YAP1

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

يُعدّ YAP1 ( البروتين المرتبط بـ Yes 1 )، المعروف أيضًا باسم YAP أو YAP65 ، بروتينًا يعمل كمنظم مساعد للنسخ ، حيث يُعزز نسخ الجينات المشاركة في تكاثر الخلايا ويُثبط جينات الاستماتة الخلوية . ويُعتبر YAP1 أحد مكونات مسار إشارات Hippo الذي يُنظم حجم الأعضاء وتجديدها وتكوّن الأورام . وقد تم التعرف على YAP1 لأول مرة لقدرته على الارتباط بنطاق SH3 لبروتينات كيناز التيروزين Yes و Src . [ 5 ] ويُعتبر YAP1 جينًا ورميًا قويًا ، حيث يتضخم في أنواع مختلفة من السرطانات البشرية. [ 6 ] [ 7 ]

بناء

البنية المعيارية لنظائر YAP1

سهّل استنساخ جين YAP1 تحديد نطاق بروتيني معياري ، يُعرف بنطاق WW . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] تم تحديد شكلين متماثلين ناتجين عن التضفير لمنتج جين YAP1 في البداية، سُميا YAP1-1 وYAP1-2، ويختلفان بوجود 38 حمضًا أمينيًا إضافيًا تُشفّر نطاق WW. [ 11 ] [ 12 ] بالإضافة إلى نطاق WW، يحتوي التركيب المعياري لـ YAP1 على منطقة غنية بالبرولين في الطرف الأميني ، يليها نطاق TID ( نطاق التفاعل مع عامل النسخ TEAD ). [ 13 ] بعد ذلك، وبعد نطاق WW واحد، موجود في الشكل المتماثل YAP1-1، ونطاقين WW، موجودين في الشكل المتماثل YAP1-2، يوجد نطاق SH3-BM (نمط ربط Src Homology 3). [ 5 ] [ 14 ] يلي نطاق SH3-BM نطاق تنشيط النسخ (TAD ) ونمط ربط نطاق PDZ (PDZ-BM) (الشكل 1). [ 15 ] [ 16 ]

وظيفة

يُعدّ YAP1 مُنشطًا مُشاركًا للنسخ [ 17 ] ، ويُعزى نشاطه التكاثري والسرطاني إلى ارتباطه بعائلة عوامل النسخ TEAD [ 13 ] ، التي تُحفز الجينات التي تُعزز نمو الخلايا وتُثبط الاستماتة الخلوية [ 18 ] . وقد تم تحديد العديد من الشركاء الوظيفيين الآخرين لـ YAP1، بما في ذلك RUNX [ 17 ] ، وSMADs [ 19 ] [ 20 ] ، وp73 [ 21 ] ، و ErbB4 [ 22 ] [ 23 ] ، و TP53BP2 [ 24 ] ، و LATS1 / 2 [ 25 ] ، و PTPN14 [ 26 ] ، و AMOTs [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] ، و ZO1 / 2 . [ 31 ] يُعدّ YAP1 ونظيره القريب TAZ ( WWTR1 ) من المؤثرات الرئيسية لمسار Hippo لكبح الأورام. [ 32 ] عند تنشيط هذا المسار، يُفسفر YAP1 وTAZ على بقايا سيرين ويُحتجزان في السيتوبلازم بواسطة بروتينات 14-3-3 . [ 32 ] عندما لا يكون مسار Hippo مُنشطًا، يدخل YAP1/TAZ إلى النواة وينظمان التعبير الجيني . [ 32 ]

تشير التقارير إلى أن العديد من الجينات يتم تنظيمها بواسطة YAP1، بما في ذلك Birc2 و Birc5 وعامل نمو النسيج الضام ( CTGF ) والأمفيريجولين (AREG) و Cyr61 و Hoxa1 و Hoxc13 .

وقد ثبت أيضاً أن YAP/TAZ تعمل كمستشعرات للصلابة، حيث تنظم عملية نقل الإشارات الميكانيكية بشكل مستقل عن سلسلة إشارات Hippo. [ 33 ]

بما أن YAP وTAZ منشطان مشتركان للنسخ، فإنهما لا يمتلكان نطاقات ارتباط بالحمض النووي. بدلاً من ذلك، عندما يكونان داخل النواة، ينظمان التعبير الجيني من خلال TEAD1-4، وهي عوامل نسخ متخصصة في تسلسل الحمض النووي، وتتوسط في الناتج النسخي الرئيسي لمسار Hippo. [ 34 ] يثبط تفاعل YAP/TAZ وTEAD بشكل تنافسي تفاعل TEAD/ VGLL4 ، الذي يعمل كمثبط للنسخ، ويفصله بنشاط. [ 35 ] وقد أظهرت نماذج الفئران التي تعاني من فرط التعبير عن YAP زيادة في تنظيم التعبير الجيني المستهدف لـ TEAD، مما يؤدي إلى زيادة تكاثر الخلايا السلفية وفرط نمو الأنسجة. [ 36 ]

أنظمة

الكيمياء الحيوية

على اليسار، يتم تعطيل سلسلة الإشارات، مما يسمح لبروتين YAP بالتمركز بسهولة في النواة لبدء عملية النسخ. أما على اليمين، فتؤدي سلسلة الإشارات إلى تمركز بروتين YAP في السيتوبلازم، مما يمنع عملية النسخ.

على المستوى البيوكيميائي، يُعدّ YAP جزءًا من مسار إشارات Hippo ويخضع لتنظيمه، حيث تؤدي سلسلة من تفاعلات الكيناز إلى "تعطيله"، إلى جانب تعطيل TAZ. [ 37 ] في هذه السلسلة من الإشارات، تقوم كينازات TAO بفسفرة كينازات Ste20-like، MST1 / 2 ، عند حلقات التنشيط الخاصة بها (Thr183 لـ MST1 وThr180 لـ MST2). [ 38 ] [ 39 ] بعد ذلك، تقوم MST1/2 النشطة بفسفرة SAV1 و MOB1A / B ، وهما بروتينان داعمان يساعدان في استقطاب LATS1/2 وفسفرتهما. [ 40 ] [ 41 ] كما يمكن فسفرة LATS1/2 بواسطة مجموعتين من MAP4Ks . [ 42 ] [ 43 ] يقوم بروتينا LATS1/2 بفسفرة بروتيني YAP وTAZ، مما يؤدي إلى ارتباطهما ببروتين 14-3-3، وبالتالي احتجازهما في السيتوبلازم. [ 44 ] نتيجةً لتفعيل هذا المسار، يُمنع بروتينا YAP/TAZ من دخول نواة الخلية. بمجرد دخولهما النواة، يرتبط بروتين YAP ببروتينات أخرى مثل بيتا-كاتينين، مما يُحفز تكوين معقدات SWI/SNF ، [ 45 ] والتي بدورها تُهيئ الوصول إلى الحمض النووي اللازم لتفعيل المُعززات.

التحويل الميكانيكي

بالإضافة إلى ذلك، يُنظَّم بروتين YAP بواسطة إشارات ميكانيكية مثل صلابة المصفوفة خارج الخلوية (ECM)، والإجهاد، وإجهاد القص ، أو مساحة الالتصاق، وهي عمليات تعتمد على سلامة الهيكل الخلوي. [ 46 ] يُعتقد أن ظواهر التموضع هذه المُستحثة ميكانيكيًا ناتجة عن تغير حجم المسام الناجم عن تسطح النواة، أو قنوات أيونية حساسة ميكانيكيًا في غشاء النواة، أو استقرار البروتين الميكانيكي، أو مجموعة متنوعة من العوامل الأخرى. [ 46 ] وقد رُبطت هذه العوامل الميكانيكية أيضًا ببعض الخلايا السرطانية عبر تليين النواة وزيادة صلابة المصفوفة خارج الخلوية. [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] في هذا السياق، يُعزز نمط تليين النواة في الخلايا السرطانية تسطح النواة استجابةً لقوة ما، مما يؤدي إلى تموضع بروتين YAP، وهو ما قد يُفسر فرط تعبيره وتكاثره المُعزز في الخلايا السرطانية. [ ٥٠ ] بالإضافة إلى ذلك، فإن النمط الظاهري لصلابة المصفوفة خارج الخلوية العالية، والذي يُلاحظ عادةً في الأورام نتيجةً لزيادة إشارات الإنتغرين [ ٤٩ ] ، قد يُؤدي إلى تسطيح الخلية والنواة، مما يُسبب بدوره زيادة في تموضع بروتين YAP داخل النواة. وبالمثل، فقد ثبت أن التأثير المعاكس لتصلب النواة، الناتج عن مجموعة متنوعة من المحفزات مثل الإفراط في التعبير عن اللامين A ، يُقلل من تموضع بروتين YAP داخل النواة. [ ٥١ ] [ ٥٢ ]

الأهمية السريرية

سرطان

يُعتقد أن اضطراب تنظيم النشاط النسخي بوساطة YAP/TAZ يلعب دورًا في تطور النمو الخلوي غير الطبيعي، وقد لوحظ فرط تنشيط YAP وTAZ في العديد من أنواع السرطان. [ 50 ] [ 53 ] [ 54 ] لذا، يُمثل YAP1 هدفًا محتملاً لعلاج السرطان. [ 55 ]

على الرغم من أن YAP قد تم تحديده كجين أولي مسرطن، إلا أنه يمكن أن يعمل أيضًا كمثبط للورم اعتمادًا على السياق الخلوي. [ 56 ]

كهدف دوائي

يُعدّ جين YAP1 الورمي هدفًا لتطوير أدوية جديدة لعلاج السرطان. [ 57 ] وقد تمّ تحديد مركبات صغيرة تُعطّل مُركّب YAP1-TEAD أو تمنع وظيفة ارتباط نطاقات WW. [ 58 ] [ 59 ] تُمثّل هذه الجزيئات الصغيرة مركبات رائدة لتطوير علاجات لمرضى السرطان الذين يحملون جين YAP الورمي المُضخّم أو المُفرط التعبير.

الحماية العصبية

قد يمارس مسار إشارات Hippo/YAP تأثيرات وقائية عصبية من خلال تخفيف اضطراب الحاجز الدموي الدماغي بعد إصابة نقص التروية الدماغية/إعادة التروية . [ 60 ]

الطفرات

تم تحديد طفرات فقدان الوظيفة غير المتجانسة في جين YAP1 في عائلتين تعانيان من تشوهات كبيرة في العين مع أو بدون سمات خارج العين مثل فقدان السمع، وشق الشفة، والإعاقة الذهنية، وأمراض الكلى. [ 61 ]

  • نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P46937 (المنشط النسخي البشري YAP1) في PDBe-KB .
  • نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P46938 (المنشط النسخي المشترك للفأر YAP1) في PDBe-KB .

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000137693 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000053110 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 سودول م (أغسطس 1994). "بروتين YAP65 المرتبط بـ Yes هو بروتين فسفوري غني بالبرولين يرتبط بنطاق SH3 لمنتج الجين الأولي المسرطن Yes". Oncogene . 9 (8): 2145–2152 . PMID 8035999 . 
  6. ↑ هوانغ جيه، وو إس، باريرا جيه، ماثيوز كيه، بان دي (أغسطس 2005). "مسار إشارات هيبو ينظم تكاثر الخلايا وموتها المبرمج بشكل متناسق عن طريق تعطيل يوركي، وهو نظير YAP في ذبابة الفاكهة" . مجلة سيل . 122 (3): 421-434 . Bibcode : 2005Cell..122..421H . doi : 10.1016/j.cell.2005.06.007 . PMID 16096061. S2CID 14139806 .  
  7. ↑ أوفرهولتزر م، تشانغ ج، سمولين ج.أ، موير ب، لي و، سغروي د.س، وآخرون . (أغسطس 2006). "الخصائص التحويلية لـ YAP، وهو جين ورمي مرشح على منطقة تضخيم الكروموسوم 11q22" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (33): 12405-12410 . Bibcode : 2006PNAS..10312405O . doi : 10.1073 / pnas.0605579103 . PMC 1533802. PMID 16894141 .   
  8. ↑ بورك ب، سودول م (ديسمبر 1994). "نطاق WW: موقع إشارة في ديستروفين؟". اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 19 (12): 531-533 . doi : 10.1016/0968-0004(94)90053-1 . PMID 7846762 . 
  9. ↑ أندريه ب، سبرينجيل جيه واي (ديسمبر 1994). "WWP، نمط جديد من الأحماض الأمينية موجود بنسخة واحدة أو نسخ متعددة في بروتينات مختلفة، بما في ذلك الديستروفين وبروتين YAP65 المرتبط بـ YS والمرتبط بـ SH3". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 205 (2): 1201-1205 . Bibcode : 1994BBRC..205.1201A . doi : 10.1006/bbrc.1994.2793 . PMID 7802651 . 
  10. ↑ هوفمان ك، بوخر ب (يناير 1995). "يُشترك نطاق rsp5 بين بروتينات ذات وظائف متنوعة" . رسائل FEBS . 358 (2): 153-157 . Bibcode : 1995FEBSL.358..153H . doi : 10.1016/0014-5793(94)01415- W . PMID 7828727. S2CID 23110605 .  
  11. ↑ سودول م، بورك ب، إينبوند أ، كاستوري ك، دروك ت، نيغريني م، وآخرون (يونيو 1995). "توصيف جين YAP (البروتين المرتبط بـ Yes) في الثدييات ودوره في تحديد وحدة بروتينية جديدة، وهي نطاق WW" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (24): 14733-14741 . doi : 10.1074/jbc.270.24.14733 . PMID 7782338 .  
  12. ↑ غافني سي جيه، أوكا تي، مازاك في، هيلمان دي، غات يو، موراماتسو تي، وآخرون . (نوفمبر 2012). " تحديد وتوصيف أساسي وتحليل تطوري لأشكال mRNA المتغايرة في جين YAP1 البشري" . جين . 509 (2): 215-222 . doi : 10.1016/j.gene.2012.08.025 . PMC 3455135. PMID 22939869 .   
  13. 1 2 فاسيلف أ، كانيكو كيه جيه، شو إتش، تشاو واي، ديبامفيليس إم إل (مايو 2001). "تستخدم عوامل النسخ TEAD/TEF نطاق التنشيط لبروتين YAP65، وهو بروتين مرتبط بـ Src/Yes وموجود في السيتوبلازم" . الجينات والتطور . 15 (10): 1229-1241 . doi : 10.1101/gad.888601 . PMC 313800. PMID 11358867 .  
  14. ↑ رين ر، ماير ب ج، سيكيتي ب، بالتيمور د (فبراير 1993). "تحديد موقع ارتباط SH3 غني بالبرولين مكون من عشرة أحماض أمينية". مجلة ساينس . 259 (5098). نيويورك، نيويورك: 1157-1161 . Bibcode : 1993Sci...259.1157R . doi : 10.1126/science.8438166 . PMID 8438166 . 
  15. ↑ وانغ إس، راب آر دبليو، شاتز بي جيه، غوغينو دبليو بي، لي إم (مايو 1998). "يتطابق تسلسل ارتباط الببتيد في نطاق NHE-RF-PDZ1 مع التسلسل الطرفي الكربوكسيلي لمنظم التوصيل عبر الغشاء في التليف الكيسي (CFTR)" . رسائل FEBS . 427 (1): 103-108 . Bibcode : 1998FEBSL.427..103W . doi : 10.1016/S0014-5793(98) 00402-5 . PMID 9613608. S2CID 20803242 .  
  16. ↑ موهلر، بي. جيه.، كريدا، إس. إم.، بوشيه، آر. سي.، سودول، إم.، ستوتس، إم. جيه.، ميلغرام، إس. إل. (نوفمبر 1999). "بروتين Yes المرتبط 65 يُحدد موقع p62(c-Yes) في الجزء القمي من ظهارة المسالك الهوائية عن طريق الارتباط بـ EBP50" . مجلة بيولوجيا الخلية . 147 (4): 879-890 . doi : 10.1083/jcb.147.4.879 . PMC 2156157. PMID 10562288 .  
  17. 1 2 ياغي ر، تشين ل ف، شيغيسادا ك، موراكامي ي، إيتو ي (مايو 1999). "بروتين YAP (بروتين مرتبط بـ Yes يحتوي على نطاق WW) هو مُنشِّط نسخ جديد" . مجلة EMBO . 18 (9): 2551-2562 . doi : 10.1093/ emboj /18.9.2551 . PMC 1171336. PMID 10228168 .  
  18. ↑ تشاو ب، كيم ج، يي إكس، لاي زد سي، غوان كيه إل (فبراير 2009). "يُعدّ كلٌّ من نطاقي ربط TEAD وWW ضروريين لتحفيز النمو والنشاط التحويلي السرطاني لبروتين yes-associated" . أبحاث السرطان . 69 (3): 1089-1098 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-2997 . PMID 19141641 . 
  19. ↑ فيرينيو أو، لاليماند إف، فيريكيا إف، لوست إس، كامونيس جيه، عطفي إيه، وآخرون . (يوليو 2002). "يتفاعل البروتين المرتبط بـ Yes (YAP65) مع Smad7 ويعزز نشاطه المثبط لإشارات TGF-beta/Smad" . Oncogene . 21 (32): 4879–4884 . doi : 10.1038/sj.onc.1205623 . PMID 12118366 .  
  20. ↑ أراغون إي، غورنر إن، شي كيو، غوميز تي، غاو إس، ماساغوي جيه، وآخرون . (أكتوبر 2012). "الأساس البنيوي للتفاعلات المتعددة لبروتين Smad7 مع نطاقات WW التنظيمية في مسارات TGF-β" . ستراكشر . 20 ( 10). لندن: 1726-1736 . doi : 10.1016/j.str.2012.07.014 . PMC 3472128. PMID 22921829 .   
  21. ↑ سترانو إس، موناريز إي، روسي إم، كاستانيولي إل، شاؤول واي، ساكي إيه، وآخرون . (مايو 2001). "التفاعل الفيزيائي مع البروتين المرتبط بـ Yes يعزز النشاط النسخي لـ p73" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (18): 15164-15173 . doi : 10.1074/jbc.M010484200 . PMID 11278685 .  
  22. ↑ كومورو أ، ناغاي م، نافين ن.إ، سودول م (أغسطس 2003). "بروتين YAP الحاوي على نطاق WW يرتبط بـ ErbB-4 ويعمل كمنشط نسخ مشترك للجزء الطرفي الكربوكسيلي من ErbB-4 الذي ينتقل إلى النواة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (35): 33334-33341 . doi : 10.1074/jbc.M305597200 . PMID 12807903 . 
  23. ↑ أوميروفيتش ج، بوجيوني إي إم، نابوليتانو س، فيسكو ف، فرايولي ر، فراتي ل، وآخرون . (أبريل 2004). "يتحكم ارتباط ErbB-4 بالمنشط النسخي YAP65، المنظم بواسطة الليجاند، في عملية النسخ على المستوى النووي". بحوث الخلية التجريبية . 294 (2): 469-479 . doi : 10.1016/j.yexcr.2003.12.002 . PMID 15023535 .  
  24. ↑ إسبانيل إكس، سودول إم (أبريل 2001). "يتفاعل البروتين المرتبط بـ Yes والبروتين الرابط لـ p53-2 من خلال نطاقيهما WW وSH3" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (17): 14514-14523 . doi : 10.1074/jbc.M008568200 . PMID 11278422 . 
  25. ↑ أوكا تي، مازاك في، سودول إم (أكتوبر 2008). "كينازات Mst2 وLats تنظم وظيفة الاستماتة لبروتين YAP المرتبط بكيناز Yes" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 283 (41): 27534-27546 . doi : 10.1074/jbc.M804380200 . PMID 18640976 . 
  26. ↑ ليو إكس، يانغ إن، فيجل إس إيه، ويلسون كي إي، موريسون سي دي، جيلمان آي إتش، وآخرون (مارس 2013). " يتفاعل PTPN14 مع YAP وينظم وظيفته المسرطنة سلبًا" . Oncogene . 32 (10): 1266–1273 . doi : 10.1038/onc.2012.147 . PMC 4402938. PMID 22525271 .   
  27. ↑ وانغ و، هوانغ ج، تشين ج (فبراير 2011). "بروتينات شبيهة بالأنجيوموتين ترتبط بـ YAP1 وتنظمها سلبًا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 286 (6): 4364-4370 . doi : 10.1074/jbc.C110.205401 . PMC 3039387. PMID 21187284 .  
  28. ↑ تشان إس دبليو، ليم سي جيه، تشونغ واي إف، بوباتي إيه في، هوانغ سي، هونغ دبليو (مارس 2011). " تقييد TAZ وYAP بواسطة أنجيوموتين بشكل مستقل عن مسار Hippo" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 286 (9): 7018-7026 . doi : 10.1074/jbc.C110.212621 . PMC 3044958. PMID 21224387 .  
  29. ↑ تشاو ب، لي ل، لو كيو، وانغ إل إتش، ليو سي واي، لي كيو، وآخرون . (يناير 2011). "أنجيوموتين هو مُكوِّن جديد لمسار هيبو يُثبِّط بروتين YAP الورمي" . الجينات والتطور . 25 (1): 51-63 . doi : 10.1101/gad.2000111 . PMC 3012936. PMID 21205866 .   
  30. ↑ أوكا تي، شميت إيه بي، سودول إم (يناير 2012). "أدوار متضادة لبروتين أنجيوموتين-1 وبروتين زونا أوكلودنس-2 في وظيفة YAP المحفزة للموت الخلوي المبرمج" . أونكوجين . 31 (1): 128-134 . doi : 10.1038/onc.2011.216 . PMID 21685940 . 
  31. ↑ أوكا تي، ريمو إي، ميرشارت كيه، فانلو بي، بوشيري سي، جفيلر دي، وآخرون . (ديسمبر 2010). "المركبات الوظيفية بين YAP2 وZO-2 تعتمد على نطاق PDZ، وتنظم التموضع النووي لـ YAP2 وإشاراته". مجلة الكيمياء الحيوية (مخطوطة مقدمة). 432 (3): 461-472 . doi : 10.1042/BJ20100870 . hdl : 1854/LU-1256657 . PMID 20868367 .  
  32. 1 2 3 بان د (أكتوبر 2010). "مسار إشارات هيبو في النمو والسرطان" . خلية النمو . 19 (4): 491-505 . Bibcode : 2010DevCe..19..491P . doi : 10.1016/j.devcel.2010.09.011 . PMC 3124840. PMID 20951342 .  
  33. ↑ ماكموري آر جيه، دالبي إم جيه، تسيمبوري بي إم (مايو 2015). "استخدام المواد الحيوية لدراسة نقل الإشارات الميكانيكية، والنمو، والتمايز في الخلايا الجذعية" . مجلة هندسة الأنسجة والطب التجديدي . 9 (5): 528-539 . doi : 10.1002/term.1957 . PMID 25370612. S2CID 39642567 .  
  34. ^ تشاو ب، يي إكس، يو جي، لي إل، لي دبليو، لي إس، وآخرون . (يوليو 2008). "TEAD يتوسط تحريض الجينات المعتمدة على YAP والتحكم في النمو" . الجينات والتنمية . 22 (14): 1962-1971 . دوى : 10.1101/gad.1664408 . بمك 2492741 . بميد 18579750 .   
  35. ↑ كونتز إل إم، ليو-تشيتندن واي، ين إف، تشنغ واي، يو جيه، هوانغ بي، وآخرون . (مايو 2013). "يتحكم عامل Hippo المؤثر Yorkie في نمو الأنسجة الطبيعي عن طريق معاكسة التثبيط الافتراضي بوساطة calloped" . خلية النمو . 25 (4): 388-401 . doi : 10.1016/j.devcel.2013.04.021 . PMC 3705890. PMID 23725764 .   
  36. ↑ تشين كيو، تشانغ إن، شي آر، وانغ دبليو، كاي جيه، تشوي كيه إس، وآخرون (يونيو 2015). " التحكم المتوازن في نشاط إشارات هيبو كما كُشِف عنه من خلال طفرة تنشيطية داخلية في YAP" . الجينات والتطور . 29 (12): 1285-1297 . doi : 10.1101/gad.264234.115 . PMC 4495399. PMID 26109051 .   
  37. ↑ مينغ ز ، مورويشي ت، غوان ك ل (يناير 2016). "آليات تنظيم مسار هيبو" . الجينات والتطور . 30 (1): 1-17 . doi : 10.1101/gad.274027.115 . PMC 4701972. PMID 26728553 .  
  38. ↑ بوغيانو، جيه سي، وفانديرزالم، بي جيه، وفيهون، آر جي (نوفمبر 2011). "يقوم بروتين تاو-1 بفسفرة كينازات هيبو/إم إس تي لتنظيم مسار هيبو-سلفادور-وارتس الكابت للأورام" . خلية النمو . 21 (5): 888-895 . doi : 10.1016/j.devcel.2011.08.028 . PMC 3217187. PMID 22075147 .  
  39. ↑ بون سي إل، لين جي آي، تشانغ إكس، هارفي كيه إف (نوفمبر 2011). "إنزيم تاو-1 الشبيه بالكيناز العقيم 20 يتحكم في نمو الأنسجة من خلال تنظيم مسار سلفادور-وارتس-هيبو" . خلية النمو . 21 (5): 896-906 . doi : 10.1016/j.devcel.2011.09.012 . PMID 22075148 . 
  40. ↑ كالوس، ب. أ.، فيرهاجن، أ. م.، فوكس، د. ل. (سبتمبر 2006). " ارتباط كينازات الثدييات العقيمة العشرين، Mst1 وMst2، مع hSalvador عبر نطاقات اللولب الملتف الطرفية C، يؤدي إلى استقراره وفسفرته" . مجلة FEBS . 273 (18): 4264-4276 . doi : 10.1111/j.1742-4658.2006.05427.x . PMID 16930133. S2CID 8261982 .  
  41. ↑ براسكوفا م، شيا ف، أفروش ج (مارس 2008). "فسفرة MOBKL1A/MOBKL1B بواسطة MST1 وMST2 تثبط تكاثر الخلايا" . بيولوجيا حالية . 18 (5): 311-321 . Bibcode : 2008CBio...18..311P . doi : 10.1016/j.cub.2008.02.006 . PMC 4682548. PMID 18328708 .  
  42. ↑ مينغ ز، مورويشي ت، موتييه-بافي ف، بلوف س و، هانسن س ج، هونغ أ و، وآخرون . (أكتوبر 2015). "تعمل كينازات عائلة MAP4K بالتوازي مع MST1/2 لتنشيط LATS1/2 في مسار Hippo" . Nature Communications . 6 8357. Bibcode : 2015NatCo...6.8357M . doi : 10.1038/ncomms9357 . PMC 4600732. PMID 26437443 .   
  43. ↑ Zheng Y, Wang W, Liu B, Deng H, Uster E, Pan D (سبتمبر 2015). "تحديد Happyhour/MAP4K ككينازات بديلة شبيهة بـ Hpo/Mst في سلسلة كيناز Hippo" . خلية النمو . 34 (6): 642-655 . doi : 10.1016/j.devcel.2015.08.014 . PMC 4589524. PMID 26364751 .  
  44. ↑ تشاو ب، وي إكس، لي دبليو، أودان آر إس، يانغ كيو، كيم جيه، وآخرون . (نوفمبر 2007). "تعطيل بروتين YAP الورمي بواسطة مسار Hippo يساهم في تثبيط تلامس الخلايا والتحكم في نمو الأنسجة" . الجينات والتطور . 21 (21): 2747-2761 . doi : 10.1101/gad.1602907 . PMC 2045129. PMID 17974916 .   
  45. ^ تشان يس، قاو ق، روبنسون سا، وانغ دبليو، فيلاندروفا آر، وينهولد إل إم، وآخرون . (أغسطس 2025). "يعمل cat-catenin كمحول جزيئي لتفاعلات cBAF المضطربة" . الخلية الجزيئية . 85 (16): 3041-3056.e9. دوى : 10.1016/j.molcel.2025.06.026 . بمك 12323811 . بميد 40695292 .   
  46. 1 2 Elosegui-Artola A, Andreu I, Beedle AE, Lezamiz A, Uroz M, Kosmalska AJ, et al. (نوفمبر 2017). "القوة تحفز دخول YAP إلى النواة من خلال تنظيم النقل عبر المسام النووية" . Cell . 171 (6): 1397–1410.e14. doi : 10.1016/j.cell.2017.10.008 . PMID 29107331 .  
  47. ↑ كروس إس إي، جين واي إس، راو جيه، جيمزوسكي جيه كيه (ديسمبر 2007). "التحليل النانوميكانيكي للخلايا من مرضى السرطان". مجلة نيتشر لتقنية النانو . 2 (12): 780-783 . Bibcode : 2007NatNa...2..780C . doi : 10.1038/nnano.2007.388 . PMID 18654431 . 
  48. ↑ غوك ج، شينكينغر س، لينكولن ب، ووتاواه ف، إيبرت س، روميكي م، وآخرون . (مايو 2005). "قابلية التشوه البصري كعلامة خلوية جوهرية لاختبار التحول الخبيث والقدرة على الانتشار" . مجلة الفيزياء الحيوية . 88 (5): 3689-3698 . Bibcode : 2005BpJ....88.3689G . doi : 10.1529/biophysj.104.045476 . PMC 1305515. PMID 15722433 .   
  49. 1 2 فريدل، ب.، وألكسندر، س. (نوفمبر 2011). "غزو السرطان والبيئة الدقيقة: المرونة والتبادلية" . الخلية . 147 (5): 992-1009 . Bibcode : 2011Cell..147..992F . doi : 10.1016/j.cell.2011.11.016 . PMID 22118458 . 
  50. 1 2 شيمومورا ت، ميامورا ن، هاتا س، ميورا ر، هيراياما ج، نيشينا هـ (يناير 2014). "يُعدّ النمط الرابط لـ PDZ في البروتين المرتبط بـ Yes ضروريًا لتنشيطه المشترك لنسخ CTGF بوساطة TEAD ونشاط تحويل الخلايا السرطانية". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 443 (3): 917-923 . Bibcode : 2014BBRC..443..917S . doi : 10.1016/j.bbrc.2013.12.100 . PMID 24380865 . 
  51. ↑ سويفت ج، إيفانوفسكا آي إل، بوكسبويم أ، هارادا ت، دينغال بي سي، بينتر ج، وآخرون . (أغسطس 2013). "يتناسب اللامين-أ النووي مع صلابة الأنسجة ويعزز التمايز الموجه بالمصفوفة" . مجلة ساينس . 341 (6149) 1240104. نيويورك، نيويورك. Bibcode : 2013Sci ...34140104S . doi : 10.1126/science.1240104 . PMC 3976548. PMID 23990565 .   
  52. ↑ جيريفسكي إن، ساكس إن، مانفرين أ، جيجر إس، براغينا إم إي، أوردونيز-موران بي، وآخرون . (نوفمبر 2016). “المصفوفات المصممة للخلايا الجذعية المعوية وثقافة الأعضاء العضوية”. طبيعة . 539 (7630): 560–564 . بيب كود : 2016Natur.539..560G . دوى : 10.1038 / طبيعة 20168 . بميد 27851739 . S2CID 4470849 .   
  53. ↑ هارفي كيه إف، تشانغ إكس، توماس دي إم (أبريل 2013). " مسار هيبو وسرطان الإنسان". مراجعات الطبيعة. السرطان . 13 (4): 246-257 . doi : 10.1038/nrc3458 . PMID 23467301. S2CID 2008641 .  
  54. ↑ جونسون ر، هالدر ج (يناير 2014). "وجهان لمسار هيبو: استهداف مسار هيبو للطب التجديدي وعلاج السرطان" . مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 13 (1): 63-79 . doi : 10.1038/nrd4161 . PMC 4167640. PMID 24336504 .  
  55. ↑ مورويشي تي، هانسن سي جي، غوان كيه إل (فبراير 2015). "الأدوار الناشئة لـ YAP وTAZ في السرطان" . مجلة Nature Reviews Cancer . 15 (2): 73-79 . doi : 10.1038/nrc3876 . PMC 4562315. PMID 25592648 .  
  56. ↑ جو إي (نوفمبر 2018). "الدور المزدوج لبروتين YAP: بروتين ورمي وكابح للأورام" . مجلة أمراض الصدر . 10 (ملحق 33): S3895– S3898 . doi : 10.21037/jtd.2018.10.70 . PMC 6297531. PMID 30631509 .  
  57. ↑ سودول م، شيلدز دي سي، فاروق أ (سبتمبر 2012). "تكشف بنى نطاقات بروتين YAP عن أهداف واعدة لتطوير أدوية جديدة للسرطان" . ندوات في بيولوجيا الخلية والتطور . 23 (7): 827-833 . doi : 10.1016/j.semcdb.2012.05.002 . PMC 3427467. PMID 22609812 .  
  58. ↑ ليو-تشيتندن واي، هوانغ بي، شيم جيه إس، تشين كيو، لي إس جيه، أندرس آر إيه، وآخرون . (يونيو 2012). "التعطيل الجيني والدوائي لمركب TEAD-YAP يثبط النشاط السرطاني لـ YAP" . الجينات والتطور . 26 (12): 1300-1305 . doi : 10.1101 / gad.192856.112 . PMC 3387657. PMID 22677547 .   
  59. ↑ كانغ إس جي، هوينه تي، تشو آر (2012). "التثبيط غير المدمر لمركب ميتالوفوليرينول Gd@C(82)(OH)(22) على نطاق WW: دلالات على مسار نقل الإشارة" . التقارير العلمية . 2 957. Bibcode : 2012NatSR...2..957K . doi : 10.1038/ srep00957 . PMC 3518810. PMID 23233876 .  
  60. ↑ غونغ ب، تشانغ ز، زو س، تيان كيو، تشين إكس، هونغ إم، وآخرون . (يناير 2019). "مسار إشارات Hippo/YAP يخفف من اضطراب الحاجز الدموي الدماغي بعد إصابة نقص التروية الدماغية/إعادة التروية" . أبحاث الدماغ السلوكية . 356 : 8-17 . doi : 10.1016/j.bbr.2018.08.003 . PMC 6193462. PMID 30092249 .   
  61. ↑ ويليامسون كيه إيه، راينجر جيه، فلويد جيه إيه، أنصاري إم، ماينرت إيه، ألدريدج كيه في، وآخرون . (فبراير 2014). "طفرات فقدان الوظيفة غير المتجانسة في YAP1 تسبب عيوبًا معزولة ومتلازمية في إغلاق الشق البصري" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 94 (2): 295-302 . doi : 10.1016/j.ajhg.2014.01.001 . PMC 3928658. PMID 24462371 .