دوسيتاكسيل

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

دوكسيتاكسيل ( DTX أو DXL )، الذي يُباع تحت الاسم التجاري تاكسوتير وغيره، هو دواء للعلاج الكيميائي يُستخدم لعلاج أنواع عديدة من السرطان . [ 5 ] ويشمل ذلك سرطان الثدي ، وسرطان الرأس والرقبة ، وسرطان المعدة ، وسرطان البروستاتا ، وسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة . [ 6 ] يمكن استخدامه بمفرده أو مع أدوية أخرى للعلاج الكيميائي. [ 5 ] يُعطى عن طريق الحقن الوريدي البطيء . [ 5 ]

تشمل الآثار الجانبية الشائعة تساقط الشعر ، ونقص تعداد خلايا الدم، والخدر، وضيق التنفس، والغثيان، والقيء ، وآلام العضلات. [ 5 ] تشمل الآثار الجانبية الخطيرة الأخرى ردود الفعل التحسسية واحتمالية الإصابة بالسرطان لاحقًا. [ 5 ] يُعد التسمم الرئوي الناتج عن دوسيتاكسيل أيضًا من الآثار الجانبية المعروفة التي يجب تشخيصها وعلاجها في الوقت المناسب بعد إيقاف الدواء. [ 7 ] تكون الآثار الجانبية أكثر شيوعًا لدى الأشخاص الذين يعانون من مشاكل في الكبد . [ 5 ] قد يُلحق الاستخدام أثناء الحمل ضررًا بالجنين. [ 5 ] ينتمي دوسيتاكسيل إلى عائلة التاكسانات من الأدوية. [ 8 ] يعمل عن طريق تعطيل الوظيفة الطبيعية للأنابيب الدقيقة، وبالتالي إيقاف انقسام الخلايا . [ 5 ]

تم تسجيل براءة اختراع دوسيتاكسيل عام 1986، وتمت الموافقة على استخدامه طبيًا عام 1995. [ 9 ] وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . [ 10 ] يتوفر دوسيتاكسيل كدواء جنيس . [ 5 ]

الاستخدامات الطبية

امرأة تخضع للعلاج الكيميائي بدواء دوسيتاكسيل لسرطان الثدي . تُوضع قفازات باردة ومشروبات باردة على يديها وقدميها للوقاية من الآثار الضارة على الأظافر. ويمكن استخدام استراتيجيات مماثلة للوقاية من تساقط الشعر.

يُستخدم دوسيتاكسيل في علاج أنواع مختلفة من السرطان، بما في ذلك سرطان الثدي والرئة والبروستاتا والمعدة والرأس والعنق والمبيض. [ 5 ] وقد أظهرت البيانات السريرية أن دوسيتاكسيل يمتلك فعالية سامة للخلايا ضد سرطانات الثدي والقولون والمستقيم والرئة والمبيض والبروستاتا والكبد والكلى والمعدة والرأس والعنق، بالإضافة إلى سرطان الجلد (الميلانوما). [ 11 ] وفي حالات سرطان البروستاتا المقاوم للهرمونات، يُحسّن دوسيتاكسيل متوسط ​​العمر المتوقع وجودة الحياة بشكل عام. [ 12 ]

لم يتم تأكيد الجدول الأمثل لجرعات التاكسانات بعد، لكن معظم الدراسات تشير إلى انخفاض ملحوظ في معدل الوفيات بعد اتباع جدول جرعات كل ثلاثة أسابيع أو أسبوع واحد. وبينما ذكرت مقالة نُشرت عام ٢٠١٠ في مجلة Current Clinical Pharmacology أن "الإعطاء الأسبوعي أصبح الجدول الأمثل"، توصي النشرة الداخلية الرسمية لدواء دوسيتاكسيل بإعطائه كل ثلاثة أسابيع. [ ١٣ ]

النتائج

يزيد العلاج بالدوسيتكسيل من معدل البقاء على قيد الحياة لدى مرضى أنواع معينة من السرطان. [ 14 ] [ 11 ] [ 15 ] في حين تُظهر بعض التجارب السريرية زيادة في متوسط ​​البقاء على قيد الحياة بمقدار ثلاثة أشهر تقريبًا، إلا أن نطاق البقاء على قيد الحياة واسع. [ 16 ] يعيش العديد من المرضى لأكثر من خمس سنوات مع العلاج بالدوسيتكسيل، ومع ذلك، يصعب عزو هذه النتائج مباشرةً إلى العلاج بالدوسيتكسيل. [ 17 ] يشير تحسن متوسط ​​البقاء على قيد الحياة والاستجابة إلى أن الدوسيتكسيل يُبطئ من تطور السرطان النقيلي، وقد يؤدي إلى البقاء على قيد الحياة دون الإصابة بالمرض. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] وقد ثبت أن العلاج المُصاحب بالبريدنيزون مع الدوسيتكسيل يؤدي إلى تحسين معدل البقاء على قيد الحياة، بالإضافة إلى تحسين جودة الحياة وتخفيف الألم، مقارنةً بالعلاج بالميتوكسانترون . [ 17 ]

إضافةً إلى تثبيط الانقسام الخلوي، وُجد أن وجود دوسيتاكسيل يؤدي إلى فسفرة البروتين الورمي bcl-2، مما يُحفز موت الخلايا السرطانية التي كانت قد حجبت سابقًا آلية تحفيز الموت الخلوي المبرمج، وبالتالي انحسار الورم. [ 11 ] كما لوحظ تحسن في فعالية العلاج الإشعاعي عند دمجه مع دوسيتاكسيل في الفئران. [ 11 ] وُجد أيضًا أن دوسيتاكسيل يتميز بامتصاص خلوي أكبر وبقاء أطول داخل الخلايا مقارنةً بباكليتاكسيل، مما يسمح بعلاج دوسيتاكسيل بفعالية أكبر بجرعة أقل، وبالتالي آثار جانبية أقل وأخف حدة. [ 19 ]

سرطان الثدي

يتمتع كل من دوسيتاكسيل وباكليتاكسيل بفعالية متقاربة في علاج سرطان الثدي النقيلي، إلا أن باكليتاكسيل يُسبب آثارًا جانبية أقل حدة. [ 20 ] بالإضافة إلى ذلك، لوحظ أن دوسيتاكسيل عرضة لمقاومة الخلايا للدواء عبر آليات مختلفة. [ 21 ]

المراقبة والاستخدام المشترك

يُعطى دواء دوسيتاكسيل عن طريق التسريب الوريدي لمدة ساعة واحدة كل ثلاثة أسابيع على مدى عشر دورات علاجية أو أكثر. [ 16 ] ويُعطى العلاج تحت إشراف طبيب أورام. ويتطلب الأمر مراقبة دقيقة لعدد خلايا الدم، ووظائف الكبد، ومستويات الكهارل في الدم، ومستوى الكرياتينين في الدم، ووظائف القلب، ونسبة تشبع الأكسجين، واحتباس السوائل، وذلك للكشف عن أي آثار جانبية أو سمية، ما يسمح بتعديل العلاج أو إيقافه عند الضرورة. [ 22 ]

يُنصح بتناول الكورتيكوستيرويدات كعلاج وقائي قبل كل جرعة من دوسيتاكسيل للحد من احتباس السوائل وردود الفعل التحسسية المفرطة. [ 16 ] غالبًا ما تُعطى أدوية أخرى للمساعدة في إدارة الألم وتخفيف الأعراض الأخرى. يُعزز العلاج المساعد بدوسيتاكسيل من فعالية علاج سرطان الثدي باستخدام دوكسوروبيسين وسيكلوفوسفاميد. كما يُستخدم دوسيتاكسيل أيضًا مع كابيسيتابين، وهو مثبط لتخليق الحمض النووي. [ 23 ]

تأثيرات جانبية

معدل حدوث الآثار الجانبية غير الدموية الشائعة التي تم الإبلاغ عنها لعلاج دوسيتاكسيل. بيانات من 40 دراسة من المرحلة الثانية والثالثة (ن = 2045) مع مرضى خضعوا لحقن وريدي لمدة ساعة واحدة من دوسيتاكسيل بجرعة 100 ملغم/م 2 مرة كل ثلاثة أسابيع.
معدل حدوث الآثار الجانبية الخطيرة المبلغ عنها لدى المرضى الذين عولجوا بالدوسيتكسيل. بيانات من 40 دراسة من المرحلتين الثانية والثالثة شملت مرضى خضعوا لحقن وريدي لمدة ساعة واحدة بجرعة 100 ملغم/م² من الدوسيتكسيل مرة كل ثلاثة أسابيع.

دوسيتاكسيل هو عامل كيميائي سام للخلايا. [ 11 ] [ 24 ] وكما هو الحال مع جميع العلاجات الكيميائية، فإن الآثار الجانبية شائعة، وقد تم توثيق العديد منها. [ 16 ] [ 18 ] ولأن دوسيتاكسيل عاملٌ مُحدد لدورة الخلية، فهو سام لجميع الخلايا المنقسمة في الجسم. [ 25 ] ويشمل ذلك الخلايا السرطانية، بالإضافة إلى بصيلات الشعر، ونخاع العظم، والخلايا الجرثومية الأخرى. ولهذا السبب، تحدث آثار جانبية شائعة للعلاج الكيميائي، مثل تساقط الشعر ؛ وقد يكون هذا التساقط دائمًا في بعض الأحيان. تُجري منطقة شمال غرب فرنسا مسحًا لتحديد عدد الأشخاص المتأثرين بهذه الطريقة بدقة. وتشير دراسات مستقلة إلى أن النسبة قد تصل إلى 6.3%، مما يضعها ضمن تصنيف "الشائع والمتكرر". [ 25 ]

تشمل الآثار الجانبية الدموية نقص العدلات (95.5%)، وفقر الدم (90.4%)، ونقص العدلات المصحوب بالحمى (11.0%)، ونقص الصفيحات (8.0%). [ 16 ] [ 18 ] شكلت الوفيات الناجمة عن السمية 1.7% من إجمالي 2045 مريضًا، وزادت نسبة حدوثها (9.8%) لدى المرضى الذين يعانون من ارتفاع في نتائج اختبارات وظائف الكبد الأساسية (خلل في وظائف الكبد). [ 16 ] [ 18 ]

قد يؤدي استخدام دوسيتاكسيل أثناء العلاج الكيميائي، وخاصةً عند إعطائه أسبوعيًا، إلى مضاعفات في الجهاز الدمعي. ويبدو أن آلية هذه المشكلة تكمن في إفراز الغدة الدمعية للدوسيتاكسيل، مما قد يُسبب تضيقًا في فتحة القناة الدمعية ونظام تصريف الدموع. [ 26 ] في معظم الحالات، يكون العرض الرئيسي هو إفراز الدموع بكثرة. عند العلاج المبكر، يمكن لمعظم المرضى تجنب الحاجة إلى الجراحة، ولكن في بعض الحالات يكون العلاج الوحيد هو رأب القناة الدمعية الأنفية، حيث يتم إدخال أنبوب زجاجي لتجاوز القناة الدمعية.

يُعدّ التسمم الرئوي الناجم عن التاكسان نادرًا. مع ذلك، قد يُصاب ما بين 1% و5% من المرضى الذين يتناولون دوسيتاكسيل بتسمم رئوي حاد. قد يُعاني المرضى من ضيق التنفس عند بذل الجهد وانخفاض تشبع الأكسجين، وهو ما يستدعي الكشف المبكر. قد تُظهر صورة الأشعة السينية للصدر عتامات ثنائية الجانب، وقد يُظهر التصوير المقطعي المحوسب عالي الدقة للصدر نمط التهاب رئوي منظم (OP) أو نمط التهاب رئوي منظم غير محدد (NSIP) أو مزيجًا منهما. يُعدّ مرض الرئة الخلالي المنتشر الناجم عن دوسيتاكسيل أحد الآثار الجانبية الخطيرة، ويمكن علاجه بإيقاف الدواء والبدء بتناول الستيرويدات بجرعات مناسبة. [ 7 ]

كما تم تسجيل ملاحظات عن الآثار الجانبية الخطيرة في الدراسات الأربعين المذكورة أعلاه من المرحلة الثانية والمرحلة الثالثة.

تم الإبلاغ عن العديد من الآثار الجانبية الأخرى للعلاج المشترك والمساعد باستخدام دوسيتاكسيل، بالإضافة إلى أحداث نادرة بعد التسويق. [ 16 ]

موانع الاستخدام وعوامل المريض

يُمنع استخدام دوسيتاكسيل في المرضى الذين يقل عدد العدلات لديهم عن 1500 خلية/ميكرولتر، أو لديهم تاريخ من تفاعلات فرط الحساسية الشديدة تجاه دوسيتاكسيل أو بوليسوربات 80، أو يعانون من قصور كبدي حاد، أو النساء الحوامل أو المرضعات. [ 16 ] [ 18 ]

تزداد احتمالية ظهور الآثار الجانبية لدى المرضى الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا أو أكثر، ولكن عادةً لا يتم تخفيض الجرعة. [ 16 ] [ 22 ] يُعتقد أن الفشل الكلوي ليس عاملًا مهمًا لتعديل جرعة دوسيتاكسيل. [ 22 ] لا ينبغي إعطاء دوسيتاكسيل للمرضى الذين يعانون من قصور كبدي يؤدي إلى ارتفاع مستوى البيليروبين في الدم عن الحد الأعلى الطبيعي، على الرغم من أن هذا ليس مانعًا صريحًا للاستخدام. يجب تخفيض الجرعة بنسبة 20% لدى الأشخاص الذين يُصابون بإسهال من الدرجة 3 أو 4 بعد التعرض لدوسيتاكسيل، أو تسمم كبدي يُعرَّف بارتفاع مستويات إنزيمات الكبد إلى أكثر من خمسة أضعاف الحد الأعلى الطبيعي، أو تسمم راحي أخمصي من الدرجة 2. [ 22 ]

كانت التجارب السريرية على الأطفال باستخدام دوسيتاكسيل محدودة، ولذلك لم يتم إثبات سلامة استخدامه لدى المرضى الذين تقل أعمارهم عن 16 عامًا. [ 15 ] [ 22 ]

الحمل

استنادًا إلى البيانات المحدودة المتاحة، يبدو أن عقار دوسيتاكسيل آمن أثناء الحمل عند إعطائه خلال الثلثين الثاني والثالث؛ ومع ذلك، ينبغي موازنة المخاطر على الأم والجنين مع الفوائد لتحديد الإجراء المناسب. [ 27 ] [ 28 ] وكما هو الحال مع جميع عوامل العلاج الكيميائي، فإن إعطاء دوسيتاكسيل للحيوانات الحوامل يُسبب مجموعة متنوعة من السميات الجنينية، بما في ذلك الموت، عند إعطائه خلال فترة تكوين الأعضاء. ومع ذلك، لا تزال الدراسات الكافية التي تبحث في آثاره على الأم والجنين لدى البشر غير كافية. وقد أظهرت مراجعة منهجية صغيرة تناولت استخدام التاكسانات لعلاج سرطان الثدي أثناء الحمل أنه من بين 19 مريضًا، لم تحدث سوى ثلاث تشوهات خلقية. [ 29 ] وقد تم توثيق حالتين من تضخم بطينات الدماغ في الدراسة قبل إعطاء العلاج الكيميائي، مما يشير إلى سبب بديل للتشوه الخلقي. أما الحالة الثالثة فكانت تضيق البواب لدى رضيع تلقت أمه علاجًا مركبًا من دوسيتاكسيل، دوكسوروبيسين، سيكلوفوسفاميد، وباكليتاكسيل؛ ونظرًا لتعرض الجنين لأدوية متعددة داخل الرحم، فإنه لا يزال من الصعب تحديد دوسيتاكسيل كعامل مُسبب للتشوهات الخلقية. [ 29 ] هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتقييم سلامة دوسيتاكسيل أثناء الحمل بشكل أفضل وتحديد الجرعة المناسبة للنساء الحوامل.

التفاعلات الدوائية

قد تنجم التفاعلات الدوائية عن تغيرات في الحركية الدوائية أو الديناميكية الدوائية نتيجةً لأحد الأدوية المتفاعلة. [ 15 ] يُحتمل إعطاء السيسبلاتين ، والديكساميثازون ، والدوكسوروبيسين ، والإيتوبوسيد ، والفينبلاستين بالتزامن مع الدوسيتاكسيل، ولم تُؤثر هذه الأدوية على ارتباط الدوسيتاكسيل بالبلازما في دراسات المرحلة الثانية. [ 30 ] من المعروف أن للسيسبلاتين تفاعلاً معقداً مع بعض إنزيمات السيتوكروم P450، وقد ثبت في بعض الحالات أنه يُقلل من تصفية الدوسيتاكسيل بنسبة تصل إلى 25%. [ 15 ] تُحفز مضادات الاختلاج بعض المسارات الأيضية ذات الصلة بالدوسيتاكسيل. يُظهر كل من CYP450 وCYP3A زيادة في التعبير استجابةً لاستخدام مضادات الاختلاج، ويتم استقلاب مستقلب الدوسيتاكسيل M4 بواسطة هذه الإنزيمات. لوحظت زيادة مماثلة في تصفية M4 بنسبة 25٪ لدى المرضى الذين يتناولون الفينيتوين والفينوباربيتال، وهما من مضادات الاختلاج الشائعة. [ 15 ]

التركيبات الدوائية الشائعة و/أو المحتملة والآثار الجانبية المعروفة الناتجة عن التفاعلات الدوائية
دواء يتفاعل مع دوسيتاكسيلالآثار الضارة الناتجة عن التفاعل
سيسبلاتينزيادة خطر الإصابة باعتلال الأعصاب المتأخر
سيكلوسبورين، دالفوبريستين، إريثروميسين، إيتراكونازول، كيتوكونازول، كوينوبريستين، تيرفينادين، ترولياندوميسينزيادة خطر التسمم بالدوسيتكسيل، بما في ذلك بعض أو كل الأعراض التالية: فقر الدم، نقص الكريات البيضاء، نقص الصفيحات، الحمى، الإسهال.
هيدروكلوريد دوكسوروبيسيناليرقان الركودي والتهاب القولون الغشائي الكاذب
ليبوسومات هيدروكلوريد دوكسوروبيسينزيادة التعرض للدواء دوكسوروبيسين
لقاحات ضد عصية كالميت غيران، والحصبة، والنكاف، وشلل الأطفال، وفيروس الروتا، والحصبة الألمانية، والجدري، والتيفوئيد، وجدري الماء، والحمى الصفراءزيادة خطر الإصابة بالعدوى عن طريق اللقاح الحي
ثاليدوميدزيادة خطر الإصابة بالجلطات الدموية الوريدية

يُعدّ كلٌّ من الإريثروميسين والكيتوكونازول والسيكلوسبورين من مثبطات إنزيم CYP3A4، وبالتالي تُثبّط مسار استقلاب الدوسيتاكسيل. [ 15 ] عند استخدام الدوسيتاكسيل مع مضادات الاختلاج التي تُحفّز إنزيم CYP3A4، قد يلزم زيادة جرعته. [ 15 ]

استُخدم العلاج المسبق بالكورتيكوستيرويدات لتقليل تفاعلات فرط الحساسية والوذمة استجابةً للدوسيتاكسيل، ولم يُظهر أي تأثير على حركية الدوسيتاكسيل الدوائية. [ 15 ] تحسّنت فعالية الدوسيتاكسيل بالعلاج بالكابيسيتابين الفموي، وبعد متابعة لأكثر من 27 شهرًا، تأكدت فائدة البقاء على قيد الحياة. [ 11 ] جُمع الدوكسوروبيسين مع الدوسيتاكسيل في دراسة شملت 24 مريضًا، وأدى ذلك إلى زيادة المساحة تحت المنحنى (AUC) للدوسيتاكسيل بنسبة 50 إلى 70%، مما يشير إلى أن الدوكسوروبيسين قد يؤثر على توزيع الدوسيتاكسيل. [ 15 ] كما ثبت أن الإيتوبوسيد يُقلل من تصفية الدوسيتاكسيل، على الرغم من أن عدد المرضى الذين خضعوا لهذه الملاحظة كان قليلًا. [ 15 ]

أدى إعطاء البريدنيزون مع الدوسيتاكسيل إلى تحسين معدل البقاء على قيد الحياة ونوعية الحياة وإدارة الألم لدى المرضى المصابين بسرطان البروستاتا المقاوم للهرمونات. [ 17 ]

كيمياء

ينتمي دوسيتاكسيل إلى فئة أدوية العلاج الكيميائي تاكسان ، وهو نظير شبه اصطناعي لباكليتاكسيل (تاكسول)، وهو مستخلص من لحاء شجرة الطقسوس الباسيفيكي النادرة، Taxus brevifolia . [ 15 ] ونظرًا لندرة باكليتاكسيل، أُجريت أبحاث مكثفة أدت إلى تركيب دوسيتاكسيل - وهو منتج مُؤَسْتَر من 10-ديأسيتيل باكّاتين III، والذي يُستخلص من أوراق شجرة الطقسوس الأوروبي المتجددة والمتوفرة بسهولة أكبر .

يختلف دوسيتاكسيل عن باكليتاكسيل في موضعين من بنيته الكيميائية. فهو يحتوي على مجموعة هيدروكسيل وظيفية على ذرة الكربون رقم 10، بينما يحتوي باكليتاكسيل على مجموعة أسيتات إستر، كما يوجد إستر ثالثي بوتيل كاربامات على السلسلة الجانبية للفينيل بروبيونات بدلاً من البنزاميد الموجود في باكليتاكسيل. ويؤدي تغيير المجموعة الوظيفية على ذرة الكربون رقم 10 إلى زيادة ذوبان دوسيتاكسيل في الماء مقارنةً بباكليتاكسيل. [ 15 ]

التركيبات والتركيبات

دوسيتاكسيل مسحوق أبيض، وهو المكون الفعال المتوفر في قوارير تاكسوتير أحادية الجرعة بتركيز 20  ملغ و80 ملغ، وهو عبارة عن دوسيتاكسيل لا مائي مركز في بوليسوربات 80. [ 15 ] [ 16 ] المحلول عبارة عن سائل بني مصفر شفاف يحتوي على 40 ملغ من دوسيتاكسيل و1040 ملغ من بوليسوربات 80 لكل مل. [ 16 ] يُوزع تاكسوتير بتركيز 20 ملغ في عبوة نفطة تحتوي على قارورة واحدة أحادية الجرعة من مستحضر تاكسوتير (دوسيتاكسيل) في 0.5 مل من بوليسوربات 80 لا مائي معقم وخالٍ من البيروجينات، وقارورة أخرى أحادية الجرعة من مذيب تاكسوتير تحتوي على 1.5 مل من محلول ملحي يحتوي على 13% إيثانول، ليتم مزجهما وتخفيفهما في كيس حقن سعة 250 مل يحتوي على 0.9% كلوريد الصوديوم أو 5% جلوكوز قبل الاستخدام. [ 16 ] يُزوَّد تاكسوتير بتركيز 80 ملغ بنفس التركيبة، ولكن مع إضافة 2.0 مل من بوليسوربات 80 و6.0 مل من محلول إيثانول 13% في محلول ملحي. تُخلط قوارير دوسيتاكسيل والمذيب معًا للحصول على محلول بتركيز 10 ملغ/مل، ثم تُسحب الجرعة المطلوبة من هذا المحلول. تحتوي القوارير على كمية زائدة لتعويض فقدان السائل أثناء التحضير، وتكوّن الرغوة، والتصاق السائل بجدران القارورة، والحجم الميت. يمكن تخزين قوارير 20 ملغ لمدة 24 شهرًا في درجة حرارة أقل من 25 درجة مئوية بعيدًا عن الضوء، وقوارير 80 ملغ لمدة 26 شهرًا في نفس الظروف. [ 16 ]         

حصلت شركة سانوفي مؤخرًا على موافقة لتركيبة أحادية القارورة. تُسهّل هذه التركيبة تحضير محلول التسريب الوريدي، إذ تُغني عن خطوة التخفيف الأولى. تحتوي التركيبتان، أحادية القارورة وثنائية القارورة، على نفس المادة الفعالة، دوسيتاكسيل ثلاثي الهيدرات، ونفس السواغات (الإيثانول، وبوليسوربات 80، وحمض الستريك). تُعطى التركيبة أحادية القارورة كمحلول مائي يُعطى عن طريق الوريد، ويحتوي على نفس المادة الفعالة بنفس التركيز الموجود في التركيبة ثنائية القارورة المعتمدة سابقًا. يحتوي محلول التسريب في كلتا التركيبتين على نفس الدرجة والجودة والكمية من بوليسوربات 80. الفرق الوحيد بين التركيبتين هو كمية الإيثانول.

المناطق النشطة

تم اقتراح نموذج يعتمد على كثافة البلورات الإلكترونية وتحليل الرنين المغناطيسي النووي لتفسير ارتباط دوسيتاكسيل ببروتين بيتا-توبولين . [ 31 ] في هذا النموذج ذي الشكل T/الفراشة، يوجد شق عميق كاره للماء بالقرب من سطح بروتين بيتا-توبولين، حيث ترتبط ثلاث روابط هيدروجينية محتملة والعديد من التفاعلات الكارهة للماء بدوسيتاكسيل. تحتوي جدران الجيب الكاره للماء على الحلزونات H1 وH6 وH7 وحلقة بين H6 وH7، والتي تُشكل تفاعلات كارهة للماء مع مجموعات 3'-بنزاميدو فينيل، و3'-فينيل، و2-بنزويل فينيل في دوسيتاكسيل. كما تتصل مجموعة 3'-فينيل بالصفائح بيتا B8 وB10. تتفاعل مجموعة الميثيل C-8 في دوسيتاكسيل مع بقايا الأحماض الأمينية Thr-276 و Gln-281 بالقرب من الطرف الكربوكسيلي لبروتين بيتا-توبولين، وذلك عبر قوى فان دير فالس . كما تتعرض ذرة الأكسجين O-21 في دوسيتاكسيل لجاذبية كهروستاتيكية تجاه Thr-276، بينما تقترب مجموعة الميثيل C-12 من Leu-371 على الحلقة بين B9 و B10. [ 31 ]

الحركية الدوائية

الامتصاص والتوزيع

وُجد أن التوافر الحيوي عن طريق الفم يبلغ 8% ± 6% بمفرده، وعند إعطائه بالتزامن مع السيكلوسبورين ، يرتفع التوافر الحيوي إلى 90% ± 44%. [ 22 ] عمليًا، يُعطى الدوسيتاكسيل عن طريق الوريد فقط لزيادة دقة الجرعة. [ 15 ] [ 16 ] [ 18 ] [ 32 ] تم تقييم حركية الدوسيتاكسيل الدوائية في الدراسات السريرية من المرحلتين الثانية والثالثة بجرعات 100 ملغم  /م² تُعطى على مدار ساعة واحدة من التسريب كل ثلاثة أسابيع. [ 15 ]

أظهرت الدراسات أن دوكسيتاكسيل يرتبط ببروتينات البلازما بنسبة تزيد عن 98% بغض النظر عن تركيزه عند درجة حرارة 37  درجة مئوية ودرجة حموضة 7.4 [ 30 ]. تشمل بروتينات البلازما التي يرتبط بها دوكسيتاكسيل البروتينات الدهنية، وبروتين ألفا-1 الحمضي السكري، والألبومين. يُعد بروتين ألفا-1 الحمضي السكري الأكثر تباينًا بين هذه البروتينات، خاصةً لدى مرضى السرطان، وبالتالي فهو العامل الرئيسي المحدد لتباين ارتباط دوكسيتاكسيل بالبلازما. [ 30 ] لم يتفاعل دوكسيتاكسيل بشكل ملحوظ مع كريات الدم الحمراء، ولم يتأثر بوجود بوليسوربات 80 في وسط التخزين الخاص به. [ 15 ] [ 30 ] قد يكون بوليسوربات 80 سببًا لفرط الحساسية تجاه التاكسانات، كما أشارت دراسات حديثة. [ 33 ] [ 34 ]

كان منحنى تركيز دوسيتاكسيل مع الزمن متوافقًا مع نموذج حركية دوائية ثلاثي الحجرات. [ 15 ] [ 16 ] يُمثل الانخفاض الأولي السريع نسبيًا، بنصف عمر α يبلغ 4.5 دقائق في المتوسط، توزيع الدواء من الدورة الدموية الجهازية إلى الحجرات الطرفية. أما نصف عمر β الذي يبلغ 38.3 دقيقة في المتوسط، ونصف عمر γ البطيء نسبيًا الذي يبلغ 12.2 ساعة في المتوسط، فيُمثلان التدفق البطيء لدوسيتاكسيل من الحجرة الطرفية. [ 15 ] [ 16 ]

أدى إعطاء جرعة 100  ملغم/م² على مدار ساعة واحدة بالتسريب إلى متوسط ​​تصفية كلية للجسم قدره 21 لتر/ساعة/م² ، ومتوسط ​​حجم توزيع في حالة الاستقرار قدره 73.8 لتر/م² أو 123 لترًا بناءً على متوسط ​​مساحة سطح الجسم (BSA ) البالغة 1.68 م² . [ 15 ] [ 16 ] وبلغ متوسط ​​المساحة تحت منحنى تركيز الدواء في البلازما مع الزمن  2.8 ملغم.ساعة/لتر. [ 15 ] ووجد أن التركيز الأقصى (Cmax) للدوسيتاكسيل هو 4.15 ± 1.35  ملغم/لتر. [ 35 ] وأدت زيادة الجرعة إلى زيادة خطية في المساحة تحت منحنى التركيز مع الزمن، ولذلك يُستنتج أن الجرعة تتناسب طرديًا مع تركيز الدواء في البلازما. [ 15 ]

الأيض والإخراج

يتم استقلاب دوكسيتاكسيل بشكل رئيسي في الكبد بواسطة عائلتي السيتوكروم P450 CYP3A4 و CYP3A5 من الإنزيمات المتماثلة. [ 15 ] [ 24 ] [ 36 ] ويكون الاستقلاب في الأساس تأكسديًا عند السلسلة الجانبية لـ tert-butylpropionate، مما ينتج عنه أولًا دوكسيتاكسيل كحولي (M2)، والذي يتحول بعد ذلك إلى ثلاثة مستقلبات أخرى (M1 وM3 وM4). [ 36 ] M1 وM3 هما اثنان من الهيدروكسي أوكسازوليدينونات المتماثلة فراغيًا، بينما M4 هو أوكسازوليدينديون. أظهرت تجارب المرحلة الثانية التي شملت 577 مريضًا أن تصفية دوكسيتاكسيل مرتبطة بمساحة سطح الجسم ومستويات إنزيمات الكبد ومستويات بروتين ألفا 1 الحمضي السكري في البلازما. [ 30 ] يوضح النموذج التالي تصفية دوكسيتاكسيل لدى البشر:

CL = BSA · (22.1 − 3.55·AAG − 0.095·AGE + 0.2245·ALB) · (1 − 0.334·HEP12)

حيث يُمثل CL معدل التصفية الكلي للجسم (لتر/ساعة)، وBSA مساحة سطح الجسم الكلية (م² ) ، وAAG وALB تركيز بروتين ألفا-1 الحمضي السكري والألبومين في البلازما (غ/لتر) على التوالي، وAGE عمر المريض (بالسنوات). [ 15 ] يُمثل HEP12 مقياسًا لاختلال وظائف الكبد، والذي يؤثر على تصفية الدوسيتاكسيل. وقد فسّر هذا النموذج النهائي نسبةً متواضعةً من المرضى، وحدد أن معظم المرضى الذين يختلفون عن النموذج (متوسط ​​CL للمجموعة = 35.6 لتر/ساعة) يعانون من اختلال وظائف الكبد، مما يشير إلى أن وظائف الكبد هي العامل الأكثر صعوبةً في التنبؤ به فيما يتعلق بتغير معدل التصفية. [ 15 ]

أظهر المرضى الذين يعانون من خلل وظيفي كبدي كبير انخفاضًا بنسبة 30% تقريبًا في تصفية الدوسيتاكسيل، وكانوا أيضًا أكثر عرضة لخطر التسمم الناتج عن علاج الدوسيتاكسيل. [ 15 ] وقد أظهرت دراسات حركية الدواء في الجسم انخفاضًا ملحوظًا في التصفية مع التقدم في السن، وزيادة تركيز بروتين ألفا-1 الحمضي السكري والألبومين، وانخفاض مساحة سطح الجسم. [ 15 ]

من غير المرجح أن يؤثر القصور الكلوي على استقلاب أو إخراج دوسيتاكسيل، إذ لا تتجاوز نسبة الإخراج الكلوي 5% من إجمالي التخلص منه. [ 15 ] تتوفر بيانات محدودة حول استخدام دوسيتاكسيل لدى الأطفال بجرعات تتراوح بين 55 و75  ملغم/م² . وقد أظهرت دراستان أُجريتا على الأطفال متوسط ​​تصفية يبلغ 33 لتر/ساعة/م²، وأن منحنيات تركيز الدواء مع الزمن تتوافق بشكل أفضل مع نموذج ثنائي الحجرات للتوزيع والإخراج. وبلغ متوسط ​​عمر النصف للتوزيع 0.09 ساعة، ومتوسط ​​عمر النصف للإخراج 1.4 ساعة في الدراسات التي أُجريت على الأطفال. [ 15 ]

أظهرت دراسة التوزيع الحيوي للدوسيتاكسيل الموسوم بالكربون-14 لدى ثلاثة مرضى أن معظم الدواء يُستقلب ويُطرح مع الصفراء في البراز. [ 15 ] من بين الدوسيتاكسيل الموسوم إشعاعيًا الذي تم إعطاؤه، تم التخلص من 80% منه في البراز و5% في البول على مدى سبعة أيام، مما يشير إلى أن طرح الدوسيتاكسيل في البول ضئيل للغاية. ساهم اللعاب بنسبة ضئيلة في الطرح، ولم يُرصد أي طرح عن طريق الرئتين. [ 15 ] تم تحديد نصف العمر النهائي للدوسيتاكسيل بحوالي 86 ساعة، من خلال أخذ عينات مطولة من البلازما، على عكس نصف العمر النهائي المُعلن سريريًا والذي يتراوح بين 10 و18 ساعة. [ 22 ] [ 35 ]

آلية العمل

الهدف الجزيئي

يرتبط دوسيتاكسيل بالأنيبيبات الدقيقة بشكل عكسي وبألفة عالية، ويبلغ الحد الأقصى لنسبة التكافؤ 1 مول من دوسيتاكسيل لكل مول من التوبولين في الأنيبيبات الدقيقة. [ 37 ] يعمل هذا الارتباط على تثبيت الأنيبيبات الدقيقة ومنع تفككها بفعل أيونات الكالسيوم، وانخفاض درجة الحرارة، والتخفيف، وخاصةً عند الطرف الموجب للأنيبيب الدقيق. [ 37 ] وقد وُجد أن دوسيتاكسيل يتراكم بتركيز أعلى في خلايا سرطان المبيض الغدي مقارنةً بخلايا سرطان الكلى، مما قد يُسهم في فعالية علاج سرطان المبيض باستخدام دوسيتاكسيل. [ 11 ] [ 37 ] كما وُجد أنه يؤدي إلى فسفرة البروتين الورمي bcl-2 ، الذي يمنع موت الخلايا المبرمج في شكله الورمي. [ 11 ]

طرق العمل

يُمارس دوكسيتاكسيل نشاطه السام للخلايا عن طريق تعزيز وتثبيت تجميع الأنيبيبات الدقيقة، مع منع تفككها/تفككها الفيزيولوجي في غياب GTP . [ 11 ] [ 19 ] [ 38 ] يؤدي هذا إلى انخفاض ملحوظ في التوبولين الحر، اللازم لتكوين الأنيبيبات الدقيقة، وينتج عنه تثبيط الانقسام الخلوي الميتوزي بين الطور الاستوائي والطور الانفصالي، مما يمنع تكاثر الخلايا السرطانية. [ 11 ] [ 16 ] [ 37 ]

نظرًا لأن الأنيبيبات الدقيقة لا تتفكك في وجود دوسيتاكسيل، فإنها تتراكم داخل الخلية وتحفز بدء عملية الاستماتة الخلوية. [ 37 ] كما يُحفز تثبيط بروتين bcl-2 المُثبط للاستماتة الخلوية عملية الاستماتة الخلوية. [ 11 ] تُظهر التحليلات المخبرية والحيوية فعالية دوسيتاكسيل المضادة للأورام ضد طيف واسع من الخلايا السرطانية المعروفة، وتعاونه مع عوامل أخرى مضادة للأورام، وسميته الخلوية أعلى من باكليتاكسيل، ربما بسبب امتصاصه داخل الخلايا بشكل أسرع. [ 11 ]

تتمثل الآلية العلاجية الرئيسية للدوسيتاكسيل في تثبيط التجميع والتفكيك الديناميكي للأنابيب الدقيقة، بدلاً من تجميع الأنابيب الدقيقة مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج، أو حجب bcl-2. [ 11 ] [ 37 ]

الاستجابات الخلوية

يُظهر دوسيتاكسيل نشاطًا سامًا للخلايا على خلايا سرطان الثدي، والقولون والمستقيم، والرئة، والمبيض، والمعدة، والكلى، والبروستاتا. [ 11 ] لا يمنع دوسيتاكسيل تفكك الأنيبيبات الدقيقة في الطور البيني، وبالتالي لا يمنع دخول الخلايا في دورة الانقسام، ولكنه يمنع الانقسام عن طريق تثبيط تكوين المغزل الانقسامي. [ 37 ] قد يؤدي ذلك إلى كارثة انقسامية . [ 39 ] لا تشير مقاومة باكليتاكسيل أو دوكسوروبيسين (من الأنثراسيكلين) بالضرورة إلى مقاومة دوسيتاكسيل. [ 11 ] تكون الأنيبيبات الدقيقة المتكونة في وجود دوسيتاكسيل أكبر حجمًا من تلك المتكونة في وجود باكليتاكسيل، مما قد يؤدي إلى تحسين فعاليته السامة للخلايا. [ 19 ] يؤدي التكوين الوفير للأنيبيبات الدقيقة ومنع التكاثر الناتج عن دوسيتاكسيل إلى موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية، وهو أساس استخدام دوسيتاكسيل كعلاج للسرطان. [ 19 ] يكون نشاط دوسيتاكسيل أكبر بكثير في أورام المبيض والثدي مقارنة بأورام الرئة. [ 11 ]

المجتمع والثقافة

الاكتشاف والتنظيم والتسويق

يُسوّق دواء دوسيتاكسيل عالميًا تحت اسم تاكسوتير من قِبل شركة سانوفي-أفينتيس [ 14 ] ، وكذلك دوسيفريز من قِبل شركة صن فارما جلوبال، وزيتاكس من قِبل شركة زايدوس. [ 40 ] بلغت المبيعات السنوية لتاكسوتير في عام 2010 ما قيمته 2.122 مليار يورو ( 3.1 مليار دولار أمريكي ). انتهت صلاحية براءة الاختراع في عام 2010.

تم تطوير دوسيتاكسيل بواسطة شركة رون بولانك رورير (الآن سانوفي أفينتيس) بناءً على اكتشافات بيير بوتييه في المركز الوطني للبحث العلمي في جيف سور إيفيت أثناء عمله على تحسين إنتاج باكليتاكسيل (تاكسول) باستخدام شجرة الطقسوس الأوروبية المحلية . [ 41 ]

التكاليف

في المملكة المتحدة (عام 2009)، بلغت تكلفة ست دورات علاجية (18 أسبوعًا) من دوسيتاكسيل بجرعة 75  ملغم/م2 وريديًا كل 21 يومًا 5262 جنيهًا إسترلينيًا (بناءً على متوسط ​​مساحة سطح الجسم 1.75 م 2 ). [ 42 ] [ 43 ]

مراجع

  1. ↑ "استخدام دوسيتاكسيل أثناء الحمل" . Drugs.com . 4 يونيو 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 أكتوبر 2020 .
  2. ↑ "الأدوية الموصوفة: تسجيل الأدوية الجنيسة الجديدة والأدوية الحيوية المماثلة، 2017" . إدارة السلع العلاجية (TGA) . 21 يونيو 2022. تم الاطلاع عليه في 30 مارس 2024 .
  3. ↑ "تاكسوتير - حقن دوسيتاكسيل، محلول، مركز" . ديلي ميد . 26 ديسمبر 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 أكتوبر 2020 .
  4. ↑ "Taxotere EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 17 سبتمبر 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 أكتوبر 2020 .
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 "دوسيتاكسيل" . الجمعية الأمريكية لصيادلة النظم الصحية. مؤرشف من الأصل في 21 ديسمبر 2016. تم الاطلاع عليه في 8 ديسمبر 2016 .
  6. ↑ «موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على عقار دوسيتاكسيل» . المعهد الوطني للسرطان . 5 أكتوبر 2006. مؤرشف من الأصل في 21 ديسمبر 2016. تم الاطلاع عليه في 21 ديسمبر 2016 .
  7. 1 2 هيتياراتشي إس إم، ثيلاكاراتني دي، دارماسنا دي، راثنابالا إيه، أبيسينغ بي، بيريرا إي (يوليو 2021). " مرض الرئة الخلالي الناجم عن دوسيتاكسيل لدى مرضى سرطان الثدي: سلسلة حالات ومراجعة للأدبيات" . تقارير حالات أمراض الجهاز التنفسي . 9 (7) e00802. doi : 10.1002/rcr2.802 . PMC 8200505. PMID 34136263 .  
  8. ↑ الدليل الوطني البريطاني للأدوية: BNF 69 ( الطبعة 69). الجمعية الطبية البريطانية. 2015. ص 622. ISBN   978-0-85711-156-2.
  9. ↑ فيشر ج، غانيلين سي آر (2006). اكتشاف الأدوية القائم على النظائر . جون وايلي وأولاده. ص 512. ISBN  978-3-527-60749-5تمت أرشفة النسخة الأصلية بتاريخ 21-12-2016 .
  10. ↑ قائمة منظمة الصحة العالمية النموذجية للأدوية الأساسية: القائمة الحادية والعشرون لعام 2019. جنيف: منظمة الصحة العالمية . 2019. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06.
  11. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 ليسينغ-ويليامسون، ك. أ.، وفينتون، س. (2005). "دوسيتكسيل: مراجعة لاستخدامه في سرطان الثدي النقيلي". الأدوية . 65 (17): 2513-31 . doi : 10.2165/00003495-200565170-00007 . PMID 16296875 . 
  12. ↑ شيلي م، هاريسون س، كولز ب، ستافورث ج، ويلت ت ج، ماسون م د (أكتوبر 2006). "العلاج الكيميائي لسرطان البروستاتا المقاوم للهرمونات". قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية (4) CD005247. doi : 10.1002/14651858.CD005247.pub2 . PMID 17054249 . 
  13. ↑ "نشرة معلومات دواء دوسيتاكسيل" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. فبراير 2011. مؤرشفة من الأصل في 28 أبريل 2014.
  14. 1 2 "تاكسوتير للمهنيين الصحيين: نبذة" . سانوفي-أفينتيس الولايات المتحدة الأمريكية. 16 سبتمبر 2006. مؤرشف من الأصل في 9 نوفمبر 2006. تم الاطلاع عليه في 2 أكتوبر 2006 .
  15. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 كلارك إس جيه، ريفوري إل بي (فبراير 1999). " الحركية الدوائية السريرية للدوسيتاكسيل". علم حركية الدواء السريري . 36 (2): 99-114 . doi : 10.2165/00003088-199936020-00002 . PMID 10092957. S2CID 29088907 .  
  16. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 "تاكسوتير دوسيتاكسيل مركز للتسريب" . ميدسيف . مؤرشف من الأصل بتاريخ 3 يونيو 2010. تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 يونيو 2010 .
  17. 1 2 3 4 تانوك آي إف، دي ويت آر ، بيري دبليو آر، وآخرون (أكتوبر 2004). "دوسيتكسيل مع بريدنيزون أو ميتوكسانترون مع بريدنيزون لعلاج سرطان البروستاتا المتقدم" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 351 (15): 1502-1512 . doi : 10.1056/NEJMoa040720 . PMID 15470213 .  
  18. 1 2 3 4 5 6 "تاكسوتير للمهنيين الصحيين: الفعالية والسلامة" . سانوفي-أفينتيس الولايات المتحدة الأمريكية. مؤرشف من الأصل في 11 نوفمبر 2006. تم الاطلاع عليه في 2 أكتوبر 2006 .
  19. 1 2 3 4 إيزنهاور إي إيه، فيرموركن جيه بي (يناير 1998). "التاكسويدات: علم الأدوية السريري المقارن والإمكانات العلاجية". الأدوية . 55 ( 1): 5-30 . doi : 10.2165/00003495-199855010-00002 . PMID 9463787. S2CID 46967845 .  
  20. ↑ تشي و.إكس، شين ز، لين ف، صن ي.ج، مين د.ل، تانغ ل.ن، وآخرون . (فبراير 2013). "أنظمة العلاج القائمة على الباكليتاكسيل مقابل الأنظمة القائمة على الدوسيتاكسيل في سرطان الثدي النقيلي: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي للتجارب المعشاة ذات الشواهد". البحوث الطبية الحالية والرأي . 29 (2): 117-125 . doi : 10.1185/03007995.2012.756393 . PMID 23216340. S2CID 20632486 .   
  21. ↑ ألكين إس، كيلي سي إم (أكتوبر 2013). "تقييم الفوائد والمخاطر وتحديث حول استخدام دوسيتاكسيل في علاج سرطان الثدي" . إدارة السرطان والبحوث . 5 : 357-365 . doi : 10.2147/CMAR.S49321 . PMC 3798099. PMID 24143122 .  
  22. 1 2 3 4 5 6 7 "تقييمات دروغدكس: دوسيتاكسيل" . تومسون ميكروميدكس . 26 سبتمبر 2006.
  23. ↑ غويل إس ، مارافياس أ (2005). "العلاج الكيميائي لسرطان القولون والمستقيم" . جراحة الجهاز الهضمي . 22 (6): 401-14 . doi : 10.1159/000091441 . PMID 16479107. S2CID 27601641. مؤرشف من الأصل في 2012-10-06 .  
  24. 1 2 "Taxotere.com للمهنيين الصحيين: علم حركية الدواء" . شركة سانوفي-أفنتيس الأمريكية. 23 سبتمبر 2006. مؤرشف من الأصل في 11 نوفمبر 2006. تم الاطلاع عليه في 2 أكتوبر 2006 .
  25. 1 2 رانج إتش بي، ديل إم إم، ريتر جيه إم، مور بي كيه (2003). علم الأدوية ( الطبعة الخامسة). لندن: تشرشل ليفينغستون. الصفحات 694-698 . ISBN   978-0-443-07145-4.
  26. ↑ إسماعيلي ب، فاليرو ف، أحمدي م أ، بوسر د (مايو 2001). "تضيق القناة الدمعية الثانوي للدوسيتاكسيل (تاكسوتير): أثر جانبي تم التعرف عليه حديثًا". طب العيون . 108 (5): 994-995 . doi : 10.1016/S0161-6420(00)00640-0 . PMID 11320034 . 
  27. ↑ كورين جي، كاري إن، غانيون آر، ماكسويل سي، نولمان آي، سينيكاس في (مارس 2013). "العلاج الكيميائي للسرطان والحمل" . مجلة طب التوليد وأمراض النساء الكندية . 35 (3): 263-280 . doi : 10.1016/s1701-2163(15)30999-3 . PMID 23470115 . 
  28. ↑ كاردونيك إي، بهات أ، جيلمانديار د، سومر ر (2012). "نتائج العلاج الكيميائي بالتاكسان على الأم والجنين في سرطان الثدي والمبيض أثناء الحمل: سلسلة حالات ومراجعة للأدبيات" . حوليات علم الأورام . 23 (12): 3016-23 . doi : 10.1093/annonc/mds170 . PMID 22875836 . 
  29. 1 2 جيديون كورين، ناتالي كاري، روبرت غانيون، وآخرون. العلاج الكيميائي للسرطان والحمل، "مجلة طب التوليد وأمراض النساء في كندا"، مارس 2013
  30. 1 2 3 4 5 أورين إس، باريه جيه، مورين سي، باكالي إيه، مونتاي جي، تيليمنت جيه بي (1996). "ارتباط دوسيتاكسيل ببروتين المصل بألفة عالية مع بروتين ألفا 1-حمض الجليكوبروتين". Invest New Drugs . 14 (2): 147–51 . doi : 10.1007/BF00210785 . PMID 8913835. S2CID 24497910 .  
  31. 1 2 سنايدر جيه بي، نيتلز جيه إتش، كورنيت بي، داونينج كيه إتش، نوجاليس إي (أبريل 2001). "بنية ارتباط تاكسول في بيتا-توبولين: نموذج قائم على كثافة البلورات الإلكترونية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 98 ( 9): 5312-6 . Bibcode : 2001PNAS...98.5312S . doi : 10.1073/pnas.051309398 . PMC 33206. PMID 11309480 .  
  32. ↑ جدول الأدوية في نيوزيلندا. ويلينغتون. فارماك (تقرير). 2006. ص 133. 
  33. ↑ شوارتزبيرغ إل إس، نافاري آر إم (يونيو 2018). " سلامة بوليسوربات 80 في مجال الأورام" . التقدم في العلاج . 35 (6): 754-767 . doi : 10.1007/s12325-018-0707-z . PMC 6015121. PMID 29796927 .  
  34. ↑ "تاكسوتير وفرط الحساسية: دراسة سريرية من المرحلة الرابعة لبيانات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية - eHealthMe" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 1 يوليو 2015. تم الاطلاع عليه بتاريخ 9 مايو 2012 .
  35. 1 2 بيكر إس دي، تشاو إم، لي سي كيه، وآخرون . (مارس 2004). "الحركية الدوائية المقارنة للدوسيتاكسيل الذي يُعطى أسبوعيًا وكل ثلاثة أسابيع" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 10 (6): 1976-83 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-0842-03 . PMID 15041715 .  
  36. 1 2 غيتون ج، كوهين س، ترانشاند ب، وآخرون (2005). "القياس الكمي للدوسيتاكسيل ومستقلباته الرئيسية في بلازما الدم البشري باستخدام كروماتوغرافيا السائل/مطياف الكتلة الترادفي". مجلة الاتصالات السريعة في مطياف الكتلة . 19 (17): 2419-2426 . رمز Bibcode : 2005RCMS...19.2419G . doi : 10.1002/rcm.2072 . PMID 16059877 .  
  37. 1 2 3 4 5 6 7 إيفون إيه إم، وادزورث بي، جوردان إم إيه (أبريل 1999). "يُثبِّط تاكسول ديناميكية الأنيبيبات الدقيقة الفردية في خلايا الأورام البشرية الحية" . بيولوجيا الخلية الجزيئية . 10 (4): 947-59 . doi : 10.1091/mbc.10.4.947 . PMC 25218. PMID 10198049 .  
  38. ↑ "دوسيتاكسيل: علم الأدوية السريري" . RxList . مؤرشف من الأصل بتاريخ 22-10-2006 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 02-10-2006 .
  39. ↑ دينيسينكو تي في، سوركينا آي في، جوغفادزه في، جيفوتوفسكي بي (يناير 2016). "الكارثة الانقسامية ومقاومة أدوية السرطان: حلقة يجب قطعها". تحديثات مقاومة الأدوية . 24 : 1-12 . doi : 10.1016/j.drup.2015.11.002 . PMID 26830311 . 
  40. ↑ "دوسيفريز (دوسيتاكسيل): الاستخدامات، الجرعة، الآثار الجانبية، التفاعلات، التحذيرات" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 12 مايو 2014. تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 أبريل 2014 .
  41. ↑ "بيير بوتييه، كيميائي، حائز على الميدالية الذهبية من المركز الوطني الفرنسي للبحث العلمي (CNRS) عام 1998" . المركز الوطني الفرنسي للبحث العلمي (CNRS) . مؤرشف من الأصل بتاريخ 23 يونيو 2007. تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 يوليو 2007 .
  42. ↑ "كابازيتاكسيل (XRP-6258) لعلاج سرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للهرمونات - الخط الثاني بعد دوسيتاكسيل" (ملف PDF) . برنامج أبحاث المركز الوطني لاستشراف المستقبل . المعهد الوطني لأبحاث الصحة، هيئة الخدمات الصحية الوطنية في المملكة المتحدة. أبريل 2009. مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ 17 نوفمبر 2009.
  43. ↑ "TA101 سرطان البروستاتا (المقاوم للهرمونات) - دوسيتاكسيل: تحليل الأثر على التكلفة" . لندن: المعهد الوطني للتميز في الرعاية الصحية (NICE). سبتمبر 2006. مؤرشف من الأصل في 21 مارس 2009. تم الاطلاع عليه في 10 يونيو 2010 .