WWTR1

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 7 صور
الموسوعة الحرة

بروتين منظم النسخ المحتوي على نطاق WW (WWTR1 [ 5 ] )، المعروف أيضًا باسم المنشط المساعد للنسخ ذي النمط الرابط لـ PDZ (TAZ)، هو بروتين يُشفَّر في البشر بواسطة جين WWTR1 . يعمل WWTR1 كمنظم مساعد للنسخ ، ولا يؤثر على عملية النسخ بمفرده. [ 5 ] عند ارتباطه بعوامل النسخ ، يُساعد WWTR1 في تعزيز التعبير الجيني في المسارات المرتبطة بالنمو والتطور الخلوي وبقائه، وتثبيط موت الخلايا المبرمج . [ 6 ] وقد رُبط خلل وظيفة WWTR1 بدوره في تحفيز السرطانات . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] يُشار إلى WWTR1 غالبًا باسم TAZ نظرًا لتوصيفه الأولي بهذا الاسم. مع ذلك، يجب عدم الخلط بين WWTR1 (TAZ) وبروتين تافازين ، الذي كان يحمل في الأصل الرمز الجيني الرسمي TAZ، ويُعرف الآن باسم TAFAZZIN.

بناء

بنية البروتين WWTR1 كما تم التنبؤ بها بواسطة AlphaFold . [ 10 ]
الاختلافات في نطاقات الربط الموجودة على منظمات النسخ المشتركة، YAP وTAZ. [ 11 ]

يحتوي بروتين WWTR1 على منطقة غنية بالبرولين ، ونمط ارتباط TEAD ، ونطاق WW ، ومنطقة حلزونية ملتفة ، ونطاق تنشيط النسخ (TAD) الذي يحتوي على نمط ارتباط نطاق PDZ . يفتقر بروتين WWTR1 (TAZ) إلى نطاق ارتباط الحمض النووي ، لذا لا يمكنه تحفيز النسخ بشكل مباشر. يُظهر WWTR1 تشابهًا بنيويًا محفوظًا مع منظم نسخ مساعد آخر، وهو البروتين المرتبط بـ Yes-1 (YAP) . [ 5 ] يستطيع كل من YAP وTAZ تكوين ثنائيات متجانسة وثنائيات غير متجانسة مع بعضهما البعض من خلال التفاعلات في النطاق الحلزوني الملتف. [ 12 ] يتعاون YAP وTAZ مع عوامل النسخ لتعزيز تكوين الأنسجة . يتفاعل بروتين WWTR1 (TAZ) مع مجموعة متنوعة من الشركاء النسخيين، بما في ذلك أفراد عائلة نطاق TEA الأربعة ( TEAD1 /2/ 3/ 4 ) عبر وحدة ربط TEAD، بالإضافة إلى العديد من العوامل الأخرى التي تحتوي على وحدة PPXY، والتي تتكون من تسلسل برولين - برولين- X (أي حمض أميني ) -تيروسين . ومن أمثلة هؤلاء الشركاء: Runx/PEBP2، وAP2 ، وC/EBP، وc-Jun ، و Krox-20 ، و Krox-24 ، و MEF2B ، و NF-E2 ، و Oct-4 ، و p73 ، والتي تتفاعل مع WWTR1 عبر نطاق WW. [ 6 ] وقد تبين أن نطاق التنشيط النسخي في الطرف الكربوكسيلي (الأحماض الأمينية 165-395) مهم في إحداث التأثيرات النسخية. [ 6 ]

وظيفة

يعمل كل من WWTR1 (TAZ) والبروتين المشابه له هيكليًا، YAP، كمنشطات نسخ مشتركة ويتم تنظيمهما عن طريق تنشيط مسار Hippo.

يلعب WWTR1 (TAZ) دورًا هامًا في تكوين الجنين ونموه ، [ 13 ] [ 14 ] بما في ذلك تنظيم حجم الأعضاء، [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] وتجديد الخلايا الجذعية ، [ 18 ] وتجديد الأنسجة ، [ 19 ] [ 18 ] وتكوين العظام ، [ 20 ] وتكوين الأوعية الدموية . [ 21 ] وتتحقق هذه الوظائف من خلال التنشيط المشترك لعوامل النسخ التي تعزز نمو الخلايا وهجرتها وتمايزها، [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] مثل الأعضاء الأربعة لعائلة عامل النسخ TEAD، وجين صندوق الزوج 3 (PAX3) ، وعوامل النسخ المرتبطة بـ Runt (RUNX1/ 2 ). [ 11 ] وتُقيَّد وظائف تكاثر WWTR1 (TAZ) ونظيره YAP بواسطة مسار إشارات Hippo . [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] يتكون هذا المسار الكابت من سلسلة إشارات كينازية، يتألف جوهرها من كينازات سيرين-ثريونين ، STK3 / MST2 و STK4 / MST1 ، والتي عند تنشيطها وارتباطها بالبروتين التنظيمي SAV1 ، تقوم بفسفرة وتنشيط كينازات LATS1 /2 ، والتي بدورها، عند ارتباطها بالبروتين التنظيمي MOB1 ، تقوم بفسفرة وتثبيط YAP/TAZ. [ 14 ] [ 15 ] [ 25 ] وبهذه الطريقة، يؤدي تنشيط مسار Hippo إلى توقف نمو الخلايا عن طريق تقليل التعبير الجيني التكاثري، مما يؤدي إلى انخفاض موت الخلايا عن طريق موت الخلايا الحديدي [ 26 ] [ 27 ] وزيادة موت الخلايا عن طريق الاستماتة . [ 14 ] [ 15 ]

التكرار الوظيفي مع YAP

أوجه التشابه

يمتلك بروتين WWTR1 (TAZ) تسلسلًا بنيويًا مشابهًا ومواقع ارتباط مشابهة لبروتين YAP . [ 11 ] غالبًا ما يُعتبر YAP وTAZ متطابقين وظيفيًا في الدراسات المنشورة. [ 11 ] يلعب كلاهما دورًا في نمو حجم الأعضاء، بالإضافة إلى هجرة الخلايا ، والتئام الجروح ، وتكوين الأوعية الدموية ، والتمثيل الغذائي ، وخاصةً في تكوين الدهون . [ 11 ] [ 28 ] يتم تعطيل YAP وTAZ من خلال الفسفرة بواسطة كينازات في مسار Hippo، وتحديدًا LATS1 وLATS2. [ 11 ] يؤدي ذلك إلى استقطاب ارتباط البروتين التنظيمي 14-3-3 ، مما يمنع YAP/TAZ من التمركز في النواة ويُهيئه لعملية اليوبيكويتين ، مما يسمح للبروتيازومات بالتعرف عليه لتحلله لاحقًا . [ 11 ]

الاختلافات

يستطيع بروتين TAZ تكوين ثنائيات غير متجانسة ورباعيات غير متجانسة مع بروتينات TEAD لبدء عملية النسخ (TAZ-TEAD وTAZ-TEAD-TAZ-TEAD)، بينما يقتصر بروتين YAP على تكوين ثنائيات غير متجانسة من نوع YAP-TEAD . [ 11 ] تمنح هذه الاختلافات بروتين TAZ وظائف فريدة، مثل تنظيم تمايز الخلايا الدهنية من خلال التفاعل مع مستقبلات PPARγ المنشطة لمكاثرات البيروكسيسوم ، بالإضافة إلى تكوين العظام من خلال التنشيط المشترك لعوامل النسخ الخاصة بالعظام، مثل RUNX2 (المعروف أيضًا باسم Cbfa1 ). [ 11 ] علاوة على ذلك، يتفاعل بروتين TAZ بشكل مستقل مع العامل النووي للخلايا التائية المنشطة 5 (NFATC5) لكبح عملية النسخ في خلايا الكلى التي تتعرض للإجهاد الأسموزي . [ 11 ] يرتبط كل من YAP وTAZ بمركبات عوامل النسخ من عائلة SMAD (Mothers against decapentaplegic family) لتعزيز إشارات TGF-beta ودفع التمايز والنمو، ولكن يحدث ارتفاع في مستوى TAZ فقط عند نقل هذه السلسلة من الإشارات. [ 11 ] لا يستطيع TAZ الارتباط إلا بـ SMAD2 أو SMAD3 أو SMAD4 لتعزيز النقل النووي والنسخ، ولكن YAP يمكنه أيضًا التفاعل مع SMAD1 و SMAD7 . [ 11 ] أظهرت الدراسات التي أُجريت على الفئران الحية أن الحيوانات التي تفتقر إلى TAZ الوظيفي تكون أكثر قدرة على البقاء من الحيوانات التي تفتقر إلى تعبير YAP. [ 11 ] في المقابل، ساهم تثبيط YAP في تأثير أكثر وضوحًا على تمدد الخلايا وامتصاص الجلوكوز وتوقف دورة الخلية مقارنةً بـ TAZ. [ 11 ] عند فحصه في خطوط خلايا سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC) ، حافظ WWTR1 على تنظيم المصفوفة خارج الخلوية (ECM) والالتصاق، وتحكم في الهجرة بشكل أكبر من YAP، الذي ينظم انقسام الخلايا وجينات تقدم دورة الخلية بشكل أدق. [ 11 ]

تفاعلات البروتين

يؤدي ارتباط WWTR1 (TAZ) بعوامل النسخ، مثل TEAD، إلى تنشيط النسخ التكاثري. [ 7 ] [ 25 ]
يتم تثبيط وظيفة WWTR1 (TAZ) عند ارتباطه ببروتين ربط 14-3-3. [ 7 ] [ 25 ]
شريك التفاعل البروتينيالتأثيرات الوظيفية
أموت ، أنجيوموتينيؤدي الارتباط إلى عزل YAP/TAZ في السيتوبلازم، مما يثبط وظيفتها [ 12 ]
AP-1، البروتين المنشط 1تعزيز النسخ [ 11 ]
ASPP2 ، البروتين المحفز للاستماتة p53يعزز إزالة الفسفرة واستقرار WWTR1 (TAZ) [ 12 ]
بيتا-كاتينينيقوم بتجنيد مجموعة تدمير تعمل على تعطيل YAP/TAZ [ 12 ]
LATS1 / LATS2 ، كينازات كابتة للأورام كبيرة الحجمفسفرة WWTR1، مما يشير إلى إمكانية إضافة اليوبيكويتين إليه [ 11 ]
NFATC5 ، العامل النووي للخلايا التائية المنشطة 5يثبط النسخ في الخلايا الكلوية التي تتعرض للإجهاد الأسموزي [ 11 ]
PF، بارافايبرومينيحفز وظيفة WWTR1 (TAZ) [ 12 ]
PAX3 ، جين الصندوق المزدوج 3تعزيز النسخ [ 11 ]
PAX8 ( جين الصندوق المزدوج 8 ) و NKX2-4 (صندوق التماثل NK) [ 25 ]التنشيط المشترك لعوامل النسخ المشاركة في تنظيم الغدة الدرقية [ 25 ]
PRRG4، نطاق غني بالبرولين و Gla 4 [ 25 ]كبح النسخ [ 11 ]
RUNX1 /2 ، عوامل النسخ المرتبطة بـ Runtيعزز عملية النسخ [ 11 ]
SMAD2 /3 /4 ، عوامل النسخ الخاصة بعائلة الأمهات ضد الشلل الرباعيالنقل النووي؛ تعزيز النسخ [ 11 ]
STAT1 ، ناقل الإشارة ومنشط النسختثبيط عملية التضاعف STAT1/2 في عملية التمثيل الغذائي [ 11 ]
TEAD1 ، أحد أفراد عائلة نطاق TEA [ 25 ]التنشيط النسخي [ 11 ]
TEAD2 ، أحد أفراد عائلة نطاق TEA، [ 25 ]
TEAD3 ، أحد أفراد عائلة نطاق TEA، [ 25 ]
TEAD4 ، أحد أفراد عائلة نطاق TEA [ 25 ]
YAP1 ، البروتين المرتبط بـ Yes 1التنظيم النسخي المعتمد على التماثل الثنائي [ 11 ]
YWHAE (14-3-3) ، بروتين تنشيط التيروزين 3-أحادي الأكسجيناز / التربتوفان 5-أحادي الأكسجيناز إبسيلون [ 25 ]يقيد انتقال WWTR1 إلى النواة [ 5 ]
ZO-2 ، بروتين الوصلات المحكمة 2يعمل على توطين YAP/TAZ في النواة لزيادة النشاط [ 12 ]

الأهمية السريرية

دورها في المرض

وقد ثبت تورط جين WWTR1 في العديد من الأمراض الالتهابية، بما في ذلك السرطانات.

مرضالأهمية السريرية لـ WWTR1
سرطانيرتبط بالانتشار وضعف فرص البقاء على قيد الحياة في العديد من أنواع السرطان [ 9 ]
التهاب الكبد الدهنييؤدي الإفراط في التعبير عن WWTR1 إلى تطور التدهن البسيط إلى التهاب الكبد الدهني عن طريق تعزيز التليف [ 29 ].
تصلب الشرايينيؤدي إلى تكاثر مفرط للخلايا البطانية والالتهاب [ 30 ]
متلازمة شوغرنيؤدي انخفاض تموضع WWTR1 في النواة إلى عدم وجود نمو وظيفي للغدة اللعابية / الدمعية [ 14 ]
ارتفاع ضغط الدميؤدي تنشيط YAP/TAZ إلى تعزيز استقلاب الجلوتامين وزيادة ضغط الدم الرئوي [ 31 ]
صدفيةيؤدي تنشيط YAP/TAZ إلى تكوين الأوعية الدموية المرضية والالتهاب المرتبط باضطرابات الجلد المزمنة [ 32 ].
التهاب الجلد التأتبي
العُدّ الوردي
الشرى المزمن

السرطانات

يرتبط جين WWTR1 (TAZ) بمجموعة واسعة من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان الجلد، وسرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة، وسرطان الثدي، وسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة، وغيرها، وذلك بسبب ارتفاع مستوى التعبير الجيني والنسيجي له، فضلاً عن ارتباطه بزيادة انتشار السرطان وانخفاض معدلات البقاء على قيد الحياة في الدراسات الحيوانية وبيانات المرضى. [ 9 ] إلى جانب المنظم المساعد YAP، المشابه له بنيويًا، وصفت العديد من الدراسات دورهما في تعزيز التسرطن، وتغيير استقلاب الخلايا السرطانية، وتوليد مقاومة للتدخل العلاجي. [ 8 ] [ 9 ] [ 33 ] [ 34 ] وعلى وجه الخصوص، أدى فرط التعبير عن TAZ إلى مقاومة العلاج الكيميائي بالسيسبلاتين ، وكذلك العلاج المناعي باستخدام جسم مضاد لـ PD-1 . [ 33 ]

التعبير عن بروتين WWTR1 بكثافة متوسطة في عينات الورم الميلانيني من أطلس البروتين.
يتم التعبير عن بروتين WWTR1 بمستويات متوسطة إلى عالية عبر مجموعة متنوعة من أنواع السرطان ويرتبط بنتائج سريرية سيئة.
يتم التعبير عن بروتين WWTR1 بمستويات متوسطة إلى عالية عبر مجموعة متنوعة من أنواع السرطان ويرتبط بنتائج سريرية سيئة.
التعبير البروتيني لـ WWTR1 حسب نوع السرطان (من أطلس البروتين)
نوع السرطان# عينات ذات تعبير متوسط/عاليإجمالي عدد عينات المرضىنسبة عينات المرضى ذات التعبير المتوسط/العالي
ورم دبقي1111100%
غدة درقية44100%
رئة1212100%
القولون والمستقيم1111100%
الرأس والرقبة44100%
الكبد1212100%
سرطانة كارسينويد44100%
البنكرياس99100%
الخلايا الظهارية البولية99100%
البروستات1010100%
خصية1111100%
صدر1212100%
عنق الرحم99100%
بطانة الرحم1010100%
المبيض1111100%
سرطان الجلد1212100%
جلد1111100%
معدة101190.1%
الكلى101190.1%
سرطان الغدد الليمفاوية91275%

كهدف دوائي

تم استهداف وظائف YAP وTAZ في العديد من الطرق العلاجية في علاج السرطانات.

يزيد مُنشِّط إشارات Hippo ، C19، من فسفرة MST1/2 وLATS1/2، مما يؤدي إلى مزيد من تثبيط YAP/TAZ. وقد أظهر تعديل صلابة وتوتر المصفوفة خارج الخلوية باستخدام ثيازوفيفين ، وكوكوربيتاسين I ، وداساتينيب ، وفلوفاستاتين ، وبازوبانيب ، نتائج إيجابية في خطوط خلايا سرطان الثدي عن طريق منع انتقال YAP/WWTR1 إلى النواة. [ 35 ] كما ثبت أن العوامل الهرمونية الداخلية التي تُصنَّع للوظائف الفسيولوجية الطبيعية، مثل الأدرينالين والجلوكاجون، لها تأثيرات تثبيطية مماثلة على وظيفة YAP/TAZ عن طريق تعزيز تنشيط مسار Hippo. [ 35 ] ثبت أن فئة مثبطات الكوليسترول ، الستاتينات ، تثبط عائلة Rho من إنزيمات GTPase (Rho-GTPase) ، وهي إنزيمات تُرسل إشارات لتثبيط مسار Hippo، وقد أظهرت تأثيرات مماثلة في تثبيط نمو خلايا سرطان الثدي وسرطان الرئة الغدي البشري . [ 35 ] تثبط الستاتينات إنزيم مختزلة 3-هيدروكسي-3-ميثيل-غلوتاريل-كوإنزيم أ (HMG-CoA reductase) ، وهو المركب الأولي للميفالونات في مسار الميفالونات الذي يُصنّع اللبنات الدهنية التي تُكوّن الكوليسترول والسلاسل الدهنية المسؤولة عن تثبيت إنزيمات Rho-GTPase على غشاء الخلية. [ 9 ] يتم تنشيط بروتين Rho-GTPase، وهو نظير عائلة Ras A (RhoA) ، عن طريق البرينيل ( التعديل ما بعد الترجمة من خلال إضافة مجموعات كارهة للماء )، وهو مسؤول جزئيًا عن تعديل عناصر الهيكل الخلوي التي تقلل من نشاط مسار Hippo. [ 9 ] من خلال استهداف كينازات Rho باستخدام ثيازوفيفين، أو استهداف تخليق الدهون عبر مسار الميفالونات باستخدام الستاتينات، يتم تثبيط RhoA، وقد يحد النشاط المتزايد لكيناز Hippo من التكاثر المدفوع بواسطة YAP/TAZ. [ 9 ] [ 35 ] تُرسل كينازات التيروسين إشارات في مسارات التكاثر، بعضها يعزز وظيفة YAP/TAZ، مثل كينازات عائلة Src ، بما في ذلك كيناز التيروسين Yes، المرتبط بوظيفة YAP. وقد أظهر استهداف كينازات التيروسين بمثبطات مثل داساتينيب وبازوبانيب بعض التأثير في السرطانات. [ 9 ]

تمت دراسة تثبيط وظيفة YAP/TAZ من خلال استهداف تفاعلاتها مع شركائها النسخيين في عائلة TEAD. [ 35 ] [ 36 ] ويشمل ذلك استخدام فيرتيبورفين ، الذي تم بحثه في علاج سرطانات الجلد، وخاصة سرطان الجلد الميلانيني، على الرغم من أنه لم يتجاوز الدراسات ما قبل السريرية. [ 35 ]

اسم الدواء/الجزيءفئة الدواءآلية العمل
C19منشط كيناز هيبويزيد من الفسفرة بواسطة MST1/2 و LATS1/2 لتعطيل YAP/TAZ وتقليل تكاثر الخلايا [ 35 ].
ثنائي هيدروديكسيدينمنبه الدوبامينيزيد من نشاط LATS1/2؛ ويقلل من وظيفة YAP/TAZ وتكاثر الخلايا [ 35 ]
الأدرينالينالعامل الهرمونييزيد من نشاط LATS1/2؛ ويقلل من وظيفة YAP/TAZ وتكاثر الخلايا [ 35 ]
الجلوكاجونالعامل الهرموني
ثيازوفيفينمثبط كيناز رويثبط Rho-GTPase؛ يزيد من نشاط LATS1/2؛ يقلل من وظيفة YAP/TAZ وتكاثر الخلايا [ 9 ] [ 35 ]
كوكوربيتاسين 1مثبط JAK/STAT3
داساتينيبمثبط التيروزين كيناز
فلوفاستاتينالستاتين
بازوبانيبمثبط التيروزين كيناز
فيرتيبورفينمثبط TEADيمنع ارتباط YAP/TAZ بعوامل النسخ من عائلة TEAD؛ ويقلل من النسخ التكاثري وتكاثر الخلايا [ 35 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000018408 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000027803 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 3 4 كاناي إف، مارينياني با، سارباسوفا د، ياجي آر، هول آر إيه، دونويتز إم، وآخرون . (ديسمبر 2000). "TAZ: منشط مشارك نسخي جديد ينظمه التفاعلات مع بروتينات المجال 14-3-3 وPDZ" . مجلة إمبو . 19 (24): 6778-6791 . دوى : 10.1093/emboj/19.24.6778 . بمك 305881 . بميد 11118213 .   
  6. هونغ و ، غوان ك.ل. (سبتمبر 2012). "المنشطات المساعدة للنسخ YAP وTAZ: المؤثرات الرئيسية في مسار Hippo لدى الثدييات" . ندوات في بيولوجيا الخلية والتطور . 23 (7): 785-793 . doi : 10.1016/j.semcdb.2012.05.004 . PMC 3459069. PMID 22659496 .  
  7. 1 2 3 مورويشي تي، هانسن سي جي، غوان كيه إل (فبراير 2015). "الأدوار الناشئة لـ YAP وTAZ في السرطان" . مجلة Nature Reviews Cancer . 15 (2): 73-79 . doi : 10.1038/nrc3876 . PMC 4562315. PMID 25592648 .  
  8. 1 2 Zhang X, Zhao H, Li Y, Xia D, Yang L, Ma Y, et al. (سبتمبر 2018). " دور نشاط YAP/TAZ في إعادة برمجة التمثيل الغذائي للسرطان" . Molecular Cancer . 17 (1): 134. doi : 10.1186/s12943-018-0882-1 . PMC 6122186. PMID 30176928 .   
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 زانكوناتو ف، كوردينونسي م، بيكولو س (يونيو 2016). "YAP/TAZ في جذور السرطان" . خلية السرطان . 29 (6): 783-803 . doi : 10.1016/j.ccell.2016.05.005 . PMC 6186419. PMID 27300434 .  
  10. ↑ "قاعدة بيانات بنية البروتين ألفا فولد" . alphafold.ebi.ac.uk . تم الاطلاع عليها بتاريخ 23-11-2022 .
  11. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 ريجياني ف، غوبي ج، سياروتشي أ، سانشيسي ف (فبراير 2021). "YAP و TAZ ليسا توأمين متطابقين". اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 46 (2): 154-168 . doi : 10.1016/j.tibs.2020.08.012 . PMID 32981815. S2CID 222166778 .  
  12. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ كالوس، ب. أ.، فينش-إدموندسون، م. ل.، فليتشر، س.، ويلتون، س. د. (فبراير ٢٠١٩). " الثرثرة وعدم نسيان تاز" . رسائل FEBS . ٥٩٣ (٣): ٢٥٣-٢٧٦ . doi : 10.1002/1873-3468.13318 . PMID 30570758. S2CID 58578804 .  
  13. ↑ وو ز، غوان ك ل (يناير 2021). " إشارات هيبو في تكوين الجنين ونموه" . اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 46 (1): 51-63 . doi : 10.1016/j.tibs.2020.08.008 . PMC 7749079. PMID 32928629 .  
  14. 1 2 3 4 Zheng Y, Pan D ( أغسطس 2019). "مسار إشارات Hippo في النمو والمرض" . خلية النمو . 50 (3): 264-282 . doi : 10.1016/j.devcel.2019.06.003 . PMC 6748048. PMID 31386861 .  
  15. ١ ٢ ٣ ٤ بيكولو إس، دوبونت إس، كوردينونسي إم (أكتوبر ٢٠١٤). "بيولوجيا YAP/TAZ: إشارات Hippo وما بعدها". المراجعات الفسيولوجية . ٩٤ (٤): ١٢٨٧-١٣١٢ . doi : 10.1152/physrev.00005.2014 . PMID 25287865 . 
  16. 1 2 بوكاتيرا أ، روماني ب، دوبون س (يناير 2020). "وظائف YAP/TAZ وتنظيمها باختصار". مجلة علوم الخلية . 133 (2): jcs230425. doi : 10.1242/jcs.230425 . hdl : 11577/3317485 . PMID 31996398. S2CID 210945848 .  
  17. 1 2 توتارو أ، بانسييرا ت، بيكولو س (أغسطس 2018). "إشارات YAP/TAZ الأولية والاستجابات اللاحقة" . بيولوجيا الخلية الطبيعية . 20 ( 8): 888-899 . doi : 10.1038/s41556-018-0142-z . PMC 6186418. PMID 30050119 .  
  18. 1 2 مويا آي إم، هالدر جي (أبريل 2019). "إشارات Hippo-YAP/TAZ في تجديد الأعضاء والطب التجديدي" . مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 20 (4): 211-226 . doi : 10.1038/s41580-018-0086-y . PMID 30546055. S2CID 54820180 .  
  19. ↑ دريسكيل جيه إتش، بان دي (يناير 2021). "مسار هيبو في استتباب الكبد وفيزيولوجيته المرضية" . المراجعة السنوية لعلم الأمراض . 16 : 299-322 . doi : 10.1146/annurev - pathol-030420-105050 . PMC 8594752. PMID 33234023 .  
  20. ↑ كوفار هـ، بيرباومر ل، راديتش-ساريكاس ب (أبريل 2020). "مسار YAP/TAZ في تكوين العظام ونشأة ساركوما العظام" . الخلايا . 9 ( 4): 972. doi : 10.3390/cells9040972 . PMC 7227004. PMID 32326412 .  
  21. ↑ بوباثي جي تي، وهونغ دبليو (2019). " دور مسار هيبو - إشارات YAP/TAZ في تكوين الأوعية الدموية" . مجلة فرونتيرز في بيولوجيا الخلية والتطور . 7 : 49. doi : 10.3389/fcell.2019.00049 . PMC 6468149. PMID 31024911 .  
  22. ↑ هينغ بي سي، تشانغ إكس، أوبيل دي، باي واي، لي إكس، وي واي، وآخرون . (يناير 2021). " نظرة عامة على مسارات الإشارات التي تنظم نشاط YAP/TAZ" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 78 (2): 497-512 . doi : 10.1007/s00018-020-03579-8 . PMC 11071991. PMID 32748155. S2CID 220930261 .    
  23. ↑ ما س، مينغ ز، تشين ر، غوان ك ل (يونيو 2019). "مسار هيبو: البيولوجيا والفيزيولوجيا المرضية". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 88 : 577-604 . doi : 10.1146/annurev-biochem-013118-111829 . PMID 30566373. S2CID 58642425 .  
  24. ↑ مينغ ز ، مورويشي ت، غوان ك ل (يناير 2016). "آليات تنظيم مسار هيبو" . الجينات والتطور . 30 (1): 1-17 . doi : 10.1101/gad.274027.115 . PMC 4701972. PMID 26728553 .  
  25. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 "UniProt - Q9GZV5 · WWTR1_HUMAN" . www.uniprot.org . تاريخ الاسترجاع: 17 نوفمبر 2022 .
  26. ↑ صن تي، تشي جيه تي (مايو 2021). "تنظيم موت الخلايا الحديدي في الخلايا السرطانية بواسطة مسارات YAP/TAZ وHippo: الآثار العلاجية" . الجينات والأمراض . 8 (3): 241-249 . doi : 10.1016/j.gendis.2020.05.004 . PMC 8093643. PMID 33997171 .  
  27. ↑ داي سي، تشين إكس، لي جيه، كوميش بي، كانغ آر، تانغ دي (سبتمبر 2020). "عوامل النسخ في موت الخلايا الحديدي" . علاج الجينات السرطانية . 27 (9): 645-656 . doi : 10.1038/s41417-020-0170-2 . PMID 32123318. S2CID 211728890 .  
  28. ↑ كو جيه إتش، غوان كيه إل (أغسطس 2018). "التفاعل بين YAP/TAZ والأيض" . أيض الخلية . 28 (2): 196-206 . doi : 10.1016/j.cmet.2018.07.010 . PMID 30089241. S2CID 51939438 .  
  29. ↑ كوتشاي إم إس، تشودري إن إس، ميشرا إس كيه (2020-11-01). "الآليات الفيزيولوجية المرضية الكامنة وراء مرض الكبد الدهني المرتبط بالبروتين السكري". داء السكري ومتلازمة التمثيل الغذائي . 14 (6): 1875-1887 . doi : 10.1016/j.dsx.2020.09.026 . PMID 32998095. S2CID 222166643 .  
  30. ↑ نيو ن، شو س، شو ي، ليتل بي جيه، جين زد جي (أبريل 2019). "استهداف عوامل النسخ الحساسة للميكانيكا في تصلب الشرايين" . اتجاهات في العلوم الدوائية . 40 (4): 253-266 . doi : 10.1016/j.tips.2019.02.004 . PMC 6433497. PMID 30826122 .  
  31. ↑ تشانغ إكس، تشاو إتش، لي واي، شيا دي، يانغ إل، ما واي، وآخرون . (سبتمبر 2018). " دور نشاط YAP/TAZ في إعادة برمجة التمثيل الغذائي للسرطان" . السرطان الجزيئي . 17 (1): 134. doi : 10.1186/s12943-018-0882-1 . PMC 6122186. PMID 30176928 .   
  32. ↑ لي إتش جيه، هونغ واي جيه، كيم إم (نوفمبر 2021). " تكوين الأوعية الدموية في اضطرابات الجلد الالتهابية المزمنة" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (21) 12035. doi : 10.3390/ijms222112035 . PMC 8584589. PMID 34769465 .  
  33. 1 2 تومسون بي جيه (مايو 2020). "YAP/TAZ: محركات نمو الورم، والانتشار، ومقاومة العلاج". BioEssays . 42 ( 5) e1900162. doi : 10.1002/bies.201900162 . hdl : 1885/211659 . PMID 32128850. S2CID 212405819 .  
  34. ↑ زانكوناتو ف، كوردينونسي م، بيكولو س (أغسطس 2019). "YAP وTAZ: مركز إشارات في البيئة الدقيقة للورم". مجلة Nature Reviews Cancer . 19 (8): 454-464 . doi : 10.1038/s41568-019-0168-y . PMID 31270418. S2CID 195791034 .  
  35. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 أندل تي، تشو إل، يانغ كيه، كاديكارو إيه إل، تشانغ واي (يونيو 2017). "YAP وWWTR1: أهداف جديدة لعلاج سرطان الجلد". رسائل السرطان . 396 : 30-41 . doi : 10.1016/j.canlet.2017.03.001 . PMID 28279717 . 
  36. ↑ بوباتي إيه في، وهونغ دبليو (2020). "مكافحة بروتينات YAP/TAZ-TEAD السرطانية لعلاج السرطان" . ثيرانوستيكس . 10 ( 8): 3622-3635 . doi : 10.7150/thno.40889 . PMC 7069086. PMID 32206112 .