PIN1

إنزيم ببتيديل-بروليل سيس-ترانس إيزوميراز NIMA-interacting 1 ( Pin1 ) هو إنزيم إيزوميراز يتم ترميزه في البشر بواسطة جين PIN1 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

يُحوّل إنزيم Pin1 فقط مواقع الفسفو-سيرين/ثريونين-برولين . يرتبط هذا الإنزيم بمجموعة فرعية من البروتينات، وبالتالي يلعب دورًا في تنظيم وظائفها بعد عملية الفسفرة. وقد أظهرت الدراسات أن اختلال تنظيم Pin1 قد يلعب دورًا محوريًا في العديد من الأمراض. ومن الجدير بالذكر أن زيادة مستويات Pin1 مرتبطة ببعض أنواع السرطان ، بينما يرتبط انخفاض مستوياته بمرض الزهايمر . وقد يكون لمثبطات Pin1 آثار علاجية محتملة على السرطان ^{[ 7 ] [ 8 ]} واضطرابات المناعة ^{[ 9 ]} .

تم تحديد الجين المشفر لبروتين Pin1 عام 1996 نتيجةً لفحص جيني/كيميائي حيوي للبروتينات المشاركة في تنظيم الانقسام الخلوي . وقد وُجد أنه ضروري لانقسام الخلايا في بعض الكائنات الحية. مع ذلك، وبحلول عام 1999، اتضح أن الفئران المُعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى جين Pin1 تُظهر نمطًا ظاهريًا خفيفًا بشكلٍ مُثير للدهشة ، مما يُشير إلى أن الإنزيم ليس ضروريًا لانقسام الخلايا بحد ذاته. وكشفت دراسات لاحقة أن فقدان Pin1 في الفئران لا يُظهر فقط أنماطًا ظاهرية تنكسية عصبية ، بل يُظهر أيضًا العديد من التشوهات، المشابهة لتلك الموجودة في الفئران التي تفتقر إلى بروتين سيكلين D1 ، مما يُشير إلى أن التغيرات البنيوية التي يُحدثها Pin1 قد تكون حاسمة لوظيفة الخلية الطبيعية.

يُعدّ فسفرة مواقع سيرين/ثريونين-برولين في الركائز ضروريًا للتعرف عليها بواسطة بروتين Pin1. Pin هو بروتين صغير فييبلغ وزن بروتين Pin1 الجزيئي 18 كيلو دالتون  ، ولا يحتوي على إشارة توطين نووي أو إشارة تصدير. مع ذلك، أفاد لوفي وآخرون عام 2009 أن Pin1 يمتلك إشارة توطين نووي جديدة محتملة ، ويتفاعل مع إمبورتين α5 (KPNA1) . ^{[ 10 ]} تحدد تفاعلات الركيزة ونطاق WW التوزيع الخلوي. يُحفز التعبير عن Pin1 بواسطة إشارات النمو من عوامل النسخ E2F . تتذبذب مستويات التعبير في الخلايا الطبيعية، ولكن ليس في الخلايا السرطانية. غالبًا ما يرتبط التعبير بتكاثر الخلايا . تُثبط التعديلات ما بعد الترجمة ، مثل الفسفرة على Ser16، قدرة Pin1 على الارتباط بالركيزة، وقد تتغير هذه العملية التثبيطية أثناء التسرطن . يُفترض، ولكن لم يُثبت، أن Pin1 قد يُنظم أيضًا بواسطة مسارات التحلل البروتيني.

ينظم نشاط بروتين Pin1 نتائج إشارات الكينازات الموجهة بالبرولين (مثل MAPK و CDK و GSK3 ) ، وبالتالي ينظم تكاثر الخلايا (جزئيًا من خلال التحكم في مستويات واستقرار السيكلين D1) وبقاء الخلايا. وتختلف التأثيرات الدقيقة لبروتين Pin1 باختلاف النظام: إذ يُسرّع Pin1 إزالة الفسفرة من Cdc25 و Tau ، ولكنه يحمي السيكلين D المُفسفر من اليوبيكويتين والتحلل البروتيني . وتشير بيانات حديثة أيضًا إلى أن Pin1 يلعب دورًا هامًا في الاستجابات المناعية ، على الأقل جزئيًا عن طريق زيادة استقرار mRNA السيتوكينات من خلال التأثير على المركبات البروتينية التي ترتبط بها. وقد افترض الباحثون أن Pin1 يعمل كمؤقت جزيئي. ^{[ 11 ]}

خضع بروتين PIN1 لدراسات مستفيضة باعتباره هدفًا جزيئيًا واعدًا لتثبيط خطوط الخلايا السرطانية، ^{[ 7 ] [ 12 ]} مثل سرطان الثدي وعنق الرحم والمبيض وبطانة الرحم. ^{[ 13 ]} وقد أظهرت الدراسات أن حمض الريتينويك الكامل ( ATRA)، وهو مركب طبيعي مشتق من فيتامين أ، يساهم في تثبيط PIN1. ^{[ 14 ]} علاوة على ذلك، أشارت التقارير إلى أن ATRA يعزز بشكل تآزري قدرة سورافينيب على خفض مستوى PIN1 وتثبيط نمو السرطان. ^{[ 15 ]} كما أشارت التقارير إلى أن بعض مشتقات حمض الإليمونيك تمتلك نشاطًا مثبطًا ضد PIN1. ^{[ 16 ]} وأظهرت بعض الأدلة الحاسوبية أيضًا أن بعض التريتربينويدات المستخلصة من النيم قد تثبط PIN1 بطريقة مشابهة لمشتقات حمض الإليمونيك. ^{[ 7 ]}

ثبت أن الدبوس رقم 1 يتفاعل مع:

• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : Q13526 (Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase NIMA-interacting 1) في PDBe-KB .