اقتران نيغيشي

يُعد تفاعل نيغيشي من تفاعلات الاقتران المتقاطع المحفزة بالمعادن الانتقالية ، وهو شائع الاستخدام. يربط هذا التفاعل هاليدات أو تريفلات عضوية مع مركبات الزنك العضوية ، مُكَوِّنًا روابط كربون-كربون (C-C). يُستخدم عادةً البالاديوم (0) كمحفز ، مع أن النيكل يُستخدم أحيانًا. ^{[ 1 ] [ 2 ]} يمكن استخدام مجموعة متنوعة من محفزات النيكل، سواءً في حالة الأكسدة Ni ⁰ أو Ni ^II ، في تفاعلات نيغيشي، مثل Ni(PPh3 ₎ 4 _و Ni(acac) ₂ وNi(COD) ₂ وغيرها. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}

$${\displaystyle {\begin{matrix}{}\\{\color {Red}{\ce {R}}}{-}{\color {Blue}{\ce {X}}}+{\color {Green}{\ce {R}}'}{-}{\ce {Zn}}{\color {Magenta}{\ce {X}}'}\ {\ce {->[{\ce {PdL}}_{n}{\text{ or }}{\ce {NiL}}_{n}]}}\ {\color {Red}{\ce {R}}}{-}{\color {Green}{\ce {R}}'}\end{matrix}}}$$

• عادةً ما تكون المجموعة المغادرة X هي الكلوريد أو البروميد أو اليوديد ، ولكن يمكن استخدام مجموعات التريفلات والأسيتيلوكسي أيضًا. يؤدي X = Cl عادةً إلى تفاعلات بطيئة.
• البقايا العضوية R = ألكينيل ، أريل ، أليل ، ألكينيل أو بروبارجيل .
• يمكن أن يكون الهاليد X ′ في مركب الزنك العضوي كلوريد أو بروم أو يود ، ويكون المتبقي العضوي R ′ هو ألكينيل أو أريل أو أليل أو ألكيل أو بنزيل أو هومو أليل أو هومو بروبارجيل.
• المعدن M في المحفز هو النيكل أو البلاديوم
• يمكن أن يكون الليجاند L في المحفز ثلاثي فينيل فوسفين ، أو dppe ، أو BINAP ، أو chiraphos، أو XPhos .

تتميز محفزات البلاديوم بشكل عام بعوائد كيميائية أعلى وتحمل أكبر للمجموعات الوظيفية .

يُستخدم تفاعل نيغيشي على نطاق واسع في مجال التخليق الكلي كطريقة لتكوين روابط كربون-كربون انتقائية بين وسائط التخليق المعقدة. يسمح هذا التفاعل بربط ذرات الكربون sp³ ^و sp² و sp³ (انظر تهجين المدارات)، ^مما يجعله غير مألوف نسبيًا بين تفاعلات الربط المحفزة بالبلاديوم . تتأثر مركبات الزنك العضوية بالرطوبة والهواء ، لذا يجب إجراء تفاعل نيغيشي في بيئة خالية من الأكسجين والماء، وهو ما حدّ من استخدامه مقارنةً بتفاعلات الربط المتقاطع الأخرى التي تتطلب ظروفًا أقل قسوة (مثل تفاعل سوزوكي ). مع ذلك، تُعد مركبات الزنك العضوية أكثر تفاعلية من كلٍّ من مركبات القصدير العضوية ومركبات البورون العضوية، مما يرتبط بسرعة التفاعل.

وقد سمي هذا التفاعل على اسم إي-إيتشي نيغيشي الذي كان أحد الحاصلين على جائزة نوبل في الكيمياء لعام 2010 لاكتشافه وتطويره لهذا التفاعل.

قام نيغيشي وزملاؤه في الأصل بدراسة التفاعل المتقاطع لكواشف الألومنيوم العضوية عام 1976، مستخدمين في البداية النيكل والبلاديوم كعوامل محفزة من المعادن الانتقالية، لكنهم لاحظوا أن النيكل أدى إلى انخفاض في الانتقائية الفراغية بينما لم يؤثر البلاديوم على ذلك. ^{[ 6 ]} وبالانتقال من مركبات الألومنيوم العضوية إلى مركبات الزنك العضوية، أبلغ نيغيشي وزملاؤه عن استخدام معقدات البلاديوم في تفاعلات اقتران الزنك العضوية، وأجروا دراسات منهجية، وطوروا في النهاية ظروف التفاعل إلى تلك المستخدمة بشكل شائع اليوم. ^{[ 7 ]} إلى جانب ريتشارد إف. هيك وأكيرا سوزوكي ، شارك إليتشي نيغيشي في الحصول على جائزة نوبل في الكيمياء عام 2010، لعمله على "التفاعلات المتقاطعة المحفزة بالبلاديوم في التخليق العضوي".

يُعتقد أن آلية التفاعل تتم عبر مسار اقتران متقاطع قياسي محفز بالبلاديوم، بدءًا من نوع Pd(0)، الذي يتأكسد إلى Pd(II) في خطوة إضافة تأكسدية تشمل أنواع الهاليدات العضوية. [ 8 ^{] تتم هذه} الخطوة مع هاليدات الأريل، والفينيل، والألكينيل، والأسيل، أو الأسيتات، أو التريفلات، حيث تتبع الركائز معدلات الإضافة التأكسدية النسبية القياسية (I>OTf>Br≫Cl). ^{[ 9 ]}

لا تزال الآلية الفعلية للإضافة التأكسدية غير واضحة، على الرغم من وجود مسارين محتملين. يُعتقد أن أحد المسارين يسير عبر آلية مشابهة لـ _SN2 ، مما يؤدي إلى انعكاس التكوين الفراغي. أما المسار الآخر فيسير عبر إضافة متناسقة ويحافظ على التكوين الفراغي.

على الرغم من أن الإضافات تكون من نوع cis، فإن معقد Pd(II) يتحول بسرعة إلى المعقد من نوع trans. ^{[ 10 ]}

بعد ذلك، تحدث خطوة التبادل الفلزي حيث يستبدل كاشف الزنك العضوي بديله العضوي مع الهاليد في معقد البلاديوم (II)، مُنتجًا معقد البلاديوم (II) العابر وملح هاليد الزنك. يمكن أن يكون ركيزة الزنك العضوي أريل، أو فينيل، أو أليل، أو بنزيل، أو هومو أليل، أو هومو بروبارجيل. ^{[ 8 ]} عادةً ما تكون خطوة التبادل الفلزي هي الخطوة المحددة لمعدل التفاعل ، ولم يتم التوصل بعد إلى فهم كامل لآلية هذه الخطوة، على الرغم من أن العديد من الدراسات قد ألقت الضوء على هذه العملية. تُشكل أنواع ألكيل الزنك أنواعًا من الزنكات ذات رتبة أعلى قبل التبادل الفلزي، بينما لا تُشكلها أنواع أريل الزنك. ^{[ 11 ]} يمكن استخدام كل من ZnXR وZnR₂ _ككواشف فعالة، ومن المعروف أن الزنك يُفضل المعقدات رباعية التناسق، مما يعني أنه لا يمكن استبعاد معقدات الزنك المرتبطة بالمذيب، مثل ZnXR(solvent) _₂، بشكل مسبق . ^{[ 12 ]} تشير الدراسات إلى وجود توازنات متنافسة بين معقدات البالاديوم العضوية ثنائية الألكيل من نوعي cis وtrans، ولكن الوسيط المنتج الوحيد هو معقد cis. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

تتمثل الخطوة الأخيرة في المسار التحفيزي لتفاعل نيغيشي في الإزالة الاختزالية ، والتي يُعتقد أنها تتم عبر حالة انتقالية ثلاثية التناسق ، مما ينتج عنه المركب العضوي المقترن ويعيد توليد عامل حفاز البلاديوم (0). ولكي تحدث هذه الخطوة، يجب تكوين معقد البلاديوم العضوي الألكيلي من نوع سيس المذكور سابقًا. ^{[ 15 ]}

يمكن استخدام كل من هاليدات الزنك العضوية ومركبات الزنك العضوية الثنائية كمواد أولية. في أحد الأنظمة النموذجية، وُجد أنه في خطوة التبادل الفلزي، تُعطي الأولى ناتج الإضافة من نوع cis (R-Pd-R ′)، مما يؤدي إلى حذف اختزالي سريع إلى الناتج، بينما تُعطي الثانية ناتج الإضافة من نوع trans (trans) الذي يجب أن يمر أولاً بعملية تحويل بطيئة من نوع trans إلى cis . ^{[ 13 ]}

يُعد التفاعل الجانبي الشائع هو التزاوج المتجانس. في أحد أنظمة نيغيشي النموذجية، وُجد أن تكوين التزاوج المتجانس هو نتيجة لتفاعل تبادل فلزي ثانٍ بين وسيط ثنائي أريل الفلز وهاليد أريل الفلز: ^{[ 16 ]}

Ar–Pd–Ar ′ + Ar ′ –Zn–X → Ar ′ –Pd–Ar ′ + Ar–Zn–X

Ar ′ –Pd–Ar ′ → Ar ′ –Ar ′ + Pd(0) (الاقتران المتجانس)

Ar–Zn–X + H ₂ O → Ar–H + HO–Zn–X (التفاعل مصحوب بإزالة الهالوجين )

يمكن أن تعمل الأنظمة المحفزة بالنيكل وفق آليات مختلفة تبعًا للشركاء المتفاعلين. على عكس أنظمة البلاديوم التي لا تتضمن سوى البلاديوم بحالات أكسدة مختلفة (Pd ⁰ أو Pd ^II) ، يمكن أن تتضمن الأنظمة المحفزة بالنيكل النيكل بحالات أكسدة مختلفة. ^{[ 17 ]} يتشابه النظامان في كونهما يتضمنان خطوات أولية متشابهة: الإضافة التأكسدية، والتبادل الفلزي، والإزالة الاختزالية. كما يتعين على كلا النظامين معالجة مشكلات إزالة بيتا-هيدريد والإضافة التأكسدية الصعبة للإلكتروفيلات الألكيلية. ^{[ 18 ]}

بالنسبة للإلكتروفيلات الألكيلية غير النشطة، تتمثل إحدى الآليات المحتملة في آلية التبادل الفلزي أولاً. في هذه الآلية، تتبادل أنواع الزنك الألكيلية أولاً مع عامل النيكل الحفاز. ثم ينتزع النيكل الهاليد من هاليد الألكيل، مما ينتج عنه جذر ألكيل وأكسدة النيكل بعد إضافة الجذر. ^{[ 19 ]}

من العوامل المهمة عند دراسة آلية التفاعل المتقاطع المحفز بالنيكل أن عملية الإزالة الاختزالية سهلة من مركبات النيكل ^{الثلاثي} ، ولكنها صعبة للغاية من مركبات النيكل ^{الثنائي.} وقد قدم كوتشي وموريل دليلاً على ذلك من خلال عزل مركب النيكل ^{الثنائي} Ni(PEt3 ₎ 2 ₍ Me)( o -tolyl)، الذي لم يخضع لعملية الإزالة الاختزالية بالسرعة الكافية للمشاركة في هذه الخطوة الأولية. ^{[ 20 ]}

تم تطبيق تفاعل نيغيشي في عمليات التخليق التوضيحية التالية:

• 2,2'-ثنائي البيريدين غير المتماثل من 2-بروموبيريدين مع رباعي (ثلاثي فينيل فوسفين) البلاديوم (0) ، ^{[ 21 ]}
• ثنائي الفينيل من كلوريد o- توليل الزنك و o- يودوتولوين و tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), ^{[ 22 ]}
• 5,7-هيكساديكادين من 1-ديساين و( Z )-1-هيكسينيل يوديد. ^{[ 23 ]}

تم تطبيق اقتران نيغيشي في تركيب سداسي فيروسينيل بنزين : ^{[ 24 ]}

باستخدام سداسي يوديدوبنزين، وثنائي فيروسينيل الزنك، وثلاثي (ثنائي بنزيليدين أسيتون) ثنائي البلاديوم (0) في رباعي هيدروفوران . نسبة المردود 4% فقط، مما يدل على ازدحام كبير حول النواة الأريلية.

في تعديل جديد، يتم أولاً أكسدة البلاديوم بواسطة هالوكيتون 2-كلورو-2-فينيل أسيتوفينون 1 ثم يقبل مركب البلاديوم OPdCl الناتج كلاً من مركب الزنك العضوي 2 ومركب القصدير العضوي 3 في عملية تبادل فلزي مزدوجة : ^{[ 25 ]}

تشمل أمثلة تفاعلات نيغيشي المحفزة بالنيكل أنظمة sp² ^{- sp²} و ^sp² - ^sp³ و ^sp³ - sp³ ^. في النظام الذي درسه نيغيشي لأول مرة، تم تحفيز تفاعل الاقتران المتقاطع بين مجموعات الأريل بواسطة Ni(PPh₃ ₎ ₄ _{المُحضر} في الموقع من خلال اختزال Ni(acac) _₂ باستخدام PPh₃ و(i-Bu) _₂AlH . ^{[ 26 ]}

${\displaystyle {\ce {{Ar'ZnCl}+ArX->[{\begin{matrix}{}\\{\ce {Ni(PPh3)4}}(5{\text{ mol}}\%)\end{matrix}}][{\text{THF}}]Ar-Ar'}}}$

كما طُوِّرت تعديلاتٌ تسمح بالتفاعل المتقاطع بين مركبات الأريل والألكينيل. في التعديل الذي طوّره نوخل وآخرون، جرى تفاعل بروميدات أريل الزنك مع ثلاثي فلوروميثان سلفونات الفينيل وهاليدات الفينيل. ^{[ 27 ]}

غالبًا ما تكون التفاعلات بين مراكز sp³ ^- sp³ ^أكثر صعوبة؛ ومع ذلك، فإن إضافة ربيطة غير مشبعة تحتوي على مجموعة ساحبة للإلكترونات كعامل مساعد حسّنت المردود في بعض الأنظمة. يُعتقد أن التنسيق الإضافي من الربيطة غير المشبعة يُفضّل الإزالة الاختزالية على إزالة بيتا-هيدريد. ^{[ 28 ] [ 29 ]} وينطبق هذا أيضًا على بعض أنظمة الألكيل-أريل. ^{[ 30 ]}

توجد عدة متغيرات غير متماثلة، ويستخدم العديد منها روابط Pybox. ^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]}

تطبيقات في التخليق الكلي

على الرغم من ندرة استخدام تفاعل نيغيشي في الكيمياء الصناعية، نتيجةً لحساسيته للماء والأكسجين، إلا أنه يُستخدم على نطاق واسع في مجال التخليق الكلي للمنتجات الطبيعية . وتجعله فعاليته العالية مقارنةً بتفاعلات الاقتران المتقاطع الأخرى مثاليًا لربط المركبات الوسيطة المعقدة في تخليق المنتجات الطبيعية. ^{[ 8 ]} إضافةً إلى ذلك، يُعد الزنك أكثر ملاءمةً للبيئة من معادن أخرى مثل القصدير المستخدم في تفاعل ستيل . تاريخيًا، لم يُستخدم تفاعل نيغيشي بكثرة مقارنةً بتفاعلي ستيل أو سوزوكي. وعند الحديث عن عمليات اقتران الأجزاء، يُعد تفاعل نيغيشي مفيدًا للغاية، خاصةً عند مقارنته بتفاعلي ستيل وسوزوكي المذكورين سابقًا. ^{[ 38 ]} أما العيب الرئيسي لتفاعل نيغيشي، إلى جانب حساسيته للماء والأكسجين، فهو قلة تحمله للمجموعات الوظيفية مقارنةً بتفاعلات الاقتران المتقاطع الأخرى. ^{[ 39 ]}

يُعدّ (−)-ستيموآميد منتجًا طبيعيًا موجودًا في مستخلصات جذور نبات "ستيمونا تيوبروزا". وقد استُخدمت هذه المستخلصات في الطب الشعبي الياباني والصيني لعلاج اضطرابات الجهاز التنفسي، كما يُعدّ (−)-ستيموآميد طاردًا للديدان. استخدم سومفاي وزملاؤه تفاعل نيغيشي في تخليق (−)-ستيموآميد. ^{[ 40 ]} أُجري التفاعل في منتصف عملية التخليق، مُشكّلًا رابطة sp3 ^- sp2 ^cc بين إستر غير مشبع β،γ وديين وسيط 4، بنسبة 78% من الناتج 5. أكمل سومفاي التخليق الكلي الانتقائي فراغيًا لـ(−)-ستيموآميد في 12 خطوة بنسبة 20% من الناتج الإجمالي.

استخدم كيباياشي وزملاؤه تفاعل نيغيشي في التخليق الكلي لسم بوميليوتوكسين ب. يُعد بوميليوتوكسين ب أحد القلويدات السامة الرئيسية المعزولة من ضفدع ديندروباتس بوميليو، وهو ضفدع سام بنمي. تُظهر هذه القلويدات السامة تأثيرات مُعدِّلة على قنوات الصوديوم المعتمدة على الجهد ، مما يؤدي إلى نشاط مُقوِّي للقلب والعضلات. ^{[ 41 ]} استخدم كيباياشي تفاعل نيغيشي في المرحلة الأخيرة من تخليق بوميليوتوكسين ب، حيث ربط ذرة كربون sp3 هوموأليلي ^على إندوليزيدين الزنك ألكيليدين 6 مع يوديد (E)-فينيل 7 بنسبة 51%. ثم تم الحصول على المنتج الطبيعي بعد إزالة مجموعة الحماية. ^{[ 42 ]}

حمض دلتا-ترانس-توكوترينوليك، المستخلص من نبات كريسوكلاميس أولي، هو منتج طبيعي ثبتت فعاليته في تثبيط بوليميراز الحمض النووي بيتا (pol β)، المسؤول عن إصلاح الحمض النووي عبر استئصال القاعدة. قد يؤدي تثبيط بوليميراز بيتا بالتزامن مع أدوية العلاج الكيميائي الأخرى إلى زيادة سمية هذه الأدوية، مما يستدعي استخدام جرعات أقل فعالية. تم تطبيق تفاعل نيغيشي في تخليق حمض دلتا-ترانس-توكوترينوليك بواسطة هيشت ومالوني، حيث قاما بربط كاشف الزنك الهوموبروبارجيل sp3 ( ⁸ ) مع يوديد الفينيل ^sp2 (9) . ^{[ 43 ]} وقد تم التفاعل بنسبة إنتاج كمية، حيث تم ربط أجزاء من المركب أثناء عملية التخليق وصولاً إلى حمض دلتا-ترانس-توكوترينوليك، وهو منتج طبيعي مُصنّع بانتقائية فراغية.

أثبت سميث وفو أن طريقتهما لربط النيوكليوفيلات الثانوية مع الإلكتروفيلات الألكيلية الثانوية قابلة للتطبيق في التخليق الرسمي لمركب α-cembra-2,7,11-triene-4,6-diol، وهو هدف ذو فعالية مضادة للأورام. وقد حققا مردودًا بنسبة 61% على نطاق غرامي باستخدام طريقتهما لإضافة مجموعة إيزوبروبيل . تتميز هذه الطريقة بقابلية عالية للتكيف في هذا التطبيق لتنويعها وإضافة مجموعات ألكيلية أخرى لتمكين دراسات العلاقة بين التركيب والفعالية (SAR). ^{[ 44 ]}

قام كيرشنينج وشميدت بتطبيق تفاعل نيغيشي المحفز بالنيكل في أول عملية تخليق كلي للكارولاكتون. في هذا التطبيق، حققا مردودًا بنسبة 82% ونسبة نظائرية 10:1. ^{[ 45 ]}

يمكن الحصول على كواشف ألكيل الزنك من بروميدات الألكيل المقابلة باستخدام اليود في ثنائي ميثيل أسيتاميد (DMAC). ^{[ 46 ]} يعمل اليود (I2 ₎ كمحفز لتنشيط الزنك تجاه الإضافة النيوكليوفيلية .

يمكن تصنيع مركبات الزنك الأريلية باستخدام ظروف تفاعل معتدلة عبر وسيط يشبه تفاعل غرينيارد . ^{[ 47 ]}

${\displaystyle {\begin{matrix}{}\\{\ce {Ar-I->[{\begin{matrix}{\ce {iPrMgCl}}\\{\text{THF}}\end{matrix}}][{\ce {ZnBr2}}]Ar-ZnBr}}\end{matrix}}}$

يمكن أيضًا توليد مركبات الزنك العضوية في الموقع واستخدامها في إجراء واحد كما هو موضح من قبل Knochel et al. ^{[ 48 ] .}

${\displaystyle {\begin{array}{c}\\{\ce {R-X->[{\begin{matrix}{\ce {Zn}}\\{\ce {LiCl}}\end{matrix}}][{\text{THF}}]R-ZnX.LiCl->[{\begin{matrix}{\ce {[Pd]}}\\{\ce {ArBr}}\end{matrix}}]Ar-R}}\end{array}}}$

• ماكان إل سي، وهنتر إتش إن، وكلايبورن جيه إيه، وأورغان إم جي (يوليو 2012). "الزنكات ذات الرتبة الأعلى كعوامل تبادل فلزي في تفاعل نيغيشي المتقاطع بين مركبات الألكيل". Angewandte Chemie . 51 (28): 7024-7027 . doi : 10.1002/anie.201203547 . PMID 22685029 . 
• يانغ واي، أولدنهويس إن جيه، بوخوالد إس إل (يناير 2013). "ظروف معتدلة وعامة لتفاعل نيغيشي المتقاطع بفضل استخدام محفزات البالاداسيكل الأولية" . Angewandte Chemie . 52 (2): 615-619 . doi : 10.1002/anie.201207750 . PMC 3697109. PMID 23172689 .  

• CPhos
• رد فعل هيك
• رد فعل سوزوكي

• تفاعل نيغيشي على الموقع الإلكتروني www.organic-chemistry.org