً لتصغير حجم المكونات الصيدلانية الفعّالة والمواد الكيميائية الدقيقة المشابهة. [ 2 ] على عكس المطاحن الكروية أو مطاحن الوسائط، لا تحتوي المطاحن النفاثة على أجسام طحن متحركة؛ إذ يتم تقليل حجم الجسيمات عن طريق تصادمات الجسيمات عالية السرعة في تيار من الغاز المضغوط، وعادةً ما يكون النيتروجين أو الهواء الجاف. [ 5 ]

في مطحنة الطاقة السائلة (النفاثة)، تُحمل الجسيمات في تيار غازي واحد أو أكثر عالي السرعة، ويحدث تقليل الحجم بشكل أساسي من خلال التصادمات بين الجسيمات نفسها بدلاً من اصطدامها بجدران المطحنة، مما يقلل التلوث؛ كما يسمح التبريد الناتج عن تمدد الغاز المضغوط بطحن المواد الحساسة للحرارة. [ 6 ] تُستخدم المطاحن النفاثة الحلزونية، التي لا تحتوي على أجزاء متحركة، على نطاق واسع لتصغير المواد الصيدلانية إلى توزيعات حجمية ضيقة في نطاق الميكرومتر المنخفض. [ 7 ]

يُعدّ المطحنة النفاثة الحلزونية (وتُسمى أيضًا مطحنة الفطيرة أو المطحنة الحلقية) أكثر أنواع المطاحن شيوعًا ، حيث تُدخَل المادة الخام إلى حجرة أسطوانية مسطحة عبر أنبوب فنتوري ، وتُسرَّع بواسطة نفاثات غازية مماسية. تُحتجز الجزيئات الخشنة بالقرب من جدار الحجرة بفعل قوة الطرد المركزي، وتستمر عملية الطحن، بينما تخرج الجزيئات الدقيقة عبر مخرج مُصنِّف مركزي. [ 2 ] تُحقق المطاحن النفاثة الحلزونية عادةً أقطارًا متوسطة حجمية (D50) تتراوح بين 1 و10 ميكرومتر دون ملامسة المنتج لأسطح الطحن الميكانيكية، مما يجعل هذه التقنية جذابة للمواد عالية النقاء والحساسة للتآكل. [ 5 ]

تتمثل معايير العملية الرئيسية في ضغط غاز الطحن، ومعدل التغذية، والنسبة بينهما؛ إذ يؤدي رفع الضغط أو خفض معدل التغذية عمومًا إلى تحسين توزيع حجم الجسيمات. [ 5 ] ولأن الغاز المتمدد يبرد عند خروجه من الفوهات، فإن الطحن النفاث يُحدث إجهادًا حراريًا أقل بكثير من المطاحن الميكانيكية، مما يسمح بتصغير حجم المواد الفعالة الحساسة للحرارة وذات درجة الانصهار المنخفضة. مع ذلك، قد يؤدي مدخل الطاقة النوعي العالي إلى تحول السطح إلى حالة غير متبلورة ، وإجهاد الشبكة البلورية، وتغيرات في طاقة السطح، مما يؤثر على قابلية المعالجة والاستقرار في المراحل اللاحقة. [ 8 ]

بالنسبة للمركبات شديدة الفعالية، مثل الهرمونات الستيرويدية، والمواد الفعالة في علاج الأورام، ومركبات الأجسام المضادة المقترنة بالأدوية ، تُشغَّل مطاحن النفث داخل عوازل احتواء تلتزم بحدود التعرض المهني في نطاق النانوغرام لكل متر مكعب. تُستخدم أيضًا طرق مثل التكسير والتقطيع لتقليل قطر الجسيمات، ولكنها تُنتج جسيمات أكثر خشونة مقارنةً بالتقنيتين السابقتين (وهي بالتالي المراحل الأولى من عملية التفتيت). يستخدم التكسير أدوات تشبه المطرقة لتفتيت المادة الصلبة إلى جسيمات أصغر عن طريق الصدم. أما التقطيع فيستخدم شفرات حادة لتقطيع القطع الصلبة الخشنة إلى قطع أصغر.

في عملية الطحن النفاث للأدوية، تعتبر الطاقة النوعية (مدخلات الطاقة لكل وحدة كتلة من المادة الخام) العامل الرئيسي الذي يتحكم في حجم الجسيمات الناتج، وتستخدم كأساس لتوسيع نطاق العملية من المختبر إلى التصنيع التجاري. [ 9 ]

الطحن باستخدام الوسائط الرطبة (تقنية البلورات النانوية)

في عملية الطحن الرطب ، تُعلق المادة الدوائية في محلول مائي يحتوي على مادة فعالة سطحية أو بوليمر مُثبِّت، وتُمرر عبر حجرة مملوءة بخرزات صغيرة (عادةً 0.2-0.5 مم) مصنوعة من السيراميك أو الزجاج أو البوليمر. يؤدي اصطدام الخرزات ببعضها البعض، واصطدامها بالجسيمات، إلى تقليل حجم جسيمات الدواء تدريجيًا إلى نطاق 100-400 نانومتر، بينما يمتص المُثبِّت على الأسطح المُستحدثة ويمنع التكتل. [ 10 ]

تُعدّ هذه التقنية، التي سوّقتها شركة إيلان دراغ تكنولوجيز (التي أصبحت لاحقًا ألكيرمس) تحت اسم نانوكريستال، أساسًا للعديد من المنتجات المعتمدة من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، بما في ذلك سيروليموس (راباميون أقراص فموية، تمت الموافقة عليه عام 2000)، وأبريبتانت (إيميند، 2003)، وفينوفايبرات (تريكور 145 ملغ، 2004؛ تريغلايد، 2005)، وميجيسترول أسيتات (ميغاس إي إس، 2005). [ 11 ]

التجانس عالي الضغط

في عملية التجنيس عالي الضغط (HPH)، يُدفع معلق دوائي خشن بضغط يتراوح بين 100 و2000 بار عبر فجوة ضيقة (عادةً ما يكون عرضها بضعة ميكرومترات)، حيث تتفكك الجزيئات بفعل التكهف والقص والتصادمات بين الجزيئات. [ 12 ] يمكن تطبيق هذه التقنية في الماء (منصة DissoCubes) أو في أوساط غير مائية أو منخفضة الماء (منصة Nanopure)، وتُعدّ الأخيرة مفيدة للمركبات غير المستقرة تحلليًا. [ 13 ]

على عكس الطحن النفاث الجاف، ينتج عن كل من الطحن الرطب والطحن بالضغط العالي معلقات نانوية مائية يمكن إعطاؤها مباشرة كسوائل أو تحويلها إلى أشكال جرعات صلبة عن طريق التجفيف بالرش أو التجفيف بالتجميد أو التحبيب. كلا التقنيتين قابلتان للتوسع إلى أحجام تجارية ومتوافقتان مع عمليات التصنيع المعقمة وفقًا لممارسات التصنيع الجيدة الحالية للمنتجات المعدة للحقن. [ 10 ]

التكوير الجاف المشترك

الطحن المشترك الجاف هو أسلوب طحن نانوي يتم فيه طحن المادة الدوائية في حالة جافة مع سواغات آمنة عموماً (GRAS) في عملية واحدة. تشكل السواغات مصفوفة تشتيت واقية حول جزيئات الدواء دون الميكرونية، مما يمنع إعادة التكتل الناتج عن طاقة السطح والذي يهيمن عادةً على المساحيق الجافة دون الميكرونية، وينتج عنه مسحوق انسيابي يمكن تشكيله على هيئة أقراص أو تغليفه دون الحاجة إلى مزيد من التجفيف أو المعالجة اللاحقة. [ 14 ]

تُعدّ تقنية SoluMatrix Fine Particle Technology، التي طورتها شركة iCeutica واستحوذت عليها شركة Iroko Pharmaceuticals عام 2011، المنصة الأكثر انتشارًا في مجال تصنيع الأدوية بتقنية التجزئة الدقيقة الجافة. وقد استُخدمت هذه المنصة في تركيب ثلاثة أدوية مضادة للالتهاب غير ستيرويدية منخفضة الجرعة، معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية : Zorvolex ( ديكلوفيناك ، تمت الموافقة عليه في أكتوبر 2013)، وTivorbex ( إندوميثاسين ، تمت الموافقة عليه في فبراير 2014)، وVivlodex ( ميلوكسيكام ، تمت الموافقة عليه في أكتوبر 2015). وقد تمت الموافقة على كل منتج بجرعة يومية إجمالية تقل بنسبة 20-35% عن الجرعة المكافئة من مضادات الالتهاب غير الستيرويدية المصنعة بالطرق التقليدية، وذلك استنادًا إلى أن زيادة معدل ذوبان الجسيمات دون الميكرونية يسمح بفعالية مسكنة مماثلة مع تعرض جهازي أقل. [ 15 ]

على عكس الطحن بالوسائط الرطبة، لا يتطلب الطحن الجاف المشترك أي تعليق مائي أو خطوة تجفيف لاحقة، مما يؤدي إلى تقصير سلسلة عمليات الوحدة على حساب تقييد التركيبة بالمواد المساعدة المتوافقة مع التأثير الجاف عالي الطاقة.

طرق الموائع فوق الحرجة

تُنتج تقنيات الترسيب باستخدام الموائع فوق الحرجة جزيئات دقيقة الحجم عن طريق إحداث حالة فرط تشبع في محلول المائع فوق الحرج، مما يؤدي إلى ترسيب مُتحكم به للجزيئات الفردية. أكثر ثلاثة أنواع شيوعًا هي عملية RESS (التمدد السريع للمحاليل فوق الحرجة)، وطريقة SAS (المذيب المضاد فوق الحرج)، وطريقة PGSS (الجزيئات من المحاليل المشبعة بالغاز)، وسيتم شرح كل منها في الأقسام الفرعية أدناه.

يُعد ثاني أكسيد الكربون فوق الحرج (scCO2 ) الوسط الأكثر استخدامًا نظرًا لخموله الكيميائي، وسهولة الوصول إلى معايير النقطة الحرجة، وإمكانية استخدامه للحصول على أشكال بلورية أو غير متبلورة دقيقة الحجم. [ 16 ] [ 17 ]

يُتحكم في حجم الجسيمات وشكلها بواسطة عوامل ماكروسكوبية كهندسة الفوهة ومعدل التدفق، بالإضافة إلى تأثيرات على المستوى الجزيئي كالضغط ودرجة الحرارة وتركيز المذاب ونسبة المذيب المضاد إلى المذيب. تؤثر هذه الظروف على حركية التكوين النووي، ويمكن أن تُحفز تحولات متعددة الأشكال أو غير متبلورة أثناء تكوين الجسيمات. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

بالمقارنة مع التفتيت الميكانيكي، تُنتج طرق الموائع فوق الحرجة عمومًا توزيعات أضيق لحجم الجسيمات وشكلًا أكثر اتساقًا لها، [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] كما أن ضغوط التشغيل ودرجات الحرارة المعتدلة نسبيًا تسمح بمعالجة المركبات الحساسة للحرارة . ويُغني استخدام ثاني أكسيد الكربون كمذيب عن استخدام المذيبات العضوية القابلة للاشتعال والسامة التي تتطلبها بعض طرق الترسيب التقليدية. [ 24 ]

الصحافة

في حالة تقنية التمدد السريع للمحاليل فوق الحرجة (RESS)، يُستخدم المائع فوق الحرج لإذابة المادة الصلبة تحت ضغط ودرجة حرارة عاليتين، مما يُشكل طورًا فوق حرج متجانسًا . بعد ذلك، يُمدد الخليط عبر فوهة لتشكيل جزيئات أصغر. فور خروجه من الفوهة، يحدث تمدد سريع، مما يُخفض الضغط. ينخفض ​​الضغط إلى ما دون الضغط فوق الحرج، مما يؤدي إلى عودة المائع فوق الحرج - عادةً ثاني أكسيد الكربون - إلى الحالة الغازية. يُقلل هذا التغير الطوري بشكل كبير من ذوبانية الخليط ويؤدي إلى ترسب الجزيئات. [ 25 ] كلما قل الوقت اللازم لتمدد المحلول وترسب المذاب، كلما كان توزيع حجم الجزيئات أضيق. كما أن سرعة الترسيب تُؤدي عادةً إلى أقطار أصغر للجزيئات. [ 26 ]

ساس

في طريقة SAS (المذيب المضاد فوق الحرج)، تُذاب المادة الصلبة في مذيب عضوي. ثم يُضاف المائع فوق الحرج كمذيب مضاد، مما يقلل من ذوبانية النظام. ونتيجة لذلك، تتشكل جزيئات صغيرة القطر. [ 23 ] توجد طرق فرعية متعددة لطريقة SAS تختلف في طريقة إدخال المائع فوق الحرج في المحلول العضوي. [ 27 ]

PGSS

في طريقة PGSS (الجسيمات من المحاليل المشبعة بالغاز)، تُصهر المادة الصلبة ويُذاب فيها المائع فوق الحرج. [ 28 ] ومع ذلك، في هذه الحالة، يُجبر المحلول على التمدد عبر فوهة، مما يؤدي إلى تكوين الجسيمات النانوية . تتميز طريقة PGSS بانخفاض درجة انصهار المادة الصلبة بفضل المائع فوق الحرج، وبالتالي، تنصهر المادة الصلبة عند درجة حرارة أقل من درجة انصهارها العادية عند الضغط الجوي .

الأساس المنطقي: معدل الذوبان والتوافر البيولوجي

الدافع الرئيسي لتصغير حجم المواد الصيدلانية الصلبة هو تسريع ذوبانها في السوائل البيولوجية. بالنسبة للدواء الذي يُعطى على شكل جرعة صلبة، تعتمد التوافر الحيوي على معدل ذوبان الدواء الصلب في الجهاز الهضمي مقارنةً بمعدل نفاذ الدواء المذاب عبر أغشية الأمعاء. [ 29 ]

تعبر معادلة نويز -ويتني ، التي صِيغت عام 1897، عن معدل الذوبان على النحو التالي:

دمدت=د⋅أ⋅(جs-ج)ح{\displaystyle {\frac {dm}{dt}}={\frac {D\cdot A\cdot (C_{s}-C)}{h}}}

حيث يُمثل dm/dt معدل ذوبان الكتلة، وD معامل الانتشار، وA مساحة سطح المادة الصلبة الملامسة لوسط الذوبان، وC <sub>s</sub> ذوبانية التشبع، وC <sub>l</sub> التركيز الكلي، و h سُمك طبقة الانتشار غير المُحَرَّكة. [ 30 ] ولأن A تتناسب عكسيًا مع قطر الجسيم، فإن تقليل القطر المتوسط ​​من حوالي 50 ميكرومتر إلى 5 ميكرومتر يزيد مساحة السطح المتاحة بمقدار عشرة أضعاف تقريبًا، ويُنتج زيادة مُقابلة في معدل الذوبان عند ثبات الذوبانية. [ 31 ] عند الأقطار دون الميكرومترية، تزداد C <sub>s </sub> نفسها وفقًا لمعادلة أوستوالد-فروندليش ، مما يُوفر مُساهمة ديناميكية حرارية إضافية في الذوبان. [ 31 ]

وفقًا لنظام تصنيف المستحضرات الصيدلانية الحيوية (BCS)، تُصنَّف الأدوية حسب ذوبانها في الماء ونفاذيتها المعوية. يُحقق التصغير الميكروني أكبر فائدة سريرية لمركبات الفئة الثانية من نظام BCS (ذوبان منخفض، نفاذية عالية)، حيث يُحدِّد معدل الذوبان - وليس نفاذية الغشاء - الامتصاص. أما بالنسبة لمركبات الفئتين الثالثة والرابعة من نظام BCS، حيث تُعد النفاذية هي الخطوة المحددة لمعدل الامتصاص، فإن تقليل حجم الجسيمات وحده لا يُحدث تغييرًا يُذكر في التوافر الحيوي، ويجب دمجه مع مُحسِّنات النفاذية أو استراتيجيات توصيل بديلة. [ 29 ] [ 31 ]

قيود التفتيت الميكانيكي الدقيق

على الرغم من أن التفتيت الميكانيكي الدقيق هو التقنية الصناعية الأكثر استخدامًا، إلا أن الطاقة النوعية العالية الناتجة عن الطحن قد تُغير خصائص المادة الفعالة في الحالة الصلبة بما يتجاوز مجرد تقليل الحجم. وأكثر النتائج الموثقة على نطاق واسع هو التحول الجزئي للمادة البلورية إلى الحالة غير المتبلورة على أسطح الجسيمات المُستحدثة. ونظرًا لأن الحالة غير المتبلورة تتمتع بطاقة حرة أعلى، وقابلية أكبر لامتصاص الرطوبة، وذوبان أسرع من البلورة الأصلية، فإن تحول السطح إلى الحالة غير المتبلورة قد يُغير سلوك الذوبان، ويُسرع امتصاص الرطوبة، ويُعيد التبلور بشكل غير مُتحكم فيه أثناء التخزين، مما يُغير الخصائص التي تم التفتيت الدقيق لتحقيقها. [ 32 ] [ 8 ]

يمكن للإجهاد الميكانيكي أن يحفز التحول متعدد الأشكال بين الأشكال البلورية أو يحفز التحول من الطور اللامائي إلى الطور المائي (والعكس صحيح). وتُوفَّر القوة الدافعة الديناميكية الحرارية من خلال الطاقة الميكانيكية المتراكمة التي تمتصها الشبكة البلورية؛ وفي بعض الحالات، يمر المنتج المطحون بمرحلة وسيطة غير متبلورة قبل إعادة التبلور إلى شكل متعدد الأشكال مختلف عن المادة الأولية. [ 33 ] ولأن الأشكال المتعددة الأشكال والهيدرات المختلفة لها قابلية ذوبان ومعدل ذوبان وتوافر حيوي مختلف، فإن التحول متعدد الأشكال الناتج عن الطحن يُعد سمة جودة حاسمة يجب مراقبتها بتقنيات مثل حيود مسحوق الأشعة السينية ، والمسعرية التفاضلية الماسحة ، وقياس طيف رامان . [ 32 ] [ 33 ]

ومن النتائج الأخرى أن الجزيئات المطحونة حديثًا تحمل طاقة سطحية عالية وتكتسب شحنة كهربائية احتكاكية كبيرة نتيجة التلامس المتكرر بين الجزيئات والجدران وبين الجزيئات نفسها أثناء الطحن والمعالجة اللاحقة. وتؤدي القوى الكهروستاتيكية الناتجة إلى التكتل، وتعقّد عملية المزج، وفي تركيبات أجهزة الاستنشاق بالمسحوق الجاف ، تتسبب في انحراف نسبة الجزيئات الدقيقة أثناء التخزين مع استرخاء المسحوق نحو التوازن الديناميكي الحراري. [ 8 ] وللتخفيف من هذه التأثيرات، تخضع المواد الفعالة المُجزأة والمخصصة للتطبيقات عالية الحساسية عادةً لخطوة تهيئة بعد الطحن، حيث يُعرَّض المسحوق لرطوبة مضبوطة أو لبخار مذيب لساعات أو أيام للسماح باسترخاء السطح، وإعادة التبلور الجزئي، وتقليل الطاقة الميكانيكية المخزنة قبل التركيب. [ 32 ]

لا يُعدّ التفتيت الميكانيكي الدقيق مناسبًا بشكل عام للمواد الصيدلانية الفعالة البيولوجية مثل البروتينات، لأن الإجهادات عالية الطاقة الناتجة عن الطحن النفاث يمكن أن تسبب التمسخ؛ ويُعد التجفيف بالرش مع السواغات المثبتة هو الطريقة المستخدمة عادةً لإنتاج مساحيق جافة قابلة للاستنشاق من المواد البيولوجية. [ 34 ]

تحديد خصائص حجم الجسيمات

نظراً لأن المساحيق الميكرونية غير متجانسة في الحجم والشكل، يُعرَّف "حجم الجسيمات" عملياً بأنه القطر الكروي المكافئ - أي قطر الكرة التي تُنتج نفس الاستجابة في تقنية قياس معينة. ولذلك، تُعطي التقنيات المختلفة أقطاراً مكافئة مختلفة لنفس المسحوق، وعادةً ما تتضمن المواصفات الكاملة كلاً من طريقة القياس والخصائص الإحصائية للتوزيع. [ 35 ]

تُعدّ تقنية حيود الليزر التقنيةَ السائدة في مجال تصغير حجم الجزيئات في المستحضرات الصيدلانية ، وهي تقنية موحدة دوليًا بموجب معيار ISO 13320، ومُعتمدة في الفصل العام <429> من دستور الأدوية الأمريكي بعنوان " قياس حجم الجسيمات بحيود الضوء" ، وفي نصوص مماثلة في دستور الأدوية الأوروبي ودستور الأدوية الياباني . [ 36 ] [ 37 ] تعتمد تقنية حيود الليزر على قياس نمط شدة الزاوية الناتج عند إضاءة محلول مخفف من الجسيمات بمصدر ضوء متماسك، ثم تُطبّق نظرية مي أو نظرية فراونهوفر البصرية لتحويل النمط إلى توزيع حجمي مُرجّح بالحجم. تُطبّق هذه الطريقة على نطاق يتراوح من 0.1 ميكرومتر إلى 3 مليمترات تقريبًا، وتغطي كامل نطاق أحجام الجزيئات في المستحضرات الصيدلانية، كما أنها غير مُتلفة وسريعة. [ 36 ] [ 35 ]

يُلخّص التوزيع عادةً باستخدام إحصائيات D الموزونة بالحجم: D10، وD50 (قطر الوسيط الحجمي، وهو يساوي قطر الوسيط الكتلي للجسيمات ذات الكثافة المنتظمة)، وD90، التي تُشير إلى الأقطار التي يقلّ عنها 10% و50% و90% من الحجم التراكمي للجسيمات. ويُحدد مُعامل مُشتق، هو المدى - المُعرّف بأنه (D90 − D10) / D50 - عرض التوزيع؛ وتستهدف المكونات الصيدلانية النشطة المُجزأة المستخدمة في تركيبات أجهزة الاستنشاق بالمسحوق الجاف عادةً قيمة D50 تتراوح بين 1 و5 ميكرومتر ومدى يتراوح بين 1 و2 ميكرومتر تقريبًا. [ 35 ]

غالبًا ما يُستخدم حيود الليزر بالتزامن مع تقنيات تكميلية تُختار بناءً على الخاصية المراد دراستها: تحليل الصور الديناميكي والمجهر الإلكتروني الماسح لتحديد شكل الجسيمات وبنية سطحها؛ وقياس امتزاز الغاز بتقنية بروناور-إيميت-تيلر لتحديد مساحة السطح النوعية، التي تتناسب عكسيًا مع قطر الجسيمات الفعال، وهي أكثر حساسية للجسيمات الدقيقة من الطرق المعتمدة على الحجم؛ [ 38 ] وتقنية تشتت الضوء الديناميكي أو تجزئة التدفق الميداني بالترسيب للجسيمات دون الميكرونية والنانوية التي تقع خارج الحد الأدنى لحيود الليزر. [ 35 ]

التطبيقات

منتجات الأدوية المستنشقة

في صناعة المساحيق الجافة الصيدلانية، يُعدّ الطحن النفاث والتجفيف بالرش من التقنيات الراسخة في هندسة الجسيمات؛ فالطحن النفاث طريقة تفتيت من الأعلى إلى الأسفل، بينما التجفيف بالرش عملية من الأسفل إلى الأعلى تُحوّل محلول أو معلق المادة الفعالة إلى قطرات تُجفف بسرعة لتكوين جسيمات صلبة. [ 34 ] وقد تم استكشاف بدائل ناشئة مثل التجفيف بالتجميد بالرش، والتجميد بالغشاء الرقيق، والتجفيف بالرش بمساعدة الظروف فوق الحرجة، وذلك بهدف تصغير حجم الجسيمات، إلا أنها لا تُطبّق على نطاق واسع ولها قدرة محدودة على التوسع. [ 34 ]

يُعدّ التصغير الدقيق للجسيمات ضروريًا لجميع علاجات الاستنشاق المتوفرة في الأسواق تقريبًا، بما في ذلك أجهزة الاستنشاق بالمسحوق الجاف (DPIs) وأجهزة الاستنشاق بالجرعات المقننة (MDIs) والمعلقات المُبخّرة. ويخضع ترسب الدواء في الرئتين للقطر الديناميكي الهوائي للجسيمات المستنشقة: إذ تصطدم الجسيمات الأكبر من 5 ميكرومتر تقريبًا بالبلعوم الفموي والممرات الهوائية العلوية، بينما تُزفر الجسيمات الأصغر من 1 ميكرومتر تقريبًا. أما الجسيمات التي يتراوح حجمها بين 1 و5 ميكرومتر، والتي تُسمى غالبًا "الجزء القابل للاستنشاق"، فتترسب في الممرات الهوائية الموصلة والمنطقة السنخية عن طريق الترسيب والانتشار . [ 39 ] [ 40 ]

لتحقيق هذا النطاق الحجمي مع التوزيع الضيق المطلوب لجرعة رئوية قابلة للتكرار، تُطحن المواد الفعالة للاستنشاق - بما في ذلك الكورتيكوستيرويدات مثل بروبيونات فلوتيكازون وبوديسونيد ، ومحفزات مستقبلات بيتا 2 مثل سالبوتامول (ألبوتيرول) وسالميتيرول ، ومضادات الكولين مثل بروميد تيوتروبيوم - بشكل روتيني باستخدام الطحن النفاث الحلزوني . في تركيبات أجهزة الاستنشاق بالمسحوق الجاف، تُخلط المادة الفعالة المطحونة مع جزيئات حاملة أكبر (عادةً 50-200 ميكرومتر)، وأكثرها شيوعًا هو أحادي هيدرات ألفا لاكتوز ، والذي ينفصل عنه الدواء عند الاستنشاق. [ 41 ]

قد تتسبب الطاقة السطحية العالية والمحتوى غير المتبلور الناتج عن الطحن النفاث في تماسك مساحيق الاستنشاق أو إعادة تبلورها أثناء التخزين، مما يؤثر على أداء الرذاذ بمرور الوقت. ولذلك، يقوم المصنّعون عادةً بمعالجة المواد الفعالة للاستنشاق المُجزأة، على سبيل المثال، عن طريق تعريضها بشكل مُتحكم فيه للرطوبة أو بخار المذيبات لتخفيف اضطراب السطح قبل التركيب. [ 41 ]

تتطلب تركيبات أجهزة الاستنشاق بالمسحوق الجاف القائمة على الحامل مادة فعالة ذات بنية بلورية مستقرة يمكنها تحمل إجهاد الطحن، في حين أن التجفيف بالرش يمكن أن ينتج جزيئات غير متبلورة ذات ذوبان أسرع من الأشكال البلورية الدقيقة. [ 34 ]

آخر

يُعد البروجسترون مثالًا بارزًا. نظرًا لأن البروجسترون قليل الذوبان في الماء، ويُمتص بشكل محدود من الجهاز الهضمي في صورته البلورية الطبيعية، فإن تصغير حجم جزيئاته إلى ما يقارب 5-10 ميكرومتر يزيد بشكل كبير من توافره الحيوي عند تناوله عن طريق الفم. [ 42 ] يُعد البروجسترون المُصغّر المكون النشط في منتج بروميتريوم، المُعتمد من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، والمُخصص للاستخدام في العلاج الهرموني البديل للنساء بعد انقطاع الطمث اللواتي يتناولن الإستروجينات المُقترنة، ولعلاج انقطاع الطمث الثانوي . [ 43 ]

مراجع

  1. ↑ فوغل، ل.؛ بيوكيرت، و. (2003). "سلوك التكسر لمواد مختلفة - بناء منحنى رئيسي لاحتمالية التكسر" . تكنولوجيا المساحيق . 129 ( 1-3 ): 101-110 . doi : 10.1016/S0032-5910(02)00217-6 .
  2. 1 2 3 4 ناكاش، م.؛ أوثيلين، ج.-ر.؛ شامايو، أ.؛ دودز، ج. (2004). "مقارنة بين تقنيات الطحن المختلفة لطحن المساحيق الصيدلانية" . المجلة الدولية لمعالجة المعادن . 74 (ملحق): 173-181 . Bibcode : 2004IJMP...74S.173N . doi : 10.1016/j.minpro.2004.07.039 .
  3. 1 2 3 بولتيريس، فيكتور؛ ماتسونامي، كينساكو؛ ديشامب، لور؛ ميرتنز، رويل؛ كولاس، آلان؛ كومار، أشيش (15 سبتمبر 2025). " فهم معمق لتأثير خصائص المواد على أداء الطحن النفاث للمكونات الصيدلانية الفعالة" . علم الصيدلة . 17 (9): 1197. doi : 10.3390/pharmaceutics17091197 . PMC 12473772. PMID 41012533 .  
  4. ↑ "المبادئ التوجيهية الثلاثية المنسقة الصادرة عن المجلس الدولي لتنسيق المتطلبات الفنية للمستحضرات الصيدلانية للاستخدام البشري (ICH) Q7: دليل ممارسات التصنيع الجيدة للمكونات الصيدلانية الفعالة" (ملف PDF) . المجلس الدولي لتنسيق المتطلبات الفنية للمستحضرات الصيدلانية للاستخدام البشري (ICH). 10 نوفمبر 2000. تاريخ الاطلاع: 31 مايو 2026 .
  5. 1 2 3 ميدو، ن.؛ هوسيك، ب.؛ بايلير، ل.؛ أوثيلين، جيه آر (1999). "تصغير حجم المواد الصيدلانية في مطحنة نفاثة حلزونية". تكنولوجيا المساحيق . 104 (2): 113-120 . doi : 10.1016/S0032-5910(99)00052-2 .
  6. ↑ دوبسون، ب.؛ روثويل، إ. (1970). "تقليل حجم الجسيمات في مطحنة تعمل بالطاقة السائلة". تكنولوجيا المساحيق . 3 (1): 213-217 . doi : 10.1016/0032-5910(69)80073-2 .
  7. ↑ ميدو، ن.؛ هوسيك، ب.؛ بايلير، ل.؛ أوثيلين، ج. ر. (1999). "تصغير حجم المواد الصيدلانية في مطحنة نفاثة حلزونية". تكنولوجيا المساحيق . 104 (2): 113-120 . doi : 10.1016/S0032-5910(99)00052-2 .
  8. برودكا -فايفر، ك.؛ لانغوث، ب.؛ غراس، ب.؛ هاوسلر، هـ. (2003). "تأثير التنشيط الميكانيكي على الثبات الفيزيائي لكبريتات سالبوتامول". المجلة الأوروبية للصيدلة والبيولوجيا الصيدلانية . 56 ( 3 ): 393-400 . doi : 10.1016/S0939-6411(03 ) 00134-6 . PMID 14602182 . 
  9. ↑ ناكاش، مصطفى؛ أوثيلين، جان رينيه؛ كورسيني، كارلو؛ جيانولا، جيوفاني (2019). "التصنيع الصناعي للمكونات الصيدلانية الفعالة اللزجة باستخدام تقنية الطحن النفاث ومنهجية الجودة بالتصميم". تطوير وتكنولوجيا المستحضرات الصيدلانية . 24 (7): 849-863 . doi : 10.1080/10837450.2019.1608449 . PMID 31008674 . 
  10. 1 2 ميريسكو-ليفرسيدج، إي.؛ ليفرسيدج، جي جي (2011). "التحجيم النانوي لتوصيل الأدوية عن طريق الفم والحقن: منظور حول صياغة المركبات قليلة الذوبان في الماء باستخدام تقنية الطحن بالوسائط الرطبة". مراجعات توصيل الأدوية المتقدمة . 63 (6): 427-440 . Bibcode : 2011ADDR...63..427M . doi : 10.1016/j.addr.2010.12.007 . PMID 21223990 . 
  11. ↑ جونغانس، جيه.-UAH؛ مولر، آر إتش (2008). " تقنية البلورات النانوية، توصيل الأدوية والتطبيقات السريرية" . المجلة الدولية لطب النانو . 3 (3): 295-309 . doi : 10.2147/IJN.S595 . PMC 2626933. PMID 18990939 .  
  12. ↑ مولر، آر إتش؛ جاكوبس، سي؛ كايزر، أو. (2001). "المعلقات النانوية كصيغ دوائية جسيمية في العلاج: الأساس المنطقي للتطوير وما يمكن توقعه في المستقبل". مراجعات توصيل الأدوية المتقدمة . 47 (1): 3-19 . doi : 10.1016/S0169-409X(00)00118-6 . PMID 11251242 . 
  13. ↑ كيك، سي إم؛ مولر، آر إتش (2006). "بلورات نانوية دوائية لأدوية قليلة الذوبان مُنتَجة بالتجانس عالي الضغط". المجلة الأوروبية للصيدلة والبيولوجيا الصيدلانية . 62 (1): 3-16 . doi : 10.1016/j.ejpb.2005.05.009 . PMID 16129588 . 
  14. ↑ مانفليان، ج.؛ دانيلز، س.؛ جيبوفسكي، أ. (2012). "المعايير الحركية الدوائية لجرعة واحدة من ديكلوفيناك فموي جديد مُصاغ بتقنية النانو بجرعة منخفضة". طب الدراسات العليا . 124 (1): 117-123 . doi : 10.3810/pgm.2012.01.2524 . PMID 22314121 . 
  15. ↑ ألتمان، ر.؛ هوشبرغ، م.؛ جيبوفسكي، أ.؛ جاروس، م.؛ يونغ، س. (2015). "فعالية وسلامة جرعة منخفضة من ميلوكسيكام سولوماتريكس في علاج آلام التهاب المفاصل: دراسة من المرحلة الثالثة لمدة 12 أسبوعًا". البحوث الطبية الحالية والآراء . 31 (12): 2331-2343 . doi : 10.1185/03007995.2015.1112772 . PMID 26503347 . 
  16. ↑ فرانكو، باولا؛ دي ماركو، إيولاندا (2021). "الجسيمات النانوية والبلورات النانوية بتقنيات ثاني أكسيد الكربون فوق الحرج للتطبيقات الصيدلانية: مراجعة" . العلوم التطبيقية . 11 (4): 1476. doi : 10.3390/app11041476 .
  17. ↑ إسفندياري، نادية؛ سجاديان، سيد علي (2022). "استخدام ثاني أكسيد الكربون كغاز مضاد للمذيبات في إنتاج الجسيمات الصيدلانية الدقيقة والنانوية: مراجعة" . المجلة العربية للكيمياء . 15 (10) 104164. doi : 10.1016/j.arabjc.2022.104164 .
  18. ↑ هيزافي، علي زين العابديني؛ إسماعيل زاده، فريدون (2010). "تصغير جزيئات الدواء باستخدام عملية RESS". مجلة السوائل فوق الحرجة . 52 (1): 84-98 . doi : 10.1016/j.supflu.2009.09.006 .
  19. ↑ بيلوف، كونستانتين ف.؛ كريستيانينوف، مايكل أ.؛ ديشين، أليكسي أ.؛ خودوف، إيليا أ. (2024). "تأثير متماثلات الليدوكائين على حجم الجسيمات الميكرونية: رؤى كيميائية كمية ورنين مغناطيسي نووي". مجلة السوائل الجزيئية . 396 124120. doi : 10.1016/j.molliq.2024.124120 .
  20. ↑ كوزنتسوفا، إيف؛ غيلموتدينوف، إي. آي؛ غيلموتدينوف، آي. إم؛ سابيرزيانوف، أ. ن. (2019). "إنتاج أشكال نانوية من الليدوكائين عبر التمديد السريع لمحلول فوق حرج في وسط مائي". درجة الحرارة العالية . 57 (5): 726-730 . doi : 10.1134/S0018151X19040138 .
  21. ^ كنيز، زيليكو؛ هرنسيتش، ماشا كنيز؛ Škerget، Mojca (2015). “تكوين الجسيمات وصياغة المنتج باستخدام السوائل فوق الحرجة”. المراجعة السنوية للهندسة الكيميائية والبيولوجية الجزيئية . 6 (1): 379–407 . دوى : 10.1146/annurev-chembioeng-061114-123317 . بميد 26091976 . 
  22. ↑ تانديا، أ.؛ تشوانغ، هـ. كيو.؛ ماموكاري، ر.؛ فوستر، ن. ر. (2016). "تقنيات التفتيت الدقيق باستخدام السوائل فوق الحرجة لتركيبات الأنسولين المقاومة للعصارة المعدية". مجلة السوائل فوق الحرجة . 107 : 9-16 . doi : 10.1016/j.supflu.2015.08.009 .
  23. 1 2 ريفيرشون، إي.؛ أدامي، ر.؛ كامبارديلي، ر.؛ ديلا بورتا، ج.؛ دي ماركو، إي.؛ سكوجناميجليو، م. (2015). "تقنيات تعتمد على الموائع فوق الحرجة لمعالجة المنتجات الصيدلانية التي يصعب تصغيرها إلى جزيئات دقيقة: بالميتويل إيثانولاميد". مجلة الموائع فوق الحرجة . 102 : 24-31 . doi : 10.1016/j.supflu.2015.04.005 .
  24. ↑ نادية اسفندياري؛ غوريشي، سيد م. (2015). "إنتاج جسيمات الأمبيسلين النانوية عبر عملية مضادات المذيبات بغاز ثاني أكسيد الكربون فوق الحرج" . AAPS PharmSciTech . 16 (6): 1263–1269 . دوى : 10.1208 / s12249-014-0264-y . بمك 4666252 . بميد 25771736 .  
  25. ↑ فتاحي، البرز؛ كريمي ثابت، جواد؛ كشاورز، علي؛ غلزاري، أبو علي؛ رفيعي طهراني، مرتضى؛ دوركوش، فريد أ. (1 يناير 2016). "تحضير وتوصيف جسيمات سيمفاستاتين النانوية باستخدام التمدد السريع للمحلول فوق الحرج (RESS) مع ثلاثي فلورو الميثان". مجلة السوائل فوق الحرجة . 107 : 469-478 . doi : 10.1016/j.supflu.2015.05.013 .
  26. ↑ هيزافي، علي زين العابديني؛ أفتاب، سارة؛ إسماعيل زاده، فريدون (1 نوفمبر 2010). "تصغير حجم مونوهيدرات الكرياتين عبر التمدد السريع للمحلول فوق الحرج (RESS)". مجلة السوائل فوق الحرجة . 55 (1): 316-324 . doi : 10.1016/j.supflu.2010.05.009 .
  27. ↑ دي ماركو، آي.؛ روسمان، إم.؛ بروسابيو، في.؛ ريفيرشون، إي.؛ براوير، إيه. (1 أغسطس 2015). "التحكم في حجم الجسيمات، على المستويين الميكرومتري والنانومتري، باستخدام الترسيب بمضاد المذيب فوق الحرج من مخاليط المذيبات: تطبيق على بولي فينيل بيروليدون". مجلة الهندسة الكيميائية . 273 : 344-352 . Bibcode : 2015ChEnJ.273..344D . doi : 10.1016/j.cej.2015.03.100 .
  28. ↑ تنبير الحق، ASM؛ تشون، بيونغ سو (1 يناير 2016). "تكوين الجسيمات وتوصيف زيت تفاعل الماكريل باستخدام عملية المحلول المشبع بالغاز" . مجلة علوم وتكنولوجيا الأغذية . 53 (1): 293-303 . doi : 10.1007/s13197-015-2000-3 . ISSN 0022-1155 . PMC 4711435. PMID 26787949 .   
  29. 1 2 أميدون، جي إل؛ لينرناس، إتش؛ شاه، في بي؛ كريسون، جيه آر (1995). "أساس نظري لتصنيف الأدوية البيولوجية: العلاقة بين ذوبان المنتج الدوائي في المختبر والتوافر الحيوي في الجسم الحي". البحوث الصيدلانية . 12 (3): 413-420 . doi : 10.1023/A:1016212804288 . hdl : 2027.42/41443 . PMID 7617530 . 
  30. ↑ نويز، أ.أ.؛ ويتني، و.ر. (1897). "معدل ذوبان المواد الصلبة في محاليلها". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 19 (12): 930-934 . Bibcode : 1897JAChS..19..930N . doi : 10.1021/ja02086a003 .
  31. 1 2 3 خادكا، ب.؛ رو، ج.؛ كيم، هـ.؛ كيم، إ.؛ كيم، ج.ت.؛ كيم، هـ.؛ تشو، ج.م.؛ يون، ج.؛ لي، ج. (2014). "تقنيات الجسيمات الصيدلانية: نهج لتحسين ذوبان الدواء وانحلاله وتوافره الحيوي" . المجلة الآسيوية للعلوم الصيدلانية . 9 (6): 304-316 . doi : 10.1016/j.ajps.2014.05.005 .
  32. هانكوك ، بي سي ؛ زوغرافي، جي. (1997). "خصائص وأهمية الحالة غير المتبلورة في الأنظمة الصيدلانية". مجلة العلوم الصيدلانية . 86 (1): 1-12 . Bibcode : 1997JPhmS..86 ....1H . doi : 10.1021/js9601896 . PMID 9002452 . 
  33. 1 2 ويلارت، جيه إف؛ ديشامب، إم. (2008). "التحول إلى الحالة غير المتبلورة للمستحضرات الصيدلانية في الحالة الصلبة". الصيدلة الجزيئية . 5 (6): 905-920 . doi : 10.1021/mp800092t . PMID 18954076 . 
  34. 1 2 3 4 نورييغا-فرنانديز، بياتريس؛ إبراهيم، مريم؛ كروز، روي؛ كويل، فيليب جيه؛ شيبارد، كيمبرلي بي. (19 مارس 2025). " استكشاف تطوير المسحوق الجاف للاستنشاق: منظور شركات تطوير وتصنيع الأدوية" . المستحضرات الصيدلانية . 18 (3): 434. doi : 10.3390/ph18030434 . PMC 11944951. PMID 40143210 .  
  35. شيكونوف ، بي واي؛ تشاتوبادياي، بي؛ تونغ، إتش إتش واي؛ تشاو، إيه إتش إل (2007). "تحليل حجم الجسيمات في المستحضرات الصيدلانية: المبادئ والأساليب والتطبيقات". البحوث الصيدلانية. 24 ( 2 ) : 203-227 . doi : 10.1007 / s11095-006-9146-7 . PMID 17191094 . 
  36. 1 2 ISO 13320:2020 تحليل حجم الجسيمات - طرق حيود الليزر . جنيف: المنظمة الدولية للتوحيد القياسي. 2020.
  37. ↑ دستور الأدوية الأمريكي، الفصل العام <429> قياس حجم الجسيمات باستخدام حيود الضوء . روكفيل، ماريلاند: هيئة دستور الأدوية الأمريكي.
  38. ↑ بروناور، س.؛ إيميت، ب. هـ.؛ تيلر، إ. (1938). "امتزاز الغازات في طبقات متعددة الجزيئات". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 60 (2): 309-319 . Bibcode : 1938JAChS..60..309B . doi : 10.1021/ja01269a023 .
  39. ↑ هايدر، ج.؛ جيبهارت، ج.؛ رودولف، ج.؛ شيلر، س. ف.؛ ستالهوفن، و. (1986). "ترسب الجسيمات في الجهاز التنفسي البشري في نطاق حجم 0.005-15 ميكرومتر". مجلة علوم الهباء الجوي . 17 (5): 811-825 . Bibcode : 1986JAerS..17..811H . doi : 10.1016/0021-8502(86)90035-2 .
  40. ↑ لابيريس، ن. ر.؛ دولوفيتش، م. ب. (2003). "إيصال الأدوية إلى الرئتين. الجزء الأول : العوامل الفيزيولوجية المؤثرة على الفعالية العلاجية للأدوية المستنشقة" . المجلة البريطانية لعلم الصيدلة السريرية . 56 (6): 588-599 . doi : 10.1046/j.1365-2125.2003.01892.x . PMC 1884307. PMID 14616418 .  
  41. 1 2 تيلكو، إم جيه؛ هيكي، إيه جيه (2005). "تركيبة جهاز الاستنشاق بالمسحوق الجاف". العناية التنفسية . 50 (9): 1209-1227 . doi : 10.4187/respcare.05501209 . PMID 16122404 . 
  42. ↑ هارجروف، جيه تي؛ ماكسون، دبليو إس؛ وينتز، إيه سي (1989). "يتأثر امتصاص البروجسترون الفموي بالمادة الحاملة وحجم الجسيمات". المجلة الأمريكية لأمراض النساء والتوليد . 161 (4): 948-951 . doi : 10.1016/0002-9378(89)90759-X . PMID 2801843 . 
  43. ↑ "كبسولات بروميتريوم (بروجسترون) - معلومات وصف الدواء" (ملف PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 2024. تم الاطلاع عليه في 5 يونيو 2026 .