ناقلة ABC

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 8 صور
الموسوعة الحرة
إنزيم قلب الدهون MsbA
ناقل الموليبدات AB 2 C 2 المركب، الحالة المفتوحة

ناقلات ABC ، والمعروفة أيضًا باسم ناقلات كاسيت ربط ATP ، هي عائلة فائقة من أنظمة النقل، وتُعدّ واحدة من أكبر عائلات الجينات ، وربما أقدمها . وهي موجودة في جميع الشعب الحية ، من بدائيات النوى إلى الإنسان . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] تنتمي ناقلات ABC إلى عائلة ناقلات النقل .

تتكون ناقلات ABC عادةً من وحدات فرعية متعددة، واحدة أو اثنتان منها بروتينات غشائية ، وواحدة أو اثنتان منها إنزيمات ATPase من نوع AAA مرتبطة بالغشاء . تستخدم وحدات ATPase طاقة ارتباط الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) وتحلله لتوفير الطاقة اللازمة لنقل الركائز عبر الأغشية، سواءً للامتصاص أو للتصدير.

تحتوي معظم أنظمة الامتصاص أيضًا على مستقبل خارج الخلية، وهو بروتين رابط للمذاب. تعمل بعض إنزيمات ATPase المتماثلة في عمليات غير متعلقة بالنقل، مثل ترجمة الحمض النووي الريبوزي (RNA) وإصلاح الحمض النووي (DNA) . [ 4 ] [ 5 ] تُعتبر ناقلات ABC عائلة فائقة من ناقلات ABC استنادًا إلى أوجه التشابه في تسلسل وتنظيم نطاقات كاسيت ربط ATP (ABC) الخاصة بها، على الرغم من أن البروتينات الغشائية المتكاملة تبدو أنها تطورت بشكل مستقل عدة مرات، وبالتالي فهي تشمل عائلات بروتينية مختلفة. [ 6 ] ومثل مُصدِّرات ABC، من المحتمل أن تكون البروتينات الغشائية المتكاملة لأنظمة امتصاص ABC قد تطورت أيضًا بشكل مستقل ثلاث مرات على الأقل، استنادًا إلى بنيتها ثلاثية الأبعاد عالية الدقة. [ 7 ] تمتص ناقلات امتصاص ABC مجموعة كبيرة ومتنوعة من العناصر الغذائية، والسلائف الحيوية، والمعادن النزرة، والفيتامينات ، بينما تنقل المُصدِّرات الدهون ، والستيرولات ، والأدوية ، ومجموعة كبيرة ومتنوعة من المستقلبات الأولية والثانوية. تُشارك بعض هذه البروتينات المُصدِّرة في البشر في مقاومة الأورام، والتليف الكيسي ، ومجموعة من الأمراض الوراثية الأخرى. ويؤدي التعبير العالي عن الجينات التي تُشفِّر بعض هذه البروتينات في كلٍّ من الكائنات بدائية النواة وحقيقية النواة (بما في ذلك الإنسان) إلى تطوير مقاومة للعديد من الأدوية، مثل المضادات الحيوية ومضادات السرطان.

تم تحديد خصائص المئات من ناقلات ABC في كل من بدائيات النوى وحقيقيات النوى. [ 8 ] تُعد جينات ABC ضرورية للعديد من العمليات الخلوية، وتُسبب الطفرات في الجينات البشرية أو تُساهم في الإصابة بالعديد من الأمراض الوراثية البشرية. [ 9 ] تم الإبلاغ عن 48 جينًا من جينات ABC في البشر. ومن بين هذه الجينات، تم تحديد خصائص العديد منها وثبت ارتباطها السببي بأمراض موجودة لدى البشر، مثل التليف الكيسي ، وضمور المادة البيضاء الكظري ، ومرض ستارغاردت ، والأورام المقاومة للأدوية، ومتلازمة دوبين-جونسون ، ومرض بايلر، والركود الصفراوي الكبدي العائلي التدريجي، وفقر الدم الأروماتي الحديدي المرتبط بالكروموسوم X ، والرنح ، ونقص سكر الدم المستمر وفرط الأنسولين. [ 8 ] كما تُشارك ناقلات ABC في مقاومة الأدوية المتعددة ، ومن هنا تم التعرف على بعضها لأول مرة. فعندما يتم الإفراط في التعبير عن بروتينات نقل ABC في الخلايا السرطانية، فإنها تستطيع تصدير الأدوية المضادة للسرطان وجعل الأورام مقاومة لها. [ 10 ]

وظيفة

تستخدم ناقلات ABC طاقة ارتباط ATP وتحلله لنقل ركائز متنوعة عبر الأغشية الخلوية . وهي تُقسم إلى ثلاث فئات وظيفية رئيسية. في بدائيات النوى، تتوسط ناقلات الاستيراد امتصاص العناصر الغذائية إلى داخل الخلية. وتشمل الركائز التي يمكن نقلها الأيونات والأحماض الأمينية والببتيدات والسكريات وجزيئات أخرى، معظمها محبة للماء . يحمي الجزء العابر للغشاء في ناقل ABC الركائز المحبة للماء من دهون الطبقة الثنائية للغشاء، مما يوفر مسارًا عبر غشاء الخلية. لا تمتلك حقيقيات النوى أي ناقلات استيراد. أما ناقلات التصدير ، الموجودة في كل من بدائيات النوى وحقيقيات النوى، فتعمل كمضخات تطرد السموم والأدوية خارج الخلية. في البكتيريا سالبة الغرام ، تنقل ناقلات التصدير الدهون وبعض السكريات المتعددة من السيتوبلازم إلى الحيز المحيط بالبلازما . أما المجموعة الفرعية الثالثة من بروتينات ABC فلا تعمل كناقلات، بل تشارك في عمليات الترجمة وإصلاح الحمض النووي. [ 4 ]

بدائيات النوى

تُعدّ ناقلات ABC البكتيرية ضرورية لبقاء الخلية، وضراوتها ، وقدرتها على إحداث المرض. [ 1 ] [ 4 ] فعلى سبيل المثال، تُعتبر أنظمة امتصاص الحديد ABC من العوامل المؤثرة المهمة في الضراوة. [ 11 ] تستخدم مسببات الأمراض السديروفورات ، مثل إنتروباكتين ، لاستخلاص الحديد المرتبط ببروتينات ربط الحديد عالية الألفة أو كريات الدم الحمراء . هذه جزيئات عالية الألفة لربط الحديد، تُفرزها البكتيريا، وتعيد امتصاص الحديد في مركبات الحديد-السيدروفور. يشفر جين chvE-gguAB في بكتيريا Agrobacterium tumefaciens ناقلات الجلوكوز والجلاكتوز ، المرتبطة أيضًا بالضراوة. [ 12 ] [ 13 ] تُعدّ الناقلات بالغة الأهمية لبقاء الخلية ، حيث تعمل كنظم بروتينية تُقاوم أي تغيير غير مرغوب فيه يحدث في الخلية. على سبيل المثال، يُوازن الارتفاع المميت المحتمل في الضغط الأسموزي بتنشيط ناقلات ABC الحساسة للضغط الأسموزي التي تتوسط امتصاص المواد المذابة. [ 14 ] بالإضافة إلى وظيفتها في النقل، تشارك بعض بروتينات ABC البكتيرية أيضًا في تنظيم العديد من العمليات الفيزيولوجية. [ 4 ]

في أنظمة طرد المواد البكتيرية، تشمل بعض المواد التي يجب طردها من الخلية مكونات سطح الخلية البكتيرية (مثل عديدات السكاريد الكبسولية، وعديدات السكاريد الدهنية ، وحمض التيكويك )، والبروتينات المشاركة في إمراضية البكتيريا (مثل بروتينات تحلل الدم ، وبروتينات ربط الهيم ، والبروتياز القلوي )، والهيم، والإنزيمات المحللة ، وبروتينات الطبقة السطحية، وعوامل الكفاءة، والسموم ، والمضادات الحيوية ، والبكتيريوسينات ، والمضادات الحيوية الببتيدية ، والأدوية، والسيدروفورات. [ 15 ] كما أنها تلعب أدوارًا مهمة في مسارات التخليق الحيوي، بما في ذلك التخليق الحيوي لعديدات السكاريد خارج الخلية [ 16 ] وتكوين السيتوكروم . [ 17 ]

حقيقيات النوى

على الرغم من أن معظم ناقلات ABC حقيقية النواة هي ناقلات طرد، إلا أن بعضها لا يشارك بشكل مباشر في نقل الركائز. ففي منظم الغشاء عبر الغشائي للتليف الكيسي ( CFTR ) ومستقبل السلفونيل يوريا (SUR)، يرتبط تحلل ATP بتنظيم فتح وإغلاق قنوات الأيونات التي يحملها بروتين ABC نفسه أو بروتينات أخرى. [ 5 ]

تشارك ناقلات ABC البشرية في العديد من الأمراض الناجمة عن تعدد الأشكال الجينية في جينات ABC، ونادرًا ما يكون السبب هو فقدان وظيفة بروتين ABC منفرد بشكل كامل. [ 18 ] تشمل هذه الأمراض الأمراض المندلية والاضطرابات الوراثية المعقدة مثل التليف الكيسي، وضمور المادة البيضاء الكظري ، ومرض ستارغاردت ، ومرض تانجير ، ونقص المناعة، والركود الصفراوي الكبدي العائلي التدريجي ، ومتلازمة دوبين-جونسون ، والورم الأصفر الكاذب المرن، ونقص سكر الدم المستمر المصحوب بفرط الأنسولين في مرحلة الرضاعة نتيجة فرط التنسج الغدي البؤري ، وداء الأرومات الحديدية المرتبط بالكروموسوم X وفقر الدم ، والتنكس البقعي المرتبط بالعمر ، ونقص بروتين الدم العائلي، والتهاب الشبكية الصباغي، وضمور المخاريط والعصي ، وغيرها. [ 5 ] تُعد عائلة ABCB البشرية (MDR/TAP) مسؤولة عن مقاومة الأدوية المتعددة (MDR) ضد مجموعة متنوعة من الأدوية غير المرتبطة بنيويًا. يشارك البروتين السكري ABCB1 أو MDR1 P أيضًا في عمليات بيولوجية أخرى، حيث يُعد نقل الدهون وظيفته الرئيسية. وقد وُجد أنه يُسهّل إفراز هرمون الألدوستيرون من الغدد الكظرية، كما أن تثبيطه يمنع هجرة الخلايا المناعية المتغصنة ، [ 19 ] وهو ما قد يرتبط بنقل عامل تنشيط الصفائح الدموية (PAF) الدهني إلى الخارج. كما أُفيد أن ABCB1 يُسهّل نقل الكورتيزول والديكساميثازون ، ولكن ليس البروجسترون، في الخلايا المُعدّلة وراثيًا بـ ABCB1. يستطيع MDR1 أيضًا نقل الكوليسترول ، ونظائر الفوسفاتيديل كولين (PC) قصيرة السلسلة وطويلة السلسلة ، والفوسفاتيديل إيثانولامين (PE)، والفوسفاتيديل سيرين (PS)، والسفينغوميلين (SM)، والجلوكوزيل سيراميد (GlcCer). قد يؤثر النقل متعدد التخصصات للدهون الداخلية المتنوعة من خلال ناقل MDR1 على توزيع الدهون عبر الطبقة الثنائية، وخاصة الأنواع السائدة عادة على الطبقة الداخلية للغشاء البلازمي مثل PS و PE. [ 18 ]

في الآونة الأخيرة، تبين وجود ناقلات ABC داخل المشيمة ، مما يشير إلى دورها الوقائي المحتمل في حماية الجنين النامي من المواد الغريبة . [ 20 ] وقد أظهرت الأدلة أن التعبير المشيمي لناقلات ABC، وهما بروتين P-glycoprotein (P-gp) وبروتين مقاومة سرطان الثدي (BCRP)، يزداد في حالات الولادة المبكرة مقارنةً بالولادة في موعدها، مع ازدياد تعبير P-gp بشكل أكبر في حالات الحمل المبكرة المصحوبة بالتهاب الأغشية الجنينية. [ 21 ] وبدرجة أقل، ارتبط ارتفاع مؤشر كتلة الجسم للأم بزيادة التعبير المشيمي لناقلات ABC، ولكن فقط في حالات الولادة المبكرة. [ 21 ]

بناء

بنية مستورد ABC: BtuCD مع بروتين الربط ( PDB : 2qi9 )
بنية مُصدِّر ABC: Sav1866 مع النيوكليوتيد المرتبط ( PDB : 2onj )

تشترك جميع بروتينات النقل ABC في بنية هيكلية تتكون من أربعة نطاقات أساسية. [ 22 ] تتألف هذه النطاقات من نطاقين عبر الغشاء (T) ونطاقين سيتوبلازميين (A). يتناوب نطاقا T بين اتجاهين داخلي وخارجي، ويتم توليد هذا التناوب بواسطة تحلل الأدينوسين ثلاثي الفوسفات ( ATP) . يرتبط ATP بالوحدات الفرعية A، ثم يتحلل لتوليد الطاقة اللازمة للتناوب، ولكن الآلية الدقيقة لحدوث ذلك غير معروفة. يمكن أن تتواجد النطاقات الأربعة في أربعة عديدات ببتيد منفصلة ، ​​والتي توجد في الغالب في البكتيريا، أو في عديد ببتيد واحد أو اثنين متعددي النطاقات . [ 10 ] عندما يكون عديد الببتيد نطاقًا واحدًا، يُشار إليه بنطاق كامل، وعندما يكون نطاقين متعددي النطاقات، يُشار إليه بنطاق نصف. [ 9 ] تتكون نطاقات T عادةً من 10 حلزونات ألفا عابرة للغشاء، والتي تسمح للمادة المنقولة بعبور الغشاء البلازمي . كما يحدد تركيب نطاقات T خصوصية كل بروتين ABC. في التكوين المواجه للداخل، يكون موقع الارتباط على نطاق A مفتوحًا مباشرةً للمحاليل المائية المحيطة. وهذا يسمح للجزيئات المحبة للماء بالدخول إلى موقع الارتباط مباشرةً من الطبقة الداخلية للغشاء الفوسفوليبيدي الثنائي . بالإضافة إلى ذلك، توجد فجوة في البروتين يمكن الوصول إليها مباشرةً من النواة الكارهة للماء للطبقة الداخلية للغشاء الفوسفوليبيدي الثنائي. وهذا يسمح للجزيئات الكارهة للماء بالدخول إلى موقع الارتباط مباشرةً من الطبقة الداخلية للغشاء الفوسفوليبيدي الثنائي . بعد انتقال البروتين، المدعوم بجزيئات ATP، إلى التكوين المواجه للخارج، تُطلق الجزيئات من موقع الارتباط وتُسمح لها بالخروج إلى الطبقة الخارجية أو مباشرةً إلى الوسط خارج الخلوي . [ 10 ]

السمة المشتركة لجميع ناقلات ABC هي أنها تتكون من نطاقين متميزين، هما النطاق عبر الغشائي (TMD) ونطاق ربط النيوكليوتيدات (NBD) . يتكون النطاق عبر الغشائي، المعروف أيضًا باسم النطاق العابر للغشاء (MSD) أو النطاق الغشائي المتكامل (IM)، من حلزونات ألفا مدمجة في الطبقة الثنائية للغشاء. يتعرف هذا النطاق على مجموعة متنوعة من الركائز ويخضع لتغيرات بنيوية لنقل الركيزة عبر الغشاء. يختلف تسلسل وبنية النطاقات عبر الغشائية، مما يعكس التنوع الكيميائي للركائز التي يمكن نقلها. من ناحية أخرى، يقع نطاق ربط النيوكليوتيدات، أو نطاق كاسيت ربط ATP (ABC)، في السيتوبلازم ويتميز بتسلسل محفوظ للغاية . يُعد نطاق ربط النيوكليوتيدات موقع ربط ATP. [ 23 ] في معظم ناقلات ABC، يندمج النطاق عبر الغشائي الطرفي N مع نطاق ABC الطرفي C في سلسلة ببتيدية واحدة، مرتبة على النحو التالي: TMD-NBD-TMD-NBD. ومن الأمثلة على ذلك مُصدِّر الهيموليسين HlyB في بكتيريا الإشريكية القولونية . تتميز المُستوردات ببنية معكوسة، أي NBD-TMD-NBD-TMD، حيث يكون نطاق ABC في الطرف الأميني بينما يكون نطاق TMD في الطرف الكربوكسيلي، كما هو الحال في بروتين MacB في بكتيريا الإشريكية القولونية المسؤول عن مقاومة الماكروليدات . [ 4 ] [ 5 ]

يتكون التركيب البنيوي لناقلات ABC كحد أدنى من نطاقين عبر الغشاء (TMDs) ونطاقين لربط النيوكليوتيدات (NBDs). قد تتحد أربع سلاسل ببتيدية منفصلة، ​​تشمل وحدتين فرعيتين من TMD ووحدتين فرعيتين من NBD، لتشكيل ناقل كامل ، كما هو الحال في ناقل BtuCD [ 24 ] [ 25 ] في بكتيريا الإشريكية القولونية، المسؤول عن امتصاص فيتامين B12 . تتكون معظم ناقلات التصدير، مثل ناقل Sav1866 [ 26 ] متعدد الأدوية من بكتيريا المكورات العنقودية الذهبية ، من ثنائي متجانس يتألف من نصفي ناقل أو وحدتين فرعيتين من TMD ملتحمة بنطاق ربط النيوكليوتيدات (NBD). غالبًا ما يكون الناقل الكامل ضروريًا لأداء وظيفته. تحتوي بعض ناقلات ABC على عناصر إضافية تساهم في الوظيفة التنظيمية لهذه الفئة من البروتينات. على وجه الخصوص، تحتوي ناقلات التصدير على بروتين ربط عالي الألفة (BP) يرتبط تحديدًا بالركيزة في الحيز المحيط بالخلية لتوصيلها إلى ناقل ABC المناسب. لا تحتوي البروتينات المصدرة على البروتين الرابط، ولكنها تحتوي على نطاق داخل خلوي (ICD) يربط بين الحلزونات العابرة للغشاء ونطاق ABC. يُعتقد أن نطاق ICD مسؤول عن التواصل بين نطاق TMD ونطاق NBD. [ 23 ]

نطاق عبر الغشاء (TMD)

تحتوي معظم النواقل على نطاقات عبر غشائية تتألف من 12 حلزون ألفا، بواقع 6 حلزونات ألفا لكل مونومر. ونظرًا لتنوع بنية هذه النطاقات، فإن بعض النواقل تحتوي على عدد متفاوت من الحلزونات (بين 6 و11). تُصنف النطاقات عبر الغشائية إلى ثلاث مجموعات متميزة من الطيات: طيات مستورد ABC من النوع الأول ، وطيات مستورد ABC من النوع الثاني، وطيات مُصدِّر ABC . ويستند تصنيف طيات المستورد إلى توصيف دقيق للتسلسلات. [ 23 ]

لوحظت طية مستورد ABC من النوع الأول لأول مرة في الوحدة الفرعية ModB TM لناقل الموليبدات . [ 27 ] ويمكن العثور على هذه الطية المميزة أيضًا في الوحدتين الفرعيتين MalF وMalG TM لـ MalFGK 2 [ 28 ] وناقل الميثيونين MetI. [ 29 ] في ناقل MetI، تتكون هذه الطية من مجموعة دنيا من 5 حلزونات عبر غشائية، بينما يوجد حلزون إضافي لكل من ModB وMalG. يتمثل التنظيم المشترك لهذه الطية في بنية "أعلى-أسفل" للحلزونات TM2-5 التي تبطن مسار النقل، والحلزون TM1 الملتف حول السطح الخارجي المواجه للغشاء ويتصل بالحلزونات TM الأخرى.

يُلاحظ طي مُستورد ABC من النوع الثاني في نطاق الحلزونات العشرين عبر الغشاء لبروتين BtuCD [ 24 ] ، وفي بروتين Hi1471 [ 30 ]، وهو ناقل مُماثل من بكتيريا المستدمية النزلية . في BtuCD، يكون ترتيب الحلزونات مُعقدًا. النمط الملحوظ هو أن الحلزون TM2 يقع في مركز الوحدة الفرعية، حيث تُحيط به الحلزونات الأخرى عن قرب. في الوقت نفسه، يقع الحلزونان TM5 وTM10 في واجهة نطاق الغشاء العابر. تُنظم المنطقة العابرة للغشاء لمُصدِّرات ABC في "جناحين" يتكونان من الحلزونين TM1 وTM2 من وحدة فرعية، والحلزونات TM3-6 من الوحدة الفرعية الأخرى، في ترتيب مُتبادل النطاقات. من الأنماط البارزة أن الحلزونات TM1-3 ترتبط بالحلزونات TM4-6 بدوران ثنائي تقريبًا حول محور في مستوى الغشاء. [ 23 ]

لوحظت طية المصدر لأول مرة في بنية Sav1866. وهي تحتوي على 12 حلزونًا عبر الغشاء، 6 لكل مونومر. [ 23 ]

نطاق ربط النيوكليوتيدات (NBD)

بنية نطاق ربط النيوكليوتيدات (NBD) لناقلات ABC مع النيوكليوتيد المرتبط ( PDB : 2onj ) . يوضح التمثيل الخطي لتسلسل البروتين أعلاه المواضع النسبية لوحدات الأحماض الأمينية المحفوظة في البنية (تتوافق الألوان مع البنية ثلاثية الأبعاد).

يتكون نطاق ABC من نطاقين: النطاق الأساسي التحفيزي ، المشابه لإنزيمات ATPase الحركية من نوع RecA، ونطاق فرعي حلزوني ألفا أصغر حجمًا ومتنوع التركيب، وهو خاص بناقلات ABC. يتألف النطاق الأكبر عادةً من صفيحتين بيتا وستة حلزونات ألفا، حيث يقع النمط التحفيزي Walker A (GXXGXGKS/T، حيث X أي حمض أميني) أو حلقة P، ونمط Walker B (ΦΦΦΦD، حيث Φ بقايا كارهة للماء). يتكون النطاق الحلزوني من ثلاثة أو أربعة حلزونات، بالإضافة إلى النمط المميز لـ ABC ، المعروف أيضًا باسم نمط LSGGQ ، أو ببتيد الربط، أو النمط C. يحتوي نطاق ABC أيضًا على بقايا غلوتامين تقع في حلقة مرنة تُسمى حلقة Q ، أو غطاء، أو مفتاح فوسفات غاما، تربط بين نطاق الغشاء العابر (TMD) ونطاق ABC. يُفترض أن حلقة Q تُشارك في تفاعل نطاق ربط النيوكليوتيدات (NBD) ونطاق الغشاء العابر (TMD)، لا سيما في ربط تحلل النيوكليوتيدات بالتغيرات البنيوية لنطاق الغشاء العابر أثناء انتقال الركيزة. يحتوي النمط H أو منطقة التبديل على بقايا هيستيدين محفوظة للغاية ، وهي مهمة أيضًا في تفاعل نطاق ABC مع ATP. يُشتق اسم كاسيت ربط ATP من الترتيب المميز للطيات أو الأنماط لهذه الفئة من البروتينات عند تكوين شطيرة ATP وتحلل ATP. [ 4 ] [ 15 ] [ 23 ]

ارتباط وتحلل ATP

يتطلب تكوين ثنائي الوحدات من نطاقي ABC في النواقل ارتباط جزيء ATP. [ 31 ] يُلاحظ عمومًا أن حالة ارتباط ATP ترتبط بأوسع مساحة بين نطاقي ABC، بينما تُظهر هياكل النواقل الخالية من النيوكليوتيدات تكوينات ذات مسافات أكبر بين نطاقي ABC. [ 23 ] تم الإبلاغ عن هياكل حالة ارتباط ATP لنطاقات ربط النيوكليوتيدات المعزولة (NBDs) للمستوردين، بما في ذلك HisP، [ 32 ] وGlcV، [ 33 ] و MJ1267، [ 34 ] وE. coli MalK (EcMalK)، [ 35 ] وT. litoralis MalK (TlMalK)، [ 36 ] وللمصدرين مثل TAP، [ 37 ] وHlyB، [ 38 ] وMJ0796، [ 39 ] [ 40 ] وSav1866، [ 26 ] وMsbA. [ 41 ] في هذه النواقل، يرتبط الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) بنطاق ABC. يتموضع جزيئان من ATP عند سطح التماس بين الوحدتين الفرعيتين، محصورين بين وحدة Walker A في إحدى الوحدتين ووحدة LSGGQ في الأخرى. [ 23 ] لوحظ هذا لأول مرة في Rad50 [ 42 ] ووُثِّق في بنى MJ0796، والوحدة الفرعية NBD لناقل LolD من Methanococcus jannaschii [ 40 ] ، وEcMalK لناقل المالتوز. [ 35 ] تتوافق هذه البنى أيضًا مع نتائج الدراسات البيوكيميائية التي كشفت أن ATP يكون على اتصال وثيق مع بقايا الأحماض الأمينية في حلقة P ووحدة LSGGQ أثناء التحفيز . [ 43 ]

يُعد ارتباط النيوكليوتيدات ضروريًا لضمان السلامة الكهروستاتيكية و/أو البنيوية للموقع النشط ، ويساهم في تكوين ثنائي NBD نشط. [ 44 ] يتم تثبيت ارتباط ATP من خلال التفاعلات التالية: (1) تفاعل تكديس الحلقات بين بقايا عطرية محفوظة تسبق وحدة Walker A وحلقة الأدينوزين في ATP، [ 45 ] [ 46 ] (2) روابط هيدروجينية بين بقايا الليسين المحفوظة في وحدة Walker A وذرات الأكسجين في فوسفات β وγ في ATP، وتنسيق هذه الفوسفات وبعض البقايا في وحدة Walker A مع أيون Mg2 + ، [ 33 ] [ 37 ] و(3) تنسيق فوسفات γ مع السلسلة الجانبية للسيرين ومجموعات أميد العمود الفقري لبقايا الجليسين في وحدة LSGGQ. [ 47 ] بالإضافة إلى ذلك، يُعد الهيستيدين المحفوظ في حلقة H أحد الأحماض الأمينية التي تُشير إلى الترابط الوثيق بين ارتباط ATP وتكوين ثنائي الوحدات. يتصل هذا الهيستيدين بأحماض أمينية أخرى عبر سطح التفاعل بين وحدتي ثنائي الوحدات في نمط ووكر A وحلقة D، وهي تسلسل محفوظ يلي نمط ووكر B. [ 35 ] [ 40 ] [ 42 ] [ 48 ]

يتطلب التحلل الإنزيمي لجزيء ATP ارتباطًا صحيحًا للفوسفات وتحديد موقع فوسفات γ بالنسبة لجزيء الماء المهاجم. [ 23 ] في موقع ارتباط النيوكليوتيد، يتم تثبيت ذرات الأكسجين في فوسفات β و γ لجزيء ATP بواسطة بقايا في وحدة ووكر A [ 49 ] [ 50 ] وترتبط مع أيون المغنيسيوم Mg2 + . [ 23 ] يرتبط أيون المغنيسيوم ( Mg2 +) أيضًا ببقايا الأسبارتات الطرفية في وحدة ووكر B عبر جزيء الماء المهاجم. [ 33 ] [ 34 ] [ 39 ] وقد وُجد أن قاعدة عامة، قد تكون بقايا الغلوتامات المجاورة لوحدة ووكر B، [ 31 ] [ 40 ] [ 46 ] أو الغلوتامين في حلقة Q، [ 30 ] [ 36 ] [ 40 ] أو الهيستيدين في منطقة التبديل الذي يُكوّن رابطة هيدروجينية مع مجموعة الفوسفات γ في ATP، تُحفز معدل تحلل ATP عن طريق تعزيز مهاجمة جزيء الماء. [ 35 ] [ 36 ] [ 40 ] [ 48 ] ولا تزال الآلية الجزيئية الدقيقة لتحلل ATP موضع جدل. [ 4 ]

آلية النقل

ناقلات ABC هي ناقلات نشطة ، أي أنها تستخدم الطاقة على شكل أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) لنقل الركائز عبر أغشية الخلايا. تستغل هذه البروتينات طاقة ارتباط ATP و/أو تحلله لإحداث تغييرات بنيوية في نطاق الغشاء العابر (TMD) ، وبالتالي نقل الجزيئات. [ 51 ] تشترك ناقلات ABC المستوردة والمصدرة في آلية نقل الركائز، وهي متشابهة في بنيتها. النموذج الذي يصف التغييرات البنيوية المرتبطة بارتباط الركيزة هو نموذج الوصول المتناوب . في هذا النموذج، يتناوب موقع ارتباط الركيزة بين بنيتين: خارجية وداخلية . تحدد قوة ارتباط البنيتين بالركيزة اتجاه النقل النهائي إلى حد كبير. بالنسبة للناقلات المستوردة، ولأن النقل موجه من الحيز المحيط بالبلازما إلى السيتوبلازم، فإن البنية الخارجية تتمتع بقوة ارتباط أعلى بالركيزة. في المقابل، تكون قوة ارتباط الركيزة في الناقلات المصدرة أكبر في البنية الداخلية. [ 23 ] يُعد نموذج مفتاح ATP نموذجًا يصف التغيرات البنيوية في نطاق ربط النيوكليوتيدات (NBD) نتيجةً لربط جزيء ATP وتحلله . يُقدم هذا النموذج بنيتين رئيسيتين لنطاقات ربط النيوكليوتيدات: تكوين ثنائي مغلق عند ربط جزيئين من ATP، وانفصاله إلى ثنائي مفتوح بتسهيل من تحلل ATP وإطلاق الفوسفات غير العضوي (Pi ) وثنائي فوسفات الأدينوزين (ADP). يُحفز التبديل بين بنيتي الثنائي المفتوح والمغلق تغيرات بنيوية في نطاق الغشاء العابر (TMD)، مما يؤدي إلى انتقال الركيزة. [ 52 ]

لم يُكشف النقاب تمامًا عن الآلية العامة لدورة نقل ناقلات ABC، ولكن تراكمت بيانات هيكلية وكيميائية حيوية وفيرة تدعم نموذجًا يربط بين ارتباط ATP وتحلله وتغيرات بنيوية في الناقل. في حالة الراحة، تتخذ جميع ناقلات ABC نطاقات ربط النيوكليوتيدات (NBDs) في تكوين ثنائي مفتوح، ذي ألفة منخفضة لـ ATP. يمتلك هذا التكوين المفتوح حجرة يمكن الوصول إليها من داخل الناقل. تبدأ دورة النقل بارتباط الركيزة بموقع ذي ألفة عالية على نطاقات الغشاء العابرة (TMDs)، مما يحفز تغيرات بنيوية في نطاقات ربط النيوكليوتيدات ويعزز ارتباط ATP. يرتبط جزيئان من ATP، بشكل تعاوني، لتشكيل تكوين ثنائي مغلق. يحفز ثنائي نطاقات ربط النيوكليوتيدات المغلق تغيرًا بنيويًا في نطاقات الغشاء العابرة بحيث ينفتح هذا النطاق، مكونًا حجرة بفتحة معاكسة لفتحة الحالة الأولية. تقل ألفة الركيزة لنطاق الغشاء العابر، مما يؤدي إلى تحريرها. يتبع ذلك تحلل ATP، ثم إطلاق متتابع لـ Pi ثم ADP، مما يعيد الناقل إلى بنيته الأساسية. على الرغم من اقتراح آلية مشتركة، إلا أن ترتيب ارتباط الركيزة، وارتباط النيوكليوتيد وتحلله، والتغيرات التركيبية، بالإضافة إلى التفاعلات بين المجالات، لا يزال محل نقاش. [ 4 ] [ 15 ] [ 18 ] [ 23 ] [ 41 ] [ 44 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]

تتباين افتراضات العديد من المجموعات البحثية التي تدرس ناقلات ABC حول القوة الدافعة لوظيفة الناقل. يُفترض عمومًا أن تحلل ATP يوفر مدخل الطاقة الرئيسي أو "الدفعة القوية" للنقل، وأن نطاقات ربط النيوكليوتيدات (NBDs) تعمل بالتناوب، وربما تشارك في خطوات مختلفة من دورة النقل. [ 56 ] مع ذلك، تُظهر بيانات هيكلية وكيميائية حيوية حديثة أن ارتباط ATP، وليس تحلله، هو ما يوفر "الدفعة القوية". [ 57 ] قد يكون أيضًا أن ارتباط ATP يُحفز ازدواج نطاقات ربط النيوكليوتيدات، وبالتالي فإن تكوين هذا الثنائي قد يُمثل "الدفعة القوية". إضافةً إلى ذلك، تمتلك بعض الناقلات نطاقات ربط نيوكليوتيدات لا تمتلك قدرات متشابهة في ربط ATP وتحليله، وأن سطح التفاعل لثنائي نطاقات ربط النيوكليوتيدات يتكون من جيبين لربط ATP، مما يُشير إلى وظيفة متزامنة لنطاقي ربط النيوكليوتيدات في دورة النقل. [ 52 ]

أُبلغ عن بعض الأدلة التي تُشير إلى أن ارتباط ATP هو بالفعل الخطوة الأساسية في دورة النقل. [ 52 ] وقد ثبت أن ارتباط ATP يُحدث تغييرات في خصائص ارتباط الركيزة في نطاقات الغشاء العابرة (TMDs). كان من الصعب قياس ألفة ناقلات ABC للركائز بشكل مباشر، وغالبًا ما تعكس القياسات غير المباشرة، على سبيل المثال من خلال تحفيز نشاط ATPase، خطوات أخرى مُحددة لمعدل التفاعل. مؤخرًا، أظهر القياس المباشر لارتباط فينكريستين ببروتين النفاذية السكري ( بروتين P ) في وجود نظائر ATP غير قابلة للتحلل، مثل 5'-أدينيل-β-γ-إيميدوديفوسفات (AMP-PNP)، أن ارتباط ATP، في غياب التحلل المائي، كافٍ لتقليل ألفة ارتباط الركيزة. [ 58 ] كما يُحدث ارتباط ATP تغييرات بنيوية كبيرة في نطاقات الغشاء العابرة (TMDs). أظهرت الدراسات الطيفية ، ودراسات إمكانية الوصول إلى البروتياز ، ودراسات الربط المتقاطع ، أن ارتباط الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) بمجالات ربط النيوكليوتيدات (NBDs) يُحفز تغيرات بنيوية في البروتين المرتبط بمقاومة الأدوية المتعددة-1 (MRP1) [ 59 ] ، و HisPMQ [ 60 ] ، وLmrA [ 61 ] ، وPgp [ 62 ] . وأظهرت البنى البلورية ثنائية الأبعاد لـPgp المرتبط بـAMP-PNP أن التغير البنيوي الرئيسي خلال دورة النقل يحدث عند ارتباط ATP، وأن التحلل المائي اللاحق لـATP يُحدث تغيرات محدودة [ 63 ] . وقد يُساهم كل من دوران وانحراف الحلزونات ألفا عبر الغشاء في هذه التغيرات البنيوية. وركزت دراسات أخرى على تأكيد أن ارتباط ATP يُحفز تكوين ثنائيات مغلقة من NBD. وتشير الدراسات الكيميائية الحيوية لمجمعات النقل السليمة إلى أن التغيرات البنيوية في NBDs صغيرة نسبيًا. في غياب الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، قد تكون نطاقات ربط النيوكليوتيدات (NBDs) مرنة نسبيًا، لكنها لا تتضمن إعادة توجيه كبيرة لها بالنسبة للنطاقات الأخرى. يؤدي ارتباط ATP إلى دوران صلب لنطاقي ABC الفرعيين بالنسبة لبعضهما البعض، مما يسمح بالمحاذاة الصحيحة للنيوكليوتيد في الموقع النشط والتفاعل مع الأنماط المحددة. هناك أدلة كيميائية حيوية قوية على أن ارتباط جزيئين من ATP يمكن أن يكون تعاونيًا، أي يجب أن يرتبط ATP بجيبَي الموقع النشطين قبل أن تتمكن نطاقات ربط النيوكليوتيدات من التضاعف وتشكيل البنية المغلقة النشطة تحفيزيًا. [ 52 ]

مستوردو ABC

تعتمد معظم ناقلات ABC التي تتوسط امتصاص المغذيات والجزيئات الأخرى في البكتيريا على بروتين رابط للمذاب ذي ألفة عالية (BP). بروتينات BP هي بروتينات ذائبة تقع في الحيز المحيط بالبلازما بين الغشائين الداخلي والخارجي للبكتيريا سالبة الغرام . تفتقر الكائنات الدقيقة موجبة الغرام إلى الحيز المحيط بالبلازما، ولذلك غالبًا ما يكون بروتين الربط الخاص بها بروتينًا دهنيًا مرتبطًا بالسطح الخارجي لغشاء الخلية . تحتوي بعض البكتيريا موجبة الغرام على بروتينات BP ملتحمة بالنطاق عبر الغشائي للناقل نفسه. [ 4 ] أول بنية بلورية ناجحة بالأشعة السينية لناقل ABC سليم هي ناقل الموليبدينوم (ModBC-A) من بكتيريا Archaeoglobus fulgidus . [ 27 ] تم تحديد البنى ذات الدقة الذرية لثلاثة ناقلات بكتيرية أخرى، وهي: ناقل BtuCD من الإشريكية القولونية [ 24 ] ، وناقل المالتوز من الإشريكية القولونية (MalFGK2 - E) [ 28 ] ، وناقل مخلبات المعادن المفترض من المستدمية النزلية HI1470/1 [ 30 ] . وقد وفرت هذه البنى صورًا تفصيلية لتفاعل نطاقي الغشاء العابر وABC، كما كشفت عن هيئتين مختلفتين بفتحتين في اتجاهين متعاكسين. ومن السمات المشتركة الأخرى للناقلات أن كل نطاق ربط النيوكليوتيدات (NBD) يرتبط بنطاق غشائي عابر واحد (TMD) بشكل أساسي عبر حلزون سيتوبلازمي قصير من نطاق TMD، يُعرف باسم "حلزون الاقتران". ويرتبط هذا الجزء من حلقة EAA بشق سطحي يتشكل بين النطاقات الفرعية الشبيهة بـ RecA والحلزونية لـ ABC، ويقع موازيًا تقريبًا للغشاء ثنائي الطبقة. [ 54 ]

كبار مستوردي ABC

يُصنف كل من BtuCD وHI1470/1 ضمن ناقلات ABC الكبيرة (النوع الثاني). تحتوي الوحدة الفرعية العابرة للغشاء لناقل فيتامين B12 ، BtuCD، على 10 حلزونات غشائية، وتتكون الوحدة الوظيفية من نسختين من كل من نطاق ربط النيوكليوتيدات (NBD) والنطاق العابر للغشاء (TMD). يتفاعل النطاقان TMD وNBD مع بعضهما البعض عبر الحلقة السيتوبلازمية بين حلزونين غشائيين وحلقة Q في ABC. في غياب النيوكليوتيدات، يكون نطاقا ABC مطويين وتكون واجهة ثنائي الوحدات مفتوحة. تُظهر مقارنة البنيتين مع (BtuCDF) وبدون (BtuCD) بروتين الربط أن BtuCD له فتحة تواجه الفراغ المحيط بالبلازما، بينما في BtuCDF، يكون التكوين المواجه للخارج مغلقًا على جانبي الغشاء. تمثل بنيتا BtuCD ونظيره HI1470/1 حالتين تكوينيتين مختلفتين لناقل ABC. يُتوقع أن يكون مسار الانتقال في BtuCD مفتوحًا على الحيز المحيط بالبلازما ومغلقًا من جهة السيتوبلازم للغشاء، بينما يكون مسار HI1470/1 في الاتجاه المعاكس ومفتوحًا فقط على السيتوبلازم. ويكمن الاختلاف في البنية في التواء إحدى الوحدات الفرعية عبر الغشاء بمقدار 9 درجات بالنسبة للأخرى. [ 4 ] [ 23 ] [ 54 ]

مستوردو ABC الصغار

تُطابق بنية كل من ModBC-A وMalFGK 2 -E، المرتبطتين ببروتين الربط الخاص بهما، بنية ناقلات ABC الصغيرة (النوع الأول). تحتوي المجالات عبر الغشائية (TMDs) لكل من ModBC-A وMalFGK 2 -E على ستة حلزونات فقط لكل وحدة فرعية. يتخذ ثنائي الوحدات المتجانس لـ ModBC-A هيئةً تتجه فيها الوحدات الفرعية عبر الغشائية (ModB) على شكل حرف V مقلوب، مع وجود تجويف مُتاح للسيتوبلازم. أما الوحدات الفرعية ABC (ModC)، فتتخذ هيئةً مفتوحة خالية من النيوكليوتيدات، حيث تواجه حلقة P لإحدى الوحدات الفرعية وحدة LSGGQ للوحدة الأخرى، ولكنها منفصلة عنها. يتخذ بروتين الربط ModA هيئةً مغلقة، حيث يرتبط الركيزة في شق بين فصيه، ومتصلًا بالحلقات الخارجية لـ ModB، حيث تستقر الركيزة مباشرةً فوق المدخل المغلق للناقل. يشبه تركيب MalFGK 2 -E حالة الانتقال التحفيزية لتحلل ATP. وهو في هيئة مغلقة تحتوي على جزيئين من ATP، محصورين بين نمطي Walker A وB لإحدى الوحدات الفرعية ونمط LSGGQ للوحدة الفرعية الأخرى. يرتبط بروتين ربط المالتوز (MBP أو MalE) بالجانب المحيط بالبلازما للوحدات الفرعية عبر الغشائية (MalF وMalG)، ويمكن ملاحظة تجويف كبير مغلق عند نقطة التقاء MalF وMalG. يكون ترتيب الحلزونات عبر الغشائية في هيئة مغلقة باتجاه السيتوبلازم ولكن بفتحة متجهة للخارج. يشير هذا التركيب إلى احتمال أن يحفز MBP نشاط ATPase للناقل عند ارتباطه. [ 4 ] [ 23 ] [ 54 ]

آلية النقل للمستوردين

آلية النقل المقترحة لمستوردي ABC. استند نموذج الوصول المتناوب هذا إلى البنى البلورية لـ ModBC-A [ 27 ] و HI1470/1. [ 30 ]

تدعم آلية نقل البروتينات المستوردة نموذج الوصول المتناوب. تكون حالة الراحة للبروتينات المستوردة متجهة نحو الداخل، حيث تبقى واجهة ثنائي نطاق ربط النيوكليوتيدات (NBD) مفتوحة بواسطة نطاقات الغشاء العابرة (TMDs) ومتجهة نحو الخارج ولكنها محجوبة عن السيتوبلازم. عند التحام البروتين الرابط المغلق والمحمل بالركيزة مع الجانب المحيط بالبلازما لنطاقات الغشاء العابرة، يرتبط جزيء ATP ويُغلق ثنائي نطاق ربط النيوكليوتيدات. يؤدي هذا إلى تحويل حالة الراحة للناقل إلى هيئة متجهة نحو الخارج، حيث تُعيد نطاقات الغشاء العابرة توجيهها لاستقبال الركيزة من البروتين الرابط. بعد تحلل جزيء ATP، ينفتح ثنائي نطاق ربط النيوكليوتيدات وتُطلق الركيزة في السيتوبلازم. يُعيد إطلاق جزيء ADP وفوسفات غير عضوي (Pi) الناقل إلى حالة الراحة. التناقض الوحيد بين هذه الآلية ونموذج مفتاح ATP هو أن هيئة الناقل في حالة الراحة الخالية من النيوكليوتيدات تختلف عن الهيئة المتوقعة المتجهة نحو الخارج. مع ذلك، فإن النقطة الأساسية هي أن نطاق ربط النيوكليوتيدات (NBD) لا يشكل ثنائيًا إلا إذا ارتبط جزيء ATP وبروتين الربط بالناقل. [ 4 ] [ 15 ] [ 23 ] [ 52 ] [ 54 ]

مصدرو ABC

تُعدّ مُصدِّرات ABC بدائية النواة وفيرة ولها نظائر قريبة في حقيقيات النوى. تُدرس هذه الفئة من النواقل بناءً على نوع الركيزة التي تُنقل. تشارك فئة منها في تصدير البروتينات (مثل السموم ، والإنزيمات المُحلِّلة ، وبروتينات الطبقة السطحية، والمضادات الحيوية من نوع لانتيبيوتيك ، والبكتيريوسينات ، وعوامل الكفاءة)، بينما تشارك الفئة الأخرى في طرد الأدوية. حظيت نواقل ABC باهتمام واسع النطاق لأنها تُساهم في مقاومة الخلايا للمضادات الحيوية ومضادات السرطان عن طريق ضخ الأدوية خارج الخلايا. [ 1 ] [ 64 ] [ 4 ] تتمثل إحدى الآليات الشائعة في الإفراط في التعبير عن مُصدِّرات ABC مثل بروتين P-glycoprotein (P-gp/ABCB1)، والبروتين المرتبط بمقاومة الأدوية المتعددة 1 ( MRP1 / ABCC1 )، وبروتين مقاومة سرطان الثدي (BCRP/ABCG2) في الخلايا السرطانية، مما يُحد من تعرضها لأدوية السرطان. [ 65 ]

في الكائنات سالبة الغرام، تعمل نواقل ABC على نقل ركائز البروتين عبر الغشائين الداخلي والخارجي في آنٍ واحد دون المرور عبر الحيز المحيط بالبلازما. يُشار إلى هذا النوع من الإفراز باسم الإفراز من النوع الأول ، والذي يتضمن ثلاثة مكونات تعمل بتناغم: مُصدِّر ABC ، وبروتين اندماج الغشاء (MFP) ، وعامل الغشاء الخارجي (OMF) . ومن الأمثلة على ذلك إفراز الهيموليسين (HlyA) من بكتيريا الإشريكية القولونية ، حيث يتفاعل ناقل ABC الموجود في الغشاء الداخلي HlyB مع بروتين اندماج الغشاء الداخلي HlyD، ومُسهِّل الغشاء الخارجي TolC. يسمح TolC بنقل الهيموليسين عبر الغشائين، متجاوزًا الحيز المحيط بالبلازما. [ 1 ] [ 64 ] [ 15 ]

أصبحت مقاومة البكتيريا للأدوية مشكلة صحية متفاقمة. إحدى آليات هذه المقاومة مرتبطة بزيادة تدفق المضادات الحيوية من الخلية البكتيرية. وقد سُجلت مقاومة الأدوية المرتبطة بتدفقها، بوساطة بروتين P-glycoprotein ، لأول مرة في خلايا الثدييات. في البكتيريا، قدم ليفي وزملاؤه أول دليل على أن مقاومة المضادات الحيوية ناتجة عن التدفق النشط للدواء. [ 66 ] يُعد بروتين P-glycoprotein مضخة التدفق الأكثر دراسة، ولذلك فقد قدم رؤى مهمة حول آلية عمل المضخات البكتيرية. [ 4 ] على الرغم من أن بعض هذه المضخات تنقل نوعًا محددًا من الركائز، فإن معظمها يطرد مجموعة متنوعة من الأدوية ذات بنى مختلفة. [ 18 ] تُعرف هذه المضخات عادةً باسم مضخات ABC المقاومة للأدوية المتعددة (MDR)، ويُشار إليها أحيانًا باسم "المكانس الكهربائية الكارهة للماء". [ 55 ]

بروتين ABCB1/MDR1 البشري السكري P

بروتين P-glycoprotein (3.A.1.201.1) هو بروتين مدروس جيدًا يرتبط بمقاومة الأدوية المتعددة. ينتمي إلى عائلة ABCB البشرية (MDR/TAP) ويُعرف أيضًا باسم ABCB1 أو MDR1 Pgp . يتكون MDR1 من مونومر وظيفي يحتوي على نطاقين عبر الغشاء (TMD) ونطاقين لربط النيوكليوتيدات (NBD). يستطيع هذا البروتين نقل الركائز الكاتيونية أو المتعادلة كهربائيًا بشكل أساسي، بالإضافة إلى طيف واسع من الركائز الأمفيبية. تم الحصول على بنية مونومر ABCB1 كامل الحجم في وجود النيوكليوتيد وغيابه باستخدام تقنية علم البلورات الإلكترونية بالتبريد . في غياب النيوكليوتيد، تكون نطاقات TMD متوازية تقريبًا وتشكل برميلًا يحيط بمسام مركزي، حيث تكون الفتحة مواجهة للجانب الخارجي للغشاء ومغلقة عند الجانب الداخلي. في وجود نظير ATP غير القابل للتحلل، AMP-PNP، تخضع المجالات عبر الغشائية (TMDs) لإعادة تنظيم كبيرة، حيث تتكون من ثلاثة مجالات منفصلة بوضوح. وتكون المسام المركزية، المحصورة بين هذه المجالات، مفتوحة قليلاً باتجاه السطح الداخلي للخلية، مع وجود فجوة بين مجالين تسمح بوصول الركيزة من الطور الدهني. ويشير إعادة التعبئة الكبيرة والدوران المحتمل للحلزونات عبر الغشائية عند ارتباط النيوكليوتيد إلى نموذج دوران الحلزون لآلية النقل. [ 18 ]

ناقلات النباتات

يستطيع جينوم نبات الأرابيدوبسيس ثاليانا، وهو نبات نموذجي، ترميز 120 بروتينًا من عائلة ABC، مقارنةً بـ 50-70 بروتينًا من عائلة ABC التي يرمز لها جينوم الإنسان وذبابة الفاكهة ( دروسوفيلا ميلانوجاستر ). تُصنَّف بروتينات ABC النباتية إلى 13 عائلة فرعية بناءً على الحجم (كامل، نصف، أو ربع)، والاتجاه، والتشابه العام في تسلسل الأحماض الأمينية. [ 67 ] تُمثِّل نظائر بروتينات مقاومة الأدوية المتعددة (MDR)، والمعروفة أيضًا باسم بروتينات P-glycoproteins، أكبر عائلة فرعية في النباتات، إذ تضم 22 عضوًا، وهي ثاني أكبر عائلة فرعية من عائلة ABC بشكل عام. تتميز العائلة الفرعية B من ناقلات ABC النباتية (ABCBs) بتمركزها في الغشاء البلازمي. [ 68 ] تتميز ناقلات ABCB النباتية بتعبيرها غير المتجانس في بكتيريا الإشريكية القولونية ، وخميرة الخباز ، وخميرة الانشطار ، وخلايا هيلا لتحديد خصوصية الركيزة. وقد ثبت أن ناقلات ABCB النباتية تنقل هرمون الإندول-3-حمض الأسيتيك (IAA)، [ 69 ] المعروف أيضًا باسم الأوكسين ، وهو المنظم الأساسي لنمو النبات وتطوره. [ 70 ] [ 71 ] ويساهم النقل القطبي الموجه للأوكسين في استجابات النبات للبيئة من خلال عمليات مثل الانتحاء الضوئي والانتحاء الأرضي. [ 72 ] تم تحديد اثنين من أفضل ناقلات الأوكسين المدروسة، وهما ABCB1 وABCB19، على أنهما ناقلان أساسيان للأوكسين. [ 70 ] وتشارك ناقلات ABCB الأخرى، مثل ABCB4، في كلٍ من تصدير واستيراد الأوكسين. [ 70 ] عند انخفاض تركيز الأوكسين داخل الخلايا، يستورد ABCB4 الأوكسين حتى يصل إلى عتبة معينة، ثم يعكس وظيفته ليقوم بتصدير الأوكسين فقط. [ 70 ] [ 73 ]

Sav1866

أول بنية عالية الدقة تم الإبلاغ عنها لناقل ABC هي بنية Sav1866 (3.A.1.106.2) من بكتيريا المكورات العنقودية الذهبية . [ 18 ] [ 74 ] يُعد Sav1866 نظيرًا لناقلات ABC متعددة الأدوية. ويُظهر تشابهًا كبيرًا في التسلسل مع ناقلات ABC البشرية من العائلة الفرعية B التي تشمل MDR1 وTAP1/TAP2. من المعروف أن نشاط ATPase لـ Sav1866 يتم تحفيزه بواسطة أدوية السرطان مثل دوكسوروبيسين وفينبلاستين وغيرها، [ 75 ] مما يشير إلى خصوصية ركيزة مماثلة لبروتين P-glycoprotein ، وبالتالي آلية مشتركة محتملة لنقل الركيزة. Sav1866 عبارة عن ثنائي متجانس من نصفي ناقل، وتحتوي كل وحدة فرعية على نطاق غشائي طرفي N بستة حلزونات ونطاق ربط نوكليوتيدات طرفي C. تتشابه بنية نطاقات ربط النيوكليوتيدات (NBDs) مع تلك الموجودة في ناقلات ABC الأخرى، حيث تتشكل مواقع ربط ATP عند سطح التماس بين وحدتي NBD، وتحديدًا بين وحدة Walker A في أحد نطاقات NBD ووحدة LSGGQ في الآخر. يُظهر تركيب Sav1866 المرتبط بـ ADP نطاقات NBD في ثنائي مغلق، بينما تنقسم حلزونات الغشاء العابر (TM) إلى جناحين موجهين نحو الفراغ المحيط بالخلية، مما يُشكل التكوين الخارجي. يتكون كل جناح من الحلزونات TM1-2 من وحدة فرعية، وTM3-6 من الوحدة الفرعية الأخرى. يحتوي الجناح على حلقات داخلية طويلة (ICLs أو ICD) تربط نطاقات الغشاء العابر (TMDs) التي تمتد خارج الطبقة الدهنية الثنائية إلى السيتوبلازم، وتتفاعل مع 8=D. بينما تحتوي البروتينات المستوردة على حلزون اقتران قصير يتصل بوحدة ربط نوكليوتيد واحدة، فإن بروتين Sav1866 يحتوي على حلزوني اقتران داخل خلويين، أحدهما (ICL1) يتصل بوحدات ربط النيوكليوتيدات لكلتا الوحدتين الفرعيتين، والآخر (ICL2) يتفاعل مع وحدة ربط النيوكليوتيدات المقابلة فقط. [ 23 ] [ 26 ] [ 54 ]

ماجستير إدارة الأعمال

يُعدّ MsbA (3.A.1.106.1) ناقلًا من عائلة ABC المقاومة للأدوية المتعددة (MDR)، وربما يكون إنزيمًا ناقلًا للدهون . وهو إنزيم ATPase ينقل الليبيد A ، وهو الجزء الكاره للماء من الليبوبوليسكاريد (LPS)، وهو سكروليبيد قائم على الجلوكوزامين يُشكّل الطبقة الخارجية للأغشية الخارجية لمعظم البكتيريا سالبة الغرام. يُعتبر الليبيد A سمًا داخليًا ، لذا فإن فقدان MsbA من غشاء الخلية أو حدوث طفرات تُعطّل النقل يؤدي إلى تراكم الليبيد A في الغشاء الخلوي الداخلي، مما يُسبب موت الخلية. وهو نظير بكتيري قريب للبروتين السكري P (Pgp) من حيث تشابه تسلسل البروتين، وله خصائص ركائز متداخلة مع ناقل MDR-ABC، وهو LmrA، من بكتيريا لاكتوكوكوس لاكتيس . [ 76 ] يُظهر بروتين MsbA من بكتيريا الإشريكية القولونية تطابقًا بنسبة 36% مع النصف الأميني الطرفي لبروتين MDR1 البشري، مما يشير إلى آلية مشتركة لنقل الركائز الأمفيباتية والكارهة للماء. يشفر جين MsbA ناقلًا نصفيًا يحتوي على نطاق عبر غشائي (TMD) ملتحم بنطاق ربط النيوكليوتيدات (NBD). يتجمع هذا البروتين على شكل ثنائي متجانس بكتلة جزيئية إجمالية تبلغ 129.2 كيلو دالتون. يحتوي MsbA على 6 نطاقات عبر غشائية على الجانب المحيط بالبلازما، ونطاق ربط نيوكليوتيدات يقع على الجانب السيتوبلازمي لغشاء الخلية، ونطاق داخل خلوي (ICD) يربط بين النطاقين. يُعد هذا الحلزون المحفوظ، الممتد من أجزاء النطاقات عبر الغشائية إلى الموقع النشط لنطاق ربط النيوكليوتيدات أو بالقرب منه، مسؤولًا بشكل كبير عن التفاعل بين النطاقين. وعلى وجه الخصوص، يعمل نطاق ICD1 كمحور محفوظ يدور حوله نطاق NBD، مما يسمح له بالانفصال والتشكل ثنائيًا أثناء ارتباط ATP وتحلله. [ 4 ] [ 15 ] [ 18 ] [ 23 ] [ 44 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 77 ]

هياكل MsbA التي توضح الحالات التكوينية الثلاث: مفتوح apo ( PDB : 3b5w ) ، مغلق apo ( PDB : 3b5x ) ، ومرتبط بالنيوكليوتيد ( PDB : 3b60 ).

كانت هياكل الأشعة السينية المنشورة سابقًا (والتي تم سحبها لاحقًا) لبروتين MsbA غير متوافقة مع نظيره البكتيري Sav1866. [ 78 ] [ 79 ] أُعيد فحص الهياكل، ووُجد خطأ في تحديد اتجاه الربط، مما أدى إلى نماذج غير صحيحة لبروتين MsbA. مؤخرًا، تم تصحيح الأخطاء ونُشرت هياكل جديدة. [ 41 ] تُظهر حالة الراحة لبروتين MsbA في بكتيريا الإشريكية القولونية شكل حرف "V" مقلوبًا مع وجود حجرة يمكن الوصول إليها من داخل الناقل، مما يشير إلى هيئة مفتوحة ومتجهة للداخل . تتركز نقاط اتصال ثنائي الوحدات بين الحلقات الخارجية، وعلى الرغم من أن نطاقات ربط النيوكليوتيدات (NBDs) تفصل بينها مسافة ≈50 أنغستروم، فإن الوحدات الفرعية تواجه بعضها البعض. تم التحقق من المسافة بين الأحماض الأمينية في موقع واجهة ثنائي الوحدات من خلال تجارب الربط المتقاطع [ 80 ] ودراسات مطيافية الرنين المغناطيسي الإلكتروني (EPR) . [ 81 ] تسمح الحجرة الكبيرة نسبيًا باستيعاب مجموعات رأسية كبيرة كتلك الموجودة في الليبيد A. ويتطلب تحريك مجموعات رأس السكر الكبيرة عبر الغشاء تغييرات بنيوية كبيرة. ويكمن الفرق بين البنيتين الخاليتين من النيوكليوتيدات (apo) في دوران حلزونات TM4/TM5 بزاوية 30 درجة تقريبًا بالنسبة لحلزونات TM3/TM6. في الحالة المغلقة (من MsbA في ضمة الكوليرا )، تتراصف نطاقات ربط النيوكليوتيدات (NBDs)، وعلى الرغم من تقاربها، إلا أنها لم تُشكّل حلقة ATP، وتتوضع حلقات P للوحدات الأحادية المتقابلة بجوار بعضها البعض. وبالمقارنة مع البنية المفتوحة، فإن سطح التفاعل بين الوحدات الثنائية لنطاقات الغشاء العابرة (TMDs) في البنية المغلقة المواجهة للداخل يتميز بتلامسات واسعة. وفي كلتا بنيتي MsbA الخاليتين من النيوكليوتيدات، تكون فتحة الحجرة مواجهة للداخل. يُشابه تركيب بروتين MsbA-AMP-PNP (5'-أدينيل-β-γ-إيميدوديفوسفات)، المُستخلص من بكتيريا السالمونيلا التيفية ، تركيب بروتين Sav1866. في هذا التكوين المُرتبط بالنيوكليوتيد والمُتجه للخارج ، تتحد نطاقات ربط النيوكليوتيد (NBDs) لتشكيل بنية ثنائية نموذجية من ATP، أي أن النيوكليوتيد يقع بين حلقة P ونمط LSGGQ. يتضمن التحول البنيوي من MsbA-closed-apo إلى MsbA-AMP-PNP خطوتين، يُرجح أن تكونا متزامنتين: دوران حلزونات TM4/TM5 بزاوية ≈10° باتجاه TM3/TM6، مما يُقرب نطاقات ربط النيوكليوتيد من بعضها دون أن يُحاذيها، يليه ميلان حلزونات TM4/TM5 بزاوية ≈20° خارج المستوى. تؤدي الحركة الالتوائية إلى انفصال حلزونات TM3/TM6 عن حلزونات TM1/TM2، مما يُغير من وضعها الداخلي إلى وضعها الخارجي. وبالتالي، تُعيد التغيرات في كلٍ من اتجاه ومسافة نطاقات ربط النيوكليوتيدات (NBDs) ترتيب الحلزونات الغشائية بشكلٍ جذري، وتُغير فعليًا طريقة الوصول إلى الحجرة من الطبقة الداخلية للغشاء إلى الطبقة الخارجية.[ 41 ] تُشكّل البنى المُحدّدة لبروتين MsbA أساسًا لنموذج الإمالة للنقل. [ 18 ] كما تُبرز البنى الموصوفة الطبيعة الديناميكية لمُصدِّرات ABC، كما أشارتالتألقوالرنين المغناطيسي الإلكتروني. [ 54 ] [ 81 ] [ 82 ] وقد أسفرت الأبحاث الحديثة عن اكتشاف مُثبِّطات لبروتين MsbA. [ 83 ] [ 84 ]

آلية النقل للمصدرين

آلية النقل المقترحة لمصدري بروتينات ABC. استند هذا النموذج إلى دراسات هيكلية وكيميائية حيوية على بروتين MsbA.

تمتلك مُصدِّرات ABC آلية نقل تتوافق مع كلٍّ من نموذج الوصول المتناوب ونموذج تبديل ATP. في الحالة الخالية من الركيزة (apo) لهذه المُصدِّرات، يكون التكوين مُتجهًا نحو الداخل، وتكون نطاقات الغشاء العابرة (TMDs) ونطاقات ربط النيوكليوتيدات (NBDs) متباعدة نسبيًا لاستيعاب الركائز المحبة للماء أو الكارهة للماء. بالنسبة لـ MsbA تحديدًا، يكون حجم الحجرة كبيرًا بما يكفي لاستيعاب مجموعات السكر من عديدات السكاريد الدهنية (LPS). وكما اقترحت عدة مجموعات بحثية، يبدأ ارتباط الركيزة دورة النقل. تُحفِّز "ضربة الطاقة"، أي ارتباط ATP الذي يُحفِّز ازدواج NBD وتكوين بنية ATP، التغييرات التكوينية في نطاقات الغشاء العابرة. في MsbA، تُعزل مجموعات رأس السكر داخل الحجرة أثناء "ضربة الطاقة". يُبطَّن التجويف ببقايا مشحونة وقطبية، يُحتمل أن تكون مُذابة، مما يُهيئ بيئة غير مواتية طاقيًا للركائز الكارهة للماء، ومواتية طاقيًا للأجزاء القطبية في المركبات الأمفيبية أو مجموعات السكر من عديد السكاريد الشحمي (LPS). ولأن الليبيد لا يمكن أن يكون مستقرًا لفترة طويلة في بيئة الحجرة، فقد ينقلب الليبيد A والجزيئات الكارهة للماء الأخرى إلى وضع أكثر ملاءمة طاقيًا داخل الطبقة الخارجية للغشاء. وقد يكون هذا الانقلاب مدفوعًا أيضًا بقص الجسم الصلب للمجالات العابرة للغشاء (TMDs) بينما تُسحب الذيول الكارهة للماء لعديد السكاريد الشحمي (LPS) عبر الطبقة الثنائية للدهون. ويؤدي إعادة ترتيب الحلزونات إلى تغيير التكوين إلى حالة مواجهة للخارج. وقد يؤدي تحلل ATP إلى توسيع الفتحة المحيطة بالبلازما ودفع الركيزة نحو الطبقة الخارجية للطبقة الثنائية للدهون. ويؤدي تحلل جزيء ATP الثاني وإطلاق الفوسفات غير العضوي (Pi ) إلى فصل نطاقات ربط النيوكليوتيدات (NBDs)، يليه استعادة حالة الراحة، وفتح الحجرة نحو السيتوبلازم لدورة أخرى. [ 41 ] [ 44 ] [ 52 ] [ 55 ] [ 81 ] [ 85 ]

دورها في مقاومة الأدوية المتعددة

من المعروف أن ناقلات ABC تلعب دورًا حاسمًا في تطور مقاومة الأدوية المتعددة (MDR). في حالة MDR، يُصاب المرضى الذين يتناولون الأدوية بمقاومة ليس فقط للدواء الذي يتناولونه، بل أيضًا لأنواع عديدة من الأدوية. ويعود ذلك إلى عدة عوامل، منها زيادة طرد الدواء من الخلية بواسطة ناقلات ABC. على سبيل المثال، يعمل بروتين ABCB1 (بروتين P السكري ) على ضخ أدوية كبح الأورام خارج الخلية. يُعد Pgp، المعروف أيضًا باسم MDR1، ABCB1، النموذج الأولي لناقلات ABC، وهو أيضًا الجين الأكثر دراسة. من المعروف أن Pgp ينقل المركبات العضوية الكاتيونية أو المتعادلة. كما ثبت أن بعض أفراد عائلة ABCC، المعروفة أيضًا باسم MRP، تُكسب مقاومة متعددة للمركبات العضوية الأنيونية. إن أكثر الأعضاء دراسة في عائلة ABCG هو ABCG2، المعروف أيضًا باسم BCRP (بروتين مقاومة سرطان الثدي) الذي يمنح مقاومة لمعظم مثبطات Topoisomerase I أو II مثل توبوتيكان وإيرينوتيكان ودوكسوروبيسين.

من غير الواضح بالضبط كيف يمكن لهذه البروتينات أن تنقل مثل هذه المجموعة الواسعة من الأدوية، ومع ذلك، ينص أحد النماذج (نموذج المكنسة الكهربائية الكارهة للماء) على أنه في بروتين P-glycoprotein، ترتبط الأدوية بشكل عشوائي من الطور الدهني بناءً على كراهيتها للماء.

جاء اكتشاف أول بروتين ناقل ABC حقيقي النواة من دراسات أجريت على خلايا سرطانية وخلايا مستنبتة أظهرت مقاومة لعدة أدوية ذات تراكيب كيميائية مختلفة. وقد تبين أن هذه الخلايا تُنتج مستويات مرتفعة من بروتين ناقل مقاومة الأدوية المتعددة (MDR)، والذي كان يُسمى في الأصل بروتين P-glycoprotein (P-gp)، ولكنه يُعرف أيضًا باسم بروتين مقاومة الأدوية المتعددة 1 (MDR1) أو ABCB1. يستخدم هذا البروتين تحلل ATP ، تمامًا مثل نواقل ABC الأخرى، لنقل مجموعة واسعة من الأدوية من السيتوبلازم إلى الوسط خارج الخلوي. في الخلايا المقاومة للأدوية المتعددة، غالبًا ما يتضخم جين MDR1، مما يؤدي إلى فرط إنتاج بروتين MDR1. تتكون ركائز ABCB1 في الثدييات بشكل أساسي من جزيئات مستوية قابلة للذوبان في الدهون، تحمل شحنة موجبة واحدة أو أكثر. تتنافس جميع هذه الركائز فيما بينها على النقل، مما يشير إلى أنها ترتبط بنفس المواقع أو بمواقع متداخلة على البروتين. العديد من الأدوية التي ينقلها بروتين ABCB1 هي أدوية صغيرة غير قطبية تنتشر عبر الوسط خارج الخلوي إلى السيتوسول، حيث تُثبّط وظائف خلوية متنوعة. أدوية مثل الكولشيسين والفينبلاستين ، التي تُثبّط تجميع الأنيبيبات الدقيقة، تعبر الغشاء بحرية إلى السيتوسول، لكن تصدير هذه الأدوية بواسطة ABCB1 يُقلّل من تركيزها في الخلية. لذلك، يتطلب الأمر تركيزًا أعلى من هذه الأدوية لقتل الخلايا التي تُعبّر عن ABCB1 مقارنةً بالخلايا التي لا تُعبّر عن هذا الجين. [ 10 ]

ومن بين ناقلات ABC الأخرى التي تساهم في مقاومة الأدوية المتعددة ABCC1 (MRP1) و ABCG2 (بروتين مقاومة سرطان الثدي). [ 86 ]

لحل المشكلات المرتبطة بمقاومة MDR1 للأدوية المتعددة، يمكن استخدام أنواع مختلفة من الأدوية أو تثبيط ناقلات ABC نفسها. لكي تعمل أنواع أخرى من الأدوية، يجب أن تتجاوز آلية المقاومة، وهي ناقل ABC. ولتحقيق ذلك، يمكن استخدام أدوية أخرى مضادة للسرطان مثل الأدوية المؤلكلة ( سيكلوفوسفاميد )، ومضادات الأيض ( 5-فلورويوراسيل )، والأدوية المعدلة بالأنثراسيكلين ( أناميسين وببتيد دوكسوروبيسين ). لا تعمل هذه الأدوية كركائز لناقلات ABC، وبالتالي لا يتم نقلها. الخيار الآخر هو استخدام مزيج من مثبطات ABC والأدوية المضادة للسرطان في الوقت نفسه. من شأن ذلك عكس مقاومة الأدوية المضادة للسرطان، مما يسمح لها بالعمل كما هو مطلوب. تُسمى الركائز التي تعكس مقاومة الأدوية المضادة للسرطان بالمحسسات الكيميائية. [ 8 ]

عكس مقاومة الأدوية المتعددة

تُعدّ مقاومة الأدوية مشكلة سريرية شائعة لدى مرضى الأمراض المعدية ومرضى السرطان. وغالبًا ما تُظهر الكائنات الحية الدقيقة بدائية النواة وحقيقية النواة ، بالإضافة إلى الخلايا السرطانية، مقاومةً للأدوية. وترتبط مقاومة الأدوية المتعددة (MDR) عادةً بزيادة التعبير عن ناقلات ABC. وقد دُرست عملية تثبيط ناقلات ABC بواسطة مركبات منخفضة الوزن الجزيئي على نطاق واسع لدى مرضى السرطان، إلا أن النتائج السريرية كانت مخيبة للآمال. ومؤخرًا، طُبقت استراتيجيات مختلفة للتداخل الرناوي (RNAi) لعكس مقاومة الأدوية المتعددة في نماذج ورمية مختلفة، وقد أثبتت هذه التقنية فعاليتها في عكس مقاومة الأدوية المتعددة التي تتوسطها ناقلات ABC في الخلايا السرطانية، وبالتالي فهي استراتيجية واعدة للتغلب على مقاومة الأدوية المتعددة من خلال تطبيقات العلاج الجيني. كما يُمكن النظر في استخدام تقنية التداخل الرناوي للتغلب على مقاومة الأدوية المتعددة في الأمراض المعدية التي تُسببها مسببات الأمراض الميكروبية. [ 87 ]

الدور الفسيولوجي

إضافةً إلى دورها في مقاومة الأدوية المتعددة في الخلايا السرطانية، تُعبَّر نواقل ABC أيضًا في أغشية الخلايا السليمة، حيث تُسهِّل نقل العديد من المواد الذاتية، فضلًا عن المواد الغريبة عن الجسم. على سبيل المثال، تحدّ نواقل ABC، مثل Pgp وMRPs وBCRP، من امتصاص العديد من الأدوية من الأمعاء، وتضخ الأدوية من خلايا الكبد إلى الصفراء [ 88 ] كوسيلة للتخلص من المواد الغريبة عن الجسم. يتم نقل عدد كبير من الأدوية إما بواسطة نواقل ABC نفسها أو تؤثر على نقل أدوية أخرى. قد يؤدي هذا الأخير إلى تفاعلات دوائية [ 89 ] ، مما ينتج عنه أحيانًا تغير في تأثيرات الأدوية [ 90 ] .

طرق لتوصيف تفاعلات ناقلات ABC

توجد أنواع عديدة من المقايسات التي تسمح بالكشف عن تفاعلات ناقلات ABC مع المركبات الداخلية والخارجية. [ 91 ] ويتراوح تعقيد هذه المقايسات من مقايسات غشائية بسيطة نسبيًا. [ 92 ] مثل مقايسة النقل الحويصلي، ومقايسة ATPase ، إلى مقايسات خلوية أكثر تعقيدًا، وصولًا إلى مقايسات حيوية معقدة . ( جيفري ب، وسمرفيلد إس جي (2007). "تحديات فحص الحاجز الدموي الدماغي (BBB)". زينوبيوتيكا . 37 ( 10-11 ): 1135-1151 . doi : 10.1080/00498250701570285 . PMID 17968740. S2CID 25944548. )  منهجيات الكشف. [ 93 ]

فحوصات الأغشية

يكشف اختبار النقل الحويصلي عن انتقال الجزيئات بواسطة ناقلات ABC. [ 94 ] تحتوي الأغشية المُحضّرة في ظروف مناسبة على حويصلات مُوجّهة من الداخل إلى الخارج، حيث يكون موقع ارتباط ATP وموقع ارتباط الركيزة الخاص بالناقل مُواجهين للمحلول الخارجي. تُمتص ركائز الناقل داخل الحويصلات بطريقة تعتمد على ATP. يُستخدم الترشيح السريع باستخدام مرشحات الألياف الزجاجية أو أغشية النيتروسليلوز لفصل الحويصلات عن محلول الحضانة، ويُحتفظ بالمركب المختبر داخل الحويصلات على المرشح. تُحدد كمية الجزيئات غير الموسومة المنقولة بواسطة HPLC أو LC/MS أو LC/MS/MS. بدلاً من ذلك، تُوسم المركبات إشعاعيًا أو فلوريًا أو تحمل علامة فلورية بحيث يمكن قياس النشاط الإشعاعي أو الفلورة المُحتفظ بها على المرشح.

تُستخدم أنواع مختلفة من الأغشية من مصادر متنوعة (مثل خلايا الحشرات، أو خطوط الخلايا الثديية المُعدّلة وراثيًا أو المُنتقاة) في دراسات النقل الحويصلي. تتوفر هذه الأغشية تجاريًا، أو يُمكن تحضيرها من خلايا أو حتى أنسجة مختلفة، مثل أغشية القنوات الصفراوية في الكبد. يتميز هذا النوع من التحليل بقدرته على قياس التوزيع الفعلي للمادة المتفاعلة عبر غشاء الخلية. أما عيبه، فهو أن المركبات ذات النفاذية السلبية المتوسطة إلى العالية لا تبقى داخل الحويصلات، مما يجعل قياسات النقل المباشر لهذه الفئة من المركبات أمرًا صعبًا.

يمكن إجراء اختبار النقل الحويصلي بطريقة غير مباشرة، حيث تعمل الأدوية المتفاعلة على تعديل معدل نقل المركب المُؤشِّر. يُعد هذا النوع من الاختبارات مناسبًا بشكل خاص للكشف عن التفاعلات الدوائية المحتملة وتفاعلات الدواء مع الركائز الداخلية. وهو غير حساس للنفاذية السلبية للمركبات، وبالتالي يكشف جميع المركبات المتفاعلة. مع ذلك، لا يُقدِّم معلومات حول ما إذا كان المركب المختبر مُثبِّطًا للناقل، أو ركيزة له تُثبِّط وظيفته بطريقة تنافسية. ومن الأمثلة النموذجية على اختبار النقل الحويصلي غير المباشر الكشف عن تثبيط نقل التوروكولات بواسطة ABCB11 ( BSEP ).

فحوصات تعتمد على الخلايا الكاملة

تقوم الخلايا التي تُعبّر عن ناقلات التدفق الخارجي بضخ الركائز بنشاط خارج الخلية، مما يؤدي إلى انخفاض معدل تراكم الركيزة، وانخفاض تركيزها داخل الخلية في حالة الاستقرار، أو زيادة معدل إزالة الركيزة من الخلايا المُحمّلة بها. يمكن قياس الركائز المشعة المنقولة أو الأصباغ الفلورية الموسومة بشكل مباشر، أو في حالة غير مباشرة، يمكن تحديد تعديل تراكم ركيزة اختبارية (مثل الأصباغ الفلورية كالرودامين 123 أو الكالسئين) في وجود دواء اختبار. [ 89 ]

الكالسئين-AM، وهو مشتق عالي النفاذية من الكالسئين، يخترق الخلايا السليمة بسهولة، حيث تقوم الإسترازات الداخلية بتحليله بسرعة إلى الكالسئين الفلوري. على عكس الكالسئين-AM، يتميز الكالسئين بنفاذية منخفضة، وبالتالي يُحتجز داخل الخلية ويتراكم. ولأن الكالسئين-AM يُعد ركيزة ممتازة لناقلات التدفق الخارجي MDR1 وMRP1، فإن الخلايا التي تُعبر عن هذه الناقلات تضخ الكالسئين-AM خارج الخلية قبل أن تتمكن الإسترازات من تحليله. ينتج عن ذلك انخفاض معدل تراكم الكالسئين داخل الخلية. كلما زاد نشاط MDR في غشاء الخلية، قلّ تراكم الكالسئين في السيتوبلازم. في الخلايا التي تُعبر عن MDR، تؤدي إضافة مثبط MDR أو ركيزة MDR بكمية زائدة إلى زيادة كبيرة في معدل تراكم الكالسئين. ينعكس نشاط ناقل الأدوية المتعددة في الفرق بين كميات الصبغة المتراكمة في وجود المثبط وغيابه. باستخدام مثبطات انتقائية، يمكن التمييز بسهولة بين نشاط النقل لكل من MDR1 وMRP1. يُستخدم هذا الاختبار لفحص تفاعلات الأدوية مع النواقل، وكذلك لتحديد كمية نشاط MDR في الخلايا. اختبار الكالسئين هو اختبار خاص بشركة SOLVO Biotechnology.

العائلات الفرعية

فصائل الثدييات الفرعية

يوجد 49 ناقل ABC معروف موجود في البشر، والتي تم تصنيفها إلى سبع عائلات من قبل منظمة الجينوم البشري.

عائلةأعضاءوظيفةأمثلة
ABCAتضم هذه العائلة بعضًا من أكبر النواقل (يتجاوز طولها 2100 حمض أميني). ويقع خمسة منها في مجموعة واحدة على الكروموسوم 17q24.مسؤول عن نقل الكوليسترول والدهون، من بين أمور أخرى.ABCA12 ABCA1
ABCBيتكون من 4 ناقلات كاملة و 7 ناقلات نصفية.بعضها موجود في الحاجز الدموي الدماغي، والكبد، والميتوكوندريا، وينقل الببتيدات والصفراء، على سبيل المثال.ABCB5
ABCCيتكون من 12 ناقلة كاملة.يُستخدم في نقل الأيونات، ومستقبلات سطح الخلية، وإفراز السموم. ويشمل بروتين CFTR، الذي يُسبب التليف الكيسي عند نقصه.ABCC6
ABCDيتكون من 4 ناقلات نصفيةتُستخدم جميعها في البيروكسيسومات .ABCD1
ABCE/ABCFيتكون من بروتين واحد من نوع ABCE وثلاثة بروتينات من نوع ABCF.هذه ليست في الواقع ناقلات، بل هي مجرد نطاقات ربط ATP مشتقة من عائلة ABC، ولكن بدون النطاقات عبر الغشائية. وتنظم هذه البروتينات بشكل أساسي تخليق البروتين أو التعبير عنه.ABCE1 ، ABCF1 ، ABCF2
ABCGيتكون من 6 ناقلات نصفية "عكسية"، مع وجود NBF في نهاية NH 3 + و TM في نهاية COO-.ينقل الدهون، ومواد دوائية متنوعة، والصفراء، والكوليسترول، والستيرويدات الأخرى.ABCG2 ABCG1

يمكن الاطلاع على قائمة كاملة بناقلات ABC البشرية من [ 95 ] .

ABCA

تتألف عائلة ABCA الفرعية من 12 ناقلًا كاملًا، موزعة على مجموعتين فرعيتين. تتكون المجموعة الفرعية الأولى من سبعة جينات موزعة على ستة كروموسومات مختلفة ، وهي: ABCA1 ، ABCA2 ، ABCA3 ، ABCA4 ، ABCA7 ، ABCA12 ، و ABCA13 . أما المجموعة الفرعية الثانية فتتكون من ABCA5 ، ABCA6 ، ABCA8 ، ABCA9 ، و ABCA10 . تُرتّب جميع جينات المجموعة الفرعية الثانية في مجموعة كروموسومية متصلة من الرأس إلى الذيل على الكروموسوم 17q24 . تتميز جينات هذه المجموعة الفرعية الثانية عن جينات ABCA1 باحتوائها على 37-38 إكسونًا، مقارنةً بـ 50 إكسونًا في ABCA1. ترتبط المجموعة الفرعية ABCA1 بتطور بعض الأمراض الوراثية، ففي مرض طنجة المتنحي، يحدث طفرة في بروتين ABCA1 . كذلك، يقع جين ABCA4 في منطقة من الكروموسوم 1p21 تحتوي على جين مرض ستارغاردت. وقد وُجد أن هذا الجين يُعبر عنه بكثرة في الخلايا العصوية المستقبلة للضوء، ويُصاب بطفرة في مرض ستارغاردت، والتهاب الشبكية الصباغي المتنحي، ومعظم حالات ضمور المخاريط والعصي المتنحي. [ 9 ]

ABCB

تتألف عائلة ABCB الفرعية من أربعة نواقل كاملة وناقلين نصفيين. وهي العائلة الفرعية البشرية الوحيدة التي تضم كلا النوعين من النواقل، النصفية والكاملة. اكتُشف بروتين ABCB1 على أنه بروتين يُفرط في التعبير عنه في بعض الخلايا السرطانية المقاومة للأدوية. ويُعبَّر عنه بشكل أساسي في الحاجز الدموي الدماغي والكبد، ويُعتقد أنه يساهم في حماية الخلايا من السموم. وتُظهر الخلايا التي تُفرط في التعبير عن هذا البروتين مقاومةً متعددةً للأدوية . [ 9 ]

ABCC

تضم عائلة ABCC الفرعية ثلاثة عشر عضوًا، ويُشار إلى تسعة من هذه النواقل باسم بروتينات مقاومة الأدوية المتعددة (MRPs). توجد بروتينات MRP في جميع أنحاء الطبيعة، وتؤدي العديد من الوظائف المهمة. [ 96 ] ومن المعروف أنها تشارك في نقل الأيونات، وإفراز السموم، ونقل الإشارات. [ 9 ] من بين بروتينات MRP التسعة، أربعة منها، وهي MRP4 و5 و8 و9 (ABCC4 و5 و11 و12)، لها بنية ABC نموذجية بأربعة نطاقات، تتألف من نطاقين عابرين للغشاء، ويتبع كل نطاق عابر نطاق ربط النيوكليوتيدات. تُعرف هذه البروتينات باسم MRPs القصيرة. أما بروتينات MRP الخمسة المتبقية (MRP1 و2 و6 و7) (ABCC1 و2 و3 و6 و10) فتُعرف باسم MRPs الطويلة، وتتميز بوجود نطاق خامس إضافي في طرفها الأميني . [ 96 ]

يُعتبر بروتين CFTR ، وهو الناقل المسؤول عن مرض التليف الكيسي ، جزءًا من هذه العائلة الفرعية. ويحدث التليف الكيسي نتيجة طفرة وفقدان وظيفة بروتين CFTR. [ 9 ]

تُعدّ مستقبلات السلفونيل يوريا (SUR) ، التي تُشارك في إفراز الأنسولين ووظائف الخلايا العصبية والعضلات، جزءًا من هذه العائلة من البروتينات. وتُعتبر الطفرات في بروتينات SUR سببًا محتملاً لداء السكري الوليدي . كما تُشكّل SUR موقع ارتباط لأدوية مثل السلفونيل يوريا ومنشطات قنوات البوتاسيوم مثل الديازوكسايد .

ABCD

تتألف عائلة ABCD الفرعية من أربعة جينات تُشفّر نواقل نصفية تُعبّر عنها حصريًا في البيروكسيسوم . يُعدّ ABCD1 مسؤولًا عن الشكل المرتبط بالكروموسوم X من مرض أدرينوليوكوديستروفي (ALD)، وهو مرض يتميز بالتنكس العصبي وقصور الغدة الكظرية، ويبدأ عادةً في أواخر الطفولة. تتميز خلايا مرضى ALD بتراكم الأحماض الدهنية المشبعة غير المتفرعة، ولكن الدور الدقيق لـ ABCD1 في هذه العملية لا يزال غير محدد. بالإضافة إلى ذلك، لم تُحدد وظيفة جينات ABCD الأخرى بعد، ولكن يُعتقد أنها تؤدي وظائف ذات صلة في استقلاب الأحماض الدهنية . [ 9 ]

ABCE و ABCF

تتألف كلتا المجموعتين الفرعيتين من جينات تحتوي على نطاقات ربط ATP، وهي وثيقة الصلة بناقلات ABC الأخرى، لكن هذه الجينات لا تُشفّر نطاقات عبر الغشاء. تتكون ABCE من عضو واحد فقط، هو OABP أو ABCE1 ، المعروف بقدرته على التعرّف على خلايا قليلة التغصن تُنتَج استجابةً لبعض العدوى الفيروسية. أما كل عضو من أعضاء المجموعة الفرعية ABCF فيتكون من زوج من نطاقات ربط ATP. [ 9 ]

ABCG

تتألف عائلة ABCG الفرعية من ستة أنصاف ناقلات، لكل منها مواقع ارتباط ATP على الطرف الأميني ونطاقات عبر الغشاء على الطرف الكربوكسيلي. هذا التوجه معاكس لجميع جينات ABC الأخرى. يوجد خمسة جينات ABCG فقط في الجينوم البشري، بينما يوجد 15 جينًا في جينوم ذبابة الفاكهة و10 جينات في الخميرة. تم اكتشاف جين ABCG2 في سلالات خلوية مختارة لمقاومة عالية للميتوكسانترون، مع عدم وجود تعبير عن جيني ABCB1 أو ABCC1 . يستطيع ABCG2 تصدير أدوية الأنثراسيكلين المضادة للسرطان، بالإضافة إلى التوبوتيكان والميتوكسانترون والدوكسوروبيسين كركائز. وقد وُجد أن عمليات الانتقال الكروموسومي تُسبب تضخيم أو إعادة ترتيب جين ABCG2 الموجود في السلالات الخلوية المقاومة . [ 9 ]

الفصائل الفرعية العابرة للأنواع

تم إنشاء نظام التصنيف التالي لناقلات المذاب عبر الغشاء في قاعدة بيانات TCDB. [ 97 ]

تُصنَّف ثلاث عائلات من مُصدِّرات ABC وفقًا لأصولها التطورية. [ 6 ] تطورت مُصدِّرات ABC1 من خلال تضاعف جيني داخلي لسلف يحتوي على جزأين عبر الغشاء (TMS = جزء عبر الغشاء. يحتوي بروتين "2 TMS" على جزأين عبر الغشاء) لإنتاج بروتينات تحتوي على 6 أجزاء عبر الغشاء. تطورت مُصدِّرات ABC2 من خلال تضاعف جيني داخلي لسلف يحتوي على 3 أجزاء عبر الغشاء، بينما تطورت مُصدِّرات ABC3 من سلف يحتوي على 4 أجزاء عبر الغشاء، والذي تضاعف إما خارج الجين لإنتاج بروتينين يحتويان على 4 أجزاء عبر الغشاء، وكلاهما ضروري لوظيفة النقل، أو داخل الجين لإنتاج بروتينات تحتوي على 8 أو 10 أجزاء عبر الغشاء. يبدو أن البروتينات التي تحتوي على 10 أجزاء عبر الغشاء تحتوي على جزأين إضافيين عبر الغشاء بين وحدتي التكرار اللتين تحتويان على 4 أجزاء عبر الغشاء. [ 98 ] معظم أنظمة الامتصاص (جميعها باستثناء 3.A.1.21) من النوع ABC2، وتنقسم إلى النوع الأول والنوع الثاني بناءً على طريقة تعاملها مع النيوكليوتيدات. تستخدم عائلة فرعية خاصة من مستوردي ABC2 تسمى ECF وحدة فرعية منفصلة للتعرف على الركيزة. [ 99 ]

ABC1 ( InterPro : IPR036640 ): 

  • 3.أ.1.106 عائلة مُصدِّرات الدهون (LipidE)
  • 3.أ.1.108 عائلة مُصدِّر بيتا جلوكان (جلوكان إي)
  • 3.أ.1.109 عائلة بروتين التصدير-1 (Prot1E)
  • 3.أ.1.110 عائلة بروتين التصدير 2 (Prot2E)
  • 3.أ.1.111 عائلة مُصدِّر الببتيد-1 (Pep1E)
  • 3.أ.1.112 عائلة مُصدِّر الببتيد-2 (Pep2E)
  • 3.أ.1.113 عائلة مُصدِّر الببتيد-3 (Pep3E)
  • 3.أ.1.117 عائلة مُصدِّر الأدوية-2 (DrugE2)
  • 3.أ.1.118 عائلة مُصدِّر ميكروسين J25 (McjD)
  • 3.أ.1.119 عائلة مُصدِّر الدواء/السيديروفور-3 (DrugE3)
  • 3.أ.1.123 عائلة مُصدِّر الببتيد-4 (Pep4E)
  • 3.أ.1.127 عائلة مُصدِّر الببتيد AmfS (AmfS-E)
  • 3.أ.1.129 عائلة مُصدِّر السيستين CydDC (CydDC-E)
  • 3.أ.1.135 عائلة مُصدِّر الأدوية-4 (DrugE4)
  • 3.أ.1.139 عائلة مُصدِّر جلوكوز UDP (U-GlcE) (عائلة UPF0014)
  • 3.أ.1.201 عائلة مُصدِّري مقاومة الأدوية المتعددة (MDR) (ABCB)
  • 3.أ.1.202 عائلة بروتينات تصدير الموصلية عبر الغشاء في التليف الكيسي (CFTR) (ABCC)
  • 3.أ.1.203 عائلة ناقلات أسيل CoA الدهنية البيروكسيسومية (P-FAT) (ABCD)
  • 3.أ.1.206 عائلة مُصدِّر الفيرومون الجنسي من النوع أ (STE) (ABCB)
  • 3.A.1.208 عائلة ناقلات اقتران الأدوية (DCT) (ABCC) (Dębska et al., 2011)
  • 3.أ.1.209 عائلة ناقلات الببتيد MHC (TAP) (ABCB)
  • 3.أ.1.210 عائلة ناقلات المعادن الثقيلة (HMT) (ABCB)
  • 3.أ.1.212 عائلة مُصدِّر الببتيد الميتوكوندري (MPE) (ABCB)
  • 3.أ.1.21 عائلة ناقلات امتصاص الحديد الثلاثي (SIUT)

ABC2 ( InterPro : IPR000412 [جزئي]): 

  • 3.أ.1.101 عائلة مُصدِّر عديد السكاريد الكبسولي (CPSE)
  • 3.أ.1.102 عائلة مُصدِّر الليبوليغوساكاريد (LOSE)
  • 3.أ.1.103 عائلة مُصدِّرات الليبوبوليسكاريد (LPSE)
  • 3.أ.1.104 عائلة مُصدِّرات حمض التيكويك (TAE)
  • 3.أ.1.105 عائلة مُصدِّر الأدوية-1 (DrugE1)
  • 3.أ.1.107 عائلة مُصدِّر الهيم المفترض (HemeE)
  • 3.أ.1.115 عائلة مُصدِّر الصوديوم (NatE)
  • 3.أ.1.116 عائلة مُصدِّر الميكروسين B17 (McbE)
  • 3.أ.1.124 عائلة مُصدِّر الببتيد-5 ثلاثي المكونات (Pep5E)
  • 3.أ.1.126 عائلة مُصدِّرات السموم الخارجية بيتا من النوع الأول (βETE)
  • 3.أ.1.128 عائلة مُصدِّر الببتيد SkfA (SkfA-E)
  • 3.أ.1.130 عائلة مُصدِّرات الأدوية المتعددة/الهيموليسين (MHE)
  • 3.أ.1.131 عائلة مقاومة الباسيتراسين (Bcr)
  • 3.أ.1.132 عائلة ناقلات الحركة الانزلاقية ABC (Gld)
  • 3.أ.1.133 عائلة مُصدِّر الببتيد-6 (Pep6E)
  • 3.أ.1.138 عائلة ABC-2-النوع المجهول (ABC2-1)
  • 3.أ.1.141 عائلة مُصدِّر إيثيل فيولجين (EVE) (عائلة DUF990؛ InterPro : IPR010390 ) 
  • 3.أ.1.142 عائلة جليكوليبيد فليباز (GLFlippase)
  • 3.أ.1.143 نظام إفراز البروتين الخارجي (EcsAB(C))
  • 3.أ.1.144: عائلة ABC2-1 (ABC2-1) غير محددة وظيفيًا
  • 3.أ.1.145: عائلة ببتيداز ABC2-2 (ABC2-2) المدمجة وظيفيًا وغير الموصوفة وظيفيًا
  • 3.أ.1.146: عائلة مُصدِّرات الأكتينورودين (ACT) والأنديسيلبروديجوسين (RED) (ARE)
  • 3.أ.1.147: عائلة ABC2-2 (ABC2-2) غير محددة وظيفيًا
  • 3.أ.1.148: عائلة ABC2-3 (ABC2-3) غير محددة وظيفيًا
  • 3.أ.1.149: عائلة ABC2-4 (ABC2-4) غير محددة وظيفيًا
  • 3.أ.1.150: عائلة ABC2-5 (ABC2-5) غير محددة وظيفيًا
  • 3.أ.1.151: عائلة ABC2-6 (ABC2-6) غير محددة وظيفيًا
  • 3.A.1.152: عائلة تصدير الليبوبوليسكاريد (LptBFG) ( InterPro : IPR005495 ) 
  • 3.أ.1.204 عائلة ناقلات طليعة صبغة العين (EPP) (ABCG)
  • 3.أ.1.205 عائلة مقاومة الأدوية متعددة التأثيرات (PDR) (ABCG)
  • 3.أ.1.211 عائلة إنزيم فليباز الكوليسترول/الفوسفوليبيد/الشبكية (CPR) (ABCA)
  • 9.ب.74 عائلة بروتينات عدوى العاثيات (PIP)
  • جميع أنظمة الامتصاص (3.A.1.1 - 3.A.1.34 باستثناء 3.A.1.21)
    • 3.أ.1.1 ناقل امتصاص الكربوهيدرات-1 (CUT1)
    • 3.أ.1.2 ناقل امتصاص الكربوهيدرات-2 (CUT2)
    • 3.أ.1.3 ناقل امتصاص الأحماض الأمينية القطبية (PAAT)
    • 3.أ.1.4 ناقل امتصاص الأحماض الأمينية الكارهة للماء (HAAT)
    • 3.أ.1.5 ناقل امتصاص الببتيد/الأوبين/النيكل (PepT)
    • 3.أ.1.6 ناقل امتصاص الكبريتات/التنغستات (SulT)
    • 3.أ.1.7 ناقل امتصاص الفوسفات (PhoT)
    • 3.أ.1.8 ناقل امتصاص الموليبدات (MolT)
    • 3.أ.1.9 ناقل امتصاص الفوسفونات (PhnT)
    • 3.أ.1.10 ناقل امتصاص الحديديك (FeT)
    • 3.أ.1.11 ناقل امتصاص البوليامين/الأوبين/الفوسفونات (POPT)
    • 3.أ.1.12 ناقل امتصاص الأمين الرباعي (QAT)
    • 3.أ.1.13 ناقل امتصاص فيتامين ب 12 (B12T)
    • 3.أ.1.14 ناقل امتصاص الحديد المخلبي (FeCT)
    • 3.أ.1.15 ناقل امتصاص المنغنيز/الزنك/الحديد (MZT)
    • 3.أ.1.16 ناقل امتصاص النترات/النتريت/السيانات (NitT)
    • 3.أ.1.17 ناقل امتصاص التورين (TauT)
    • 3.أ.1.19 ناقل امتصاص الثيامين (ThiT)
    • 3.أ.1.20 ناقل الحديد في البراكيسبيرا (BIT)
    • 3.أ.1.21 ناقل امتصاص الحديد الثلاثي (SIUT)
    • 3.أ.1.24 عائلة ناقلات امتصاص الميثيونين (MUT) (مشابهة لـ 3.أ.1.3 و 3.أ.1.12)
    • 3.أ.1.27 عائلة γ-هيكساكلوروسيكلوهكسان (HCH) (مشابهة لـ 3.أ.1.24 و 3.أ.1.12)
    • 3.أ.1.34 عائلة التربتوفان (TrpXYZ)
    • أنظمة امتصاص ECF
      • 3.أ.1.18 عائلة ناقلات امتصاص الكوبالت (CoT)
      • 3.أ.1.22 عائلة ناقلات امتصاص النيكل (NiT)
      • 3.أ.1.23 عائلة ناقلات امتصاص النيكل/الكوبالت (NiCoT)
      • 3.أ.1.25 عائلة ناقلات امتصاص البيوتين (BioMNY)
      • 3.أ.1.26 عائلة ناقلات امتصاص الثيامين المفترضة (ThiW)
      • 3.أ.1.28 عائلة الكيوسين (Queuosine)
      • 3.أ.1.29 عائلة سلائف الميثيونين (Met-P)
      • 3.أ.1.30 عائلة طليعة الثيامين (Thi-P)
      • 3.أ.1.31 عائلة Unknown-ABC1 (U-ABC1)
      • 3.أ.1.32 عائلة طليعة الكوبالامين (B12-P)
      • 3.أ.1.33 عائلة ميثيل ثيوأدينوزين (MTA)

ABC3 ( InterPro : IPR003838 ): 

  • 3.أ.1.114 عائلة مُصدِّرات الغليكوليبيد المحتملة (DevE)
  • 3.أ.1.122 عائلة مُصدِّر الماكروليد (MacB)
  • 3.أ.1.125 عائلة ناقلات البروتين الدهني (LPT)
  • 3.أ.1.134 عائلة مُصدِّر الببتيد-7 (Pep7E)
  • 3.أ.1.136 عائلة ABC-3 غير المصنفة (U-ABC3-1)
  • 3.أ.1.137 عائلة ABC-3 غير المصنفة (U-ABC3-2)
  • 3.أ.1.140 عائلة بروتينات الفصل FtsX/FtsE (FtsX/FtsE)
  • 3.أ.1.207 عائلة ABC3 حقيقية النواة (E-ABC3)

صور

تم إنتاج العديد من هياكل المجالات القابلة للذوبان في الماء لبروتينات ABC في السنوات الأخيرة. [ 2 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 فاث، إم جيه؛ كولتر، آر. (ديسمبر 1993). " ناقلات ABC: مُصدِّرات بكتيرية" . مراجعات ميكروبيولوجية . 57 (4): 995-1017 . doi : 10.1128/MMBR.57.4.995-1017.1993 . ISSN 0146-0749 . PMC 372944. PMID 8302219 .   
  2. 1 2 جونز، ب.م.، وجورج، أ.م. (مارس 2004). " بنية وآلية عمل ناقل ABC: منظورات حول الأبحاث الحديثة" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 61 (6): 682-99 . doi : 10.1007/s00018-003-3336-9 . PMC 11138499. PMID 15052411. S2CID 21422822 .   
  3. ^ بونتي سوكري أ، أد. (2009). الناقلات ABC في الكائنات الحية الدقيقة . كايستر أكاديمي. رقم ISBN 978-1-904455-49-3.
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 ديفيدسون، أ. ل.، داسا، إ.، أوريل، س.، تشين، ج. (يونيو 2008). " بنية ووظيفة وتطور أنظمة كاسيت ربط ATP البكتيرية" . مراجعات علم الأحياء الدقيقة والبيولوجيا الجزيئية . 72 (2): 317-364 ، جدول المحتويات. doi : 10.1128/MMBR.00031-07 . PMC 2415747. PMID 18535149 .  
  5. 1 2 3 4 جوفو أ، دي هيرتوغ ب، باريه ب ف (2013). "ناقلات ABC". في لين دبليو جيه، لينارز إم دي (محرران). موسوعة الكيمياء الحيوية ( الطبعة الثانية). لندن: أكاديميك برس. ص 7-11 . doi : 10.1016/B978-0-12-378630-2.00224-3 . ISBN   978-0-12-378631-9.
  6. وانغ ب ، دوكاريفيتش م، صن إي آي، ين إم آر، ساير إم إتش (سبتمبر 2009). "ناقلات الغشاء لأنظمة نقل كاسيت ربط ATP متعددة الأصول" . مجلة بيولوجيا الأغشية . 231 (1): 1-10 . doi : 10.1007/s00232-009-9200-6 . PMC 2760711. PMID 19806386 .  
  7. ↑ تير بيك جيه، غوسكوف أ، سلوتبوم دي جيه (أبريل 2014). " التنوع البنيوي لناقلات ABC" . مجلة علم وظائف الأعضاء العامة . 143 (4): 419-35 . doi : 10.1085/jgp.201411164 . PMC 3971661. PMID 24638992 .  
  8. 1 2 3 تشوي سي إتش (أكتوبر 2005). "ناقلات ABC كآليات لمقاومة الأدوية المتعددة وتطوير محسسات كيميائية لعكسها" . مجلة Cancer Cell International . 5 : 30. doi : 10.1186/1475-2867-5-30 . PMC 1277830. PMID 16202168 .  
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 دين م، هامون ي، شيميني ج (يوليو 2001). "عائلة ناقلات كاسيت ربط الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ABC) البشرية" . مجلة أبحاث الدهون . 42 (7): 1007-1017 . doi : 10.1016/S0022-2275(20)31588-1 . PMID 11441126 . 
  10. 1 2 3 4 سكوت إم بي، لوديش إتش إف، بيرك إيه، كايزر سي، كريجر إم، بريتشر إيه، بلوغ إتش، آمون إيه (2012). بيولوجيا الخلية الجزيئية . سان فرانسيسكو: دبليو إتش فريمان. ISBN 978-1-4292-3413-9.
  11. ↑ هندرسون، د.ب.، وباين، س.م. (نوفمبر 1994). "أنظمة نقل الحديد في ضمة الكوليرا: أدوار نقل الحديد بواسطة الهيم والسيدروفور في الضراوة ، وتحديد جين مرتبط بأنظمة نقل الحديد المتعددة" . العدوى والمناعة . 62 (11): 5120-5125 . doi : 10.1128/IAI.62.11.5120-5125.1994 . PMC 303233. PMID 7927795 .  
  12. ↑ كانجيلوسي، جي. أ.، أنكينباور، آر. جي.، نيستر، إي. دبليو. (سبتمبر 1990). " تحفز السكريات جينات ضراوة الأغروبكتيريوم من خلال بروتين رابط في الفراغ المحيط بالخلية وبروتين إشارة عبر الغشاء" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 87 (17): 6708-12 . Bibcode : 1990PNAS...87.6708C . doi : 10.1073/pnas.87.17.6708 . PMC 54606. PMID 2118656 .  
  13. ↑ كيمنر جيه إم، ليانغ إكس، نيستر إي دبليو (أبريل 1997). "جين ضراوة أغروباكتيريوم توميفاسينز chvE هو جزء من أوبيرون نقل سكريات من نوع ABC افتراضي" . مجلة علم البكتيريا . 179 (7): 2452-2458 . doi : 10.1128/jb.179.7.2452-2458.1997 . PMC 178989. PMID 9079938 .  
  14. ↑ بولمان ب، سبيتزر جيه جيه، وود جيه إم (نوفمبر 2004). "استشعار التناضح البكتيري: أدوار بنية الغشاء والكهرباء الساكنة في تفاعلات البروتين-الدهون والبروتين-البروتين" ( ملف PDF) . مجلة بيوكيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - الأغشية الحيوية . 1666 ( 1-2 ): 88-104 . doi : 10.1016/j.bbamem.2004.06.013 . PMID 15519310. S2CID 21763870 .  
  15. 1 2 3 4 5 6 ديفيدسون، أ. ل.، تشين، ج. (2004). "ناقلات كاسيت ربط الأدينوسين ثلاثي الفوسفات في البكتيريا". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 73 : 241-268 . doi : 10.1146/annurev.biochem.73.011303.073626 . PMID 15189142 . 
  16. ↑ تشو ز، وايت كيه إيه، بوليسي إيه، جورجوبولوس سي، رايتز سي آر (مايو 1998). "وظيفة بروتين MsbA في بكتيريا الإشريكية القولونية، وهو ناقل أساسي من عائلة ABC، في تخليق الليبيد A والفوسفوليبيدات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (20): 12466-12475 . doi : 10.1074/jbc.273.20.12466 . hdl : 2434/611267 . PMID 9575204 . 
  17. ↑ Poole RK, Gibson F, Wu G (أبريل 1994). "يُعدّ ناتج جين cydD، وهو أحد مكونات ناقل ABC غير المتجانس، ضروريًا لتجميع السيتوكروم c والسيتوكروم bd في الفراغ المحيط بالخلية في بكتيريا الإشريكية القولونية" . رسائل علم الأحياء الدقيقة FEMS . 117 (2): 217-223 . doi : 10.1111/j.1574-6968.1994.tb06768.x . PMID 8181727 . 
  18. 1 2 3 4 5 6 7 8 بول أ، ديفو ب ف، هيرمان أ (مارس 2005). "وظيفة بروتينات ABC بدائية النواة وحقيقية النواة في نقل الدهون". بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1733 (1): 29-52 . doi : 10.1016/j.bbalip.2004.12.007 . PMID 15749056 . 
  19. ↑ راندولف، جي جي (2001). "هجرة الخلايا المتغصنة إلى العقد اللمفاوية: السيتوكينات، والكيموكينات، والوسائط الدهنية". ندوات في علم المناعة . 13 (5): 267-274 . doi : 10.1006/smim.2001.0322 . PMID 11502161 . 
  20. ↑ جيديون سي، بهراوان جيه، كورين جي، بيكيت-ميلر إم (2006). "نقل غليبوريد بواسطة ناقلات ABC المشيمية: الآثار المترتبة على تعرض الجنين للدواء". المشيمة . 27 ( 11-12 ): 1096-1102 . doi : 10.1016/j.placenta.2005.11.012 . PMID 16460798 . 
  21. سكوت ، هايلي؛ مارتينيلي، ليليان م.؛ غرينسبان، ديفيد؛ بلويز، إنريكو؛ كونور، كريستين ل. (24 مارس 2022). "الولادة المبكرة مرتبطة بزيادة التعبير المشيمي عن ناقلات MDR بغض النظر عن مؤشر كتلة الجسم قبل الحمل" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 107 (4): 1140-1158 . doi : 10.1210 / clinem/dgab813 . ISSN 1945-7197 . PMID 34748636. S2CID 243863723 .   
  22. ↑ شومان، هـ. أ. (1982). "النقل النشط للمالتوز في الإشريكية القولونية K12. دور البروتين الرابط للمالتوز في الفراغ المحيط بالخلية ودليل على وجود موقع للتعرف على الركيزة في الغشاء السيتوبلازمي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 257 (10): 5455-61 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)83799-7 . PMID 7040366 . 
  23. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 ريس دي سي، جونسون إي، ليوينسون أو (مارس 2009). " ناقلات ABC: القدرة على التغيير" . مراجعات الطبيعة في بيولوجيا الخلية الجزيئية . 10 (3): 218-227 . doi : 10.1038/nrm2646 . PMC 2830722. PMID 19234479 .  
  24. 1 2 3 لوخر كيه بي، لي إيه تي، ريس دي سي (مايو 2002). "بنية BtuCD في الإشريكية القولونية: إطار عمل لبنية وآلية ناقل ABC" ( ملف PDF) . مجلة ساينس . 296 (5570): 1091-1098 . رمز Bibcode : 2002Sci...296.1091L . doi : 10.1126/science.1071142 . PMID 12004122. S2CID 906489 .  
  25. ↑ هفورب آر إن، غوتز بي إيه، نيدرير إم، هولنشتاين كيه، بيروزو إي، لوخر كيه بي (سبتمبر 2007). "عدم التناظر في بنية معقد البروتين الرابط لناقل ABC، BtuCD-BtuF". مجلة ساينس . 317 (5843): 1387-1390 . رمز Bibcode : 2007Sci...317.1387H . doi : 10.1126/science.1145950 . PMID 17673622. S2CID 37232959 .  
  26. داوسون ، آر . جيه .، ولوخر، كيه. بي. (سبتمبر 2006). "بنية ناقل ABC متعدد الأدوية في البكتيريا". مجلة نيتشر . 443 (7108): 180-185 . Bibcode : 2006Natur.443..180D . doi : 10.1038/nature05155 . PMID: 16943773. S2CID : 27132450 .  
  27. هولنشتاين ك، فراي دي سي، لوخر كيه بي ( مارس 2007). "بنية ناقل ABC في مركب مع بروتين الربط الخاص به". نيتشر . 446 ( 7132): 213-216 . Bibcode : 2007Natur.446..213H . doi : 10.1038 / nature05626 . PMID 17322901. S2CID 4417002 .  
  28. 1 2 أولدهام إم إل، خاري دي، كويوتشو إف إيه، ديفيدسون إيه إل، تشين جيه (نوفمبر 2007). "البنية البلورية لوسيط تحفيزي لناقل المالتوز". نيتشر . 450 ( 7169): 515-21 . Bibcode : 2007Natur.450..515O . doi : 10.1038/nature06264 . PMID 18033289. S2CID 4384771 .  
  29. ↑ كادابا، ن. س.، كايزر، ج. ت.، جونسون، إ.، لي، أ.، ريس، د. س. (يوليو 2008). "ناقل الميثيونين عالي الألفة في الإشريكية القولونية من نوع ABC: البنية والتنظيم التغايري" . مجلة ساينس . 321 (5886): 250-253 . Bibcode : 2008Sci ... 321..250K . doi : 10.1126/science.1157987 . PMC 2527972. PMID 18621668 .  
  30. 1 2 3 4 بينكيت إتش دبليو، لي إيه تي، لوم بي، لوخر كيه بي، ريس دي سي (يناير 2007). "تكوين داخلي لناقل ABC افتراضي من نوع مخلبات المعادن" ( ملف PDF) . مجلة ساينس . 315 (5810): 373-377 . doi : 10.1126/science.1133488 . PMID 17158291. S2CID 10531462 .  
  31. 1 2 مودي جيه إي، ميلين إل، بينز دي، هانت جيه إف، توماس بي جيه (يونيو 2002). "الارتباط التعاوني المعتمد على الأدينوسين ثلاثي الفوسفات ( ATP) لكاسيتات ربط النيوكليوتيدات خلال الدورة التحفيزية لناقلات كاسيتات ربط الأدينوسين ثلاثي الفوسفات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (24): 21111-4 . doi : 10.1074/jbc.C200228200 . PMC 3516282. PMID 11964392 .  
  32. ↑ هونغ إل دبليو، وانغ آي إكس، نيكيدو كيه، ليو بي كيو، أميس جي إف، كيم إس إتش (ديسمبر 1998). "البنية البلورية للوحدة الفرعية الرابطة لـ ATP لناقل ABC". نيتشر . 396 ( 6712): 703-707 . Bibcode : 1998Natur.396..703H . doi : 10.1038/25393 . PMID 9872322. S2CID 204996524 .  
  33. 1 2 3 فيردون جي، ألبرز إس في، ديجكسترا بي دبليو، دريسن إيه جيه، ثونيسن إيه إم (يوليو 2003). "البنية البلورية لوحدة ATPase الفرعية لناقل الجلوكوز ABC من Sulfolobus solfataricus: التكوينات الخالية من النيوكليوتيدات والمرتبطة بها". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 330 (2): 343-358 . doi : 10.1016/S0022-2836(03)00575-8 . PMID 12823973 . 
  34. 1 2 كاربويتش ن، مارتسينكيفيتش أ، ميلين ل، يوان ي ر، داي ب ل، ماكفي ك، توماس ب ج، هانت ج ف (يوليو 2001). "البنية البلورية لكاسيت ربط ATP الخاص بـ MJ1267 تكشف عن تأثير التوافق المستحث في الموقع النشط لإنزيم ATPase لناقل ABC" . التركيب . 9 (7): 571-86 . doi : 10.1016/S0969-2126(01)00617-7 . PMID 11470432 . 
  35. 1 2 3 4 تشين جيه، لو جي، لين جيه، ديفيدسون آل، كويوشو إف إيه (سبتمبر 2003). "حركة تشبه الملقط لثنائي الكاسيت المرتبط بـ ATP في دورة النقل ABC" . الخلية الجزيئية . 12 (3): 651–61 . دوى : 10.1016/j.molcel.2003.08.004 . بميد 14527411 . 
  36. 1 2 3 ديدريش ك، دييز ج، غريلر ج، مولر س، بريد ج، شنيل س، فونراين س، بوس و، ويلت و (نوفمبر 2000). "البنية البلورية لـ MalK، الوحدة الفرعية ATPase لناقل ABC للتري هالوز/المالتوز في الأركيا Thermococcus litoralis" . مجلة EMBO . 19 (22): 5951-61 . doi : 10.1093/emboj/19.22.5951 . PMC 305842. PMID 11080142 .  
  37. 1 2 غوديت ر، وايلي دي سي (سبتمبر 2001). "بنية نطاق ABC ATPase لبروتين TAP1 البشري، الناقل المرتبط بمعالجة المستضد" . مجلة EMBO . 20 (17): 4964-72 . doi : 10.1093/emboj/20.17.4964 . PMC 125601. PMID 11532960 .  
  38. ↑ شميت إل، بن عبد الحق إتش، بلايت إم إيه، هولاند آي بي، ستوبس إم تي (يوليو 2003). "البنية البلورية لنطاق ارتباط النيوكليوتيدات في ناقل ABC، الهيموليسين ب: تحديد منطقة متغيرة ضمن النطاقات الحلزونية لـ ABC". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 330 (2): 333-342 . doi : 10.1016/S0022-2836(03)00592-8 . PMID 12823972 . 
  39. 1 2 يوان واي آر، بليكر إس، مارتسينكيفيتش أو، ميلين إل، توماس بي جيه، هانت جيه إف (أغسطس 2001). "البنية البلورية لكاسيت ربط ATP MJ0796. دلالات على العواقب البنيوية لتحلل ATP في الموقع النشط لناقل ABC" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (34): 32313-21 . doi : 10.1074/jbc.M100758200 . PMID 11402022 . 
  40. 1 2 3 4 5 6 سميث، بي سي، كاربويتش، إن، ميلين، إل، مودي، جيه إي، روزين، جيه، توماس، بي جيه، هانت، جيه إف (يوليو 2002). "ارتباط ATP بالنطاق الحركي من ناقل ABC يحفز تكوين ثنائي نيوكليوتيد ساندويتش" . الخلية الجزيئية . 10 (1): 139-149 . doi : 10.1016/S1097-2765(02)00576-2 . PMC 3516284. PMID 12150914 .  
  41. 1 2 3 4 5 وارد أ، رييس سي إل، يو جيه، روث سي بي، تشانغ جي (نوفمبر 2007). "مرونة ناقل ABC المسمى MsbA: الوصول البديل مع لمسة مميزة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (48): 19005-19010 . Bibcode : 2007PNAS..10419005W . doi : 10.1073 / pnas.0709388104 . PMC 2141898. PMID 18024585 .  
  42. 1 2 هوبفنر كيه بي، كارشر إيه، شين دي إس، كريج إل، آرثر إل إم، كارني جيه بي، تاينر جيه إيه (يونيو 2000). "البيولوجيا التركيبية لإنزيم Rad50 ATPase: التحكم التوافقي المدفوع بالأدينوسين ثلاثي الفوسفات في إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج وعائلة ABC-ATPase الفائقة" . الخلية . 101 ( 7): 789-800 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80890-9 . PMID 10892749. S2CID 18850076 .  
  43. ↑ فيتش إي إي، ديفيدسون إيه إل (يوليو 2002). "التحلل الضوئي المحفز بالفانادات للنمط المميز لناقل كاسيت ربط الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ABC)" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (15): 9685-9690 . doi : 10.1073/pnas.152204499 . PMC 124977. PMID 12093921 .  
  44. 1 2 3 4 رييس سي إل، وارد إيه، يو جيه، تشانغ جي (فبراير 2006). "بنية MsbA: نظرة ثاقبة على تدفق الأدوية المتعددة بوساطة ناقل ABC". رسائل FEBS . 580 (4): 1042-1048 . Bibcode : 2006FEBSL.580.1042R . doi : 10.1016/j.febslet.2005.11.033 . PMID 16337944. S2CID 34114828 .  
  45. ↑ أمبودكار إس في، كيم آي دبليو، شيا دي، ساونا زد إي (فبراير 2006). "حلقة A، وهي نطاق فرعي جديد محفوظ من الأحماض العطرية يقع في اتجاه 5' من وحدة ووكر A في ناقلات ABC، ضرورية لارتباط ATP" . رسائل FEBS . 580 (4): 1049-1055 . Bibcode : 2006FEBSL.580.1049A . doi : 10.1016/j.febslet.2005.12.051 . PMID 16412422. S2CID 20550226 .  
  46. 1 2 جورجون سي، أوريل سي، شتاينفيلز إي، بلانشيه سي، ديلياج جي، دي بيترو إيه، جولت جي إم (سبتمبر 2001). "آلية مشتركة لتحلل الأدينوسين ثلاثي الفوسفات في عائلات ناقلات ABC والهيليكاز الفائقة". اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 26 (9): 539-44 . doi : 10.1016/S0968-0004(01)01907-7 . PMID 11551790 . 
  47. ^ يي ج، أوزبورن أر، جرول إم، رابوبورت تا (نوفمبر 2004). "ATPases الحركية الشبيهة بـ RecA - دروس من الهياكل" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - الطاقة الحيوية . 1659 (1): 1– 18. دوى : 10.1016/j.bbabio.2004.06.003 . بميد 15511523 . 
  48. 1 2 زايتسيفا ج، جينوين س، جامبيرتز ت، هولاند آي بي، شميت ل (يونيو 2005). "H662 هو حجر الزاوية في تحلل ATP في نطاق ربط النيوكليوتيدات لناقل ABC HlyB" . مجلة EMBO . 24 (11): 1901-1910 . doi : 10.1038/sj.emboj.7600657 . PMC 1142601. PMID 15889153 .  
  49. ↑ مايغلي، ك. أ.، أدميرال، س. ج.، هيرشلاغ، د. (أغسطس 1996). "التحلل المائي لـ GTP المحفز بواسطة Ras: منظور جديد من الدراسات النموذجية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 93 (16): 8160-8166 . Bibcode : 1996PNAS...93.8160M . doi : 10.1073/pnas.93.16.8160 . PMC 38640. PMID 8710841 .  
  50. ↑ مات أ، تاري ل و، ديلباير ل ت (أبريل 1998). "كيف تنقل الكينازات مجموعات الفوسفوريل؟" . ستراكشر . 6 (4): 413-419 . doi : 10.1016/S0969-2126(98)00043-4 . PMID 9562560 . 
  51. هولنشتاين ك ، داوسون آر جيه، لوخر كيه بي (أغسطس 2007). "بنية وآلية عمل بروتينات ناقل ABC". الرأي الحالي في البيولوجيا التركيبية . 17 (4): 412-418 . doi : 10.1016/j.sbi.2007.07.003 . PMID 17723295 . 
  52. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ هيغينز سي إف، لينتون كيه جيه (أكتوبر ٢٠٠٤). "نموذج مفتاح ATP لناقلات ABC". مجلة Nature Structural & Molecular Biology . ١١ (١٠): ٩١٨-٢٦ . doi : 10.1038/nsmb836 . PMID 15452563. S2CID 23058653 .  
  53. ↑ لوخر، ك. ب. (أغسطس 2004). "بنية وآلية عمل ناقلات ABC". الرأي الحالي في علم الأحياء البنيوي . 14 (4): 426-31 . doi : 10.1016/j.sbi.2004.06.005 . PMID 15313236 . 
  54. 1 2 3 4 5 6 7 8 أولدهام إم إل، ديفيدسون إيه إل، تشين جيه (ديسمبر 2008). "رؤى هيكلية حول آلية ناقل ABC" . الرأي الحالي في علم الأحياء الهيكلي . 18 (6): 726-33 . doi : 10.1016/j.sbi.2008.09.007 . PMC 2643341. PMID 18948194 .  
  55. 1 2 3 4 تشانغ جي (نوفمبر 2003). "ناقلات ABC المقاومة للأدوية المتعددة" . رسائل FEBS . 555 (1): 102-105 . Bibcode : 2003FEBSL.555..102C . doi : 10.1016/S0014-5793(03)01085-8 . PMID 14630327. S2CID 24228062 .  
  56. ↑ سينيور، أ. إي.، والشاوي، م. ك.، وأورباتش، إ. ل. (ديسمبر 1995). "الدورة التحفيزية لبروتين P-glycoprotein". رسائل FEBS . 377 (3): 285-289 . Bibcode : 1995FEBSL.377..285S . doi : 10.1016/ 0014-5793 (95)01345-8 . PMID 8549739. S2CID 20395778 .  
  57. ↑ سيمبسون، برنت دبليو؛ باهيل، كارانبير إس؛ أوينز، تريستان دبليو؛ لوندستيدت، إميلي إيه؛ ديفيس، ريبيكا إم؛ كاهن، دانيال؛ رويز، ناتيفيداد (20 أغسطس 2019). "دمج الطفرات التي تثبط خطوتين متميزتين من دورة تحلل الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) يعيد وظيفة النوع البري في ناقل الليبوبوليسكاريد ، ويُظهر أن ارتباط الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) يُحفز النقل" . mBio . 10 (4): e01931–19، /mbio/10/4/mBio.01931–19.atom. doi : 10.1128/mBio.01931-19 . PMC 6703430. PMID 31431556 .  
  58. ↑ مارتن سي، هيغينز سي إف، كالاغان آر (ديسمبر 2001). "يتخذ موقع ارتباط فينكريستين هيئتين، إحداهما ذات ألفة عالية والأخرى ذات ألفة منخفضة، خلال دورة نقل بروتين P-glycoprotein". الكيمياء الحيوية . 40 (51): 15733-42 . doi : 10.1021/bi011211z . PMID 11747450 . 
  59. ↑ مانسيو إل، تشانغ إكس بي، بويز إف، هو واي إكس، غوستوت إيه، ريوردان جيه آر، رويسشارت جيه إم (يناير 2003). "الحالات البنيوية الوسيطة المشاركة في نقل الأدوية بوساطة MRP1. دور الجلوتاثيون" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (5): 3347-3356 . doi : 10.1074/jbc.M207963200 . PMID 12424247 . 
  60. ↑ كريمر دي آي، تشاي كيه بي، فيرو-لوزي أميس جي (نوفمبر 2000). "عدم تكافؤ الوحدات الفرعية الرابطة للنيوكليوتيدات في ناقل ABC، وهو إنزيم هيستيدين بيرميز، والتغيرات التركيبية في المركب الغشائي". الكيمياء الحيوية . 39 (46): 14183-95 . doi : 10.1021/bi001066 . PMID 11087367 . 
  61. ↑ فيغانو سي، مارغوليس أ، فان فين إتش دبليو، كونينغز دبليو إن، رويسشارت جيه إم (أبريل 2000). "تغيرات البنية الثانوية والثالثية لبروتين LmrA المُعاد تكوينه نتيجة ارتباط النيوكليوتيدات أو تحللها. تحليل طيفي بالأشعة تحت الحمراء بتقنية الانعكاس الكلي المُخفف وتحويل فورييه، وتحليل إخماد تألق التربتوفان" ( ملف PDF) . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (15): 10962-10967 . doi : 10.1074/jbc.275.15.10962 . PMID 10753896. S2CID 33274934 .  
  62. ↑ سونفو ن، فيغانو س، شابيرو أ ب، لينغ ف، رويسشارت ج م (يونيو 1999). "تغيرات البنية الثلاثية لبروتين P المُعاد تكوينه بوساطة الليغاند: تحليل إخماد تألق التربتوفان" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (25): 17649-54 . doi : 10.1074/jbc.274.25.17649 . PMID 10364203 . 
  63. ↑ روزنبرغ إم إف، فيلاردي جي، فورد آر سي، مارتن سي، بيريدج جي، كير آي دي، كالاغان آر، شميدلين إيه، وودينغ سي، لينتون كيه جيه، هيغينز سي إف (أكتوبر 2001). "إعادة ترتيب نطاقات الغشاء العابر لبروتين P-glycoprotein أثناء دورة ATPase للنقل" . مجلة EMBO . 20 (20): 5615-25 . doi : 10.1093/ emboj /20.20.5615 . PMC 125677. PMID 11598005 .  
  64. 1 2 جيلسون، ل.؛ ماهانتي، هـ. ك.؛ كولتر، ر. (ديسمبر 1990). "التحليل الجيني لنظام تصدير شبيه بنظام MDR: إفراز الكوليسين V" . مجلة EMBO . 9 (12): 3875-3884 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1990.tb07606.x . ISSN 0261-4189 . PMC 552155. PMID 2249654 .   
  65. ↑ تشوي، يونغ هي؛ يو، آي مينغ (2014). "ناقلات ABC في مقاومة الأدوية المتعددة والحركية الدوائية، واستراتيجيات تطوير الأدوية" . التصميم الصيدلاني الحالي . 20 (5): 793-807 . doi : 10.2174/138161282005140214165212 . ISSN 1381-6128 . PMC 6341993. PMID 23688078 .   
  66. ↑ ماكموري إل، بيتروتشي آر إي، ليفي إس بي (يوليو 1980). "التدفق النشط للتتراسيكلين المشفر بواسطة أربعة محددات مقاومة للتتراسيكلين مختلفة وراثيًا في الإشريكية القولونية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 77 (7): 3974-3977 . Bibcode : 1980PNAS...77.3974M . doi : 10.1073/pnas.77.7.3974 . PMC 349750. PMID 7001450 .  
  67. ↑ ريا، ب. أ. (2007). "ناقلات كاسيت ربط الأدينوسين ثلاثي الفوسفات في النباتات". المراجعة السنوية لبيولوجيا النبات . 58 (1): 347-375 . Bibcode : 2007AnRPB..58..347R . doi : 10.1146/annurev.arplant.57.032905.105406 . PMID 17263663 . 
  68. ↑ بايلي أ، يانغ هـ، مارتينويا إي، جيسلر م، مورفي أ.س. (2011). "دروس من النبات: استكشاف وظائف ABCB من خلال النمذجة الهيكلية" . مجلة فرونتيرز إن بلانت ساينس . 2 : 108. doi : 10.3389/fpls.2011.00108 . PMC 3355715. PMID 22639627 .  
  69. ↑ جيسلر م، مورفي أ.س. (فبراير 2006). "أساسيات نقل الأوكسين: دور بروتينات P-glycoproteins في نمو النبات". رسائل FEBS . 580 (4): 1094-102 . Bibcode : 2006FEBSL.580.1094G . doi : 10.1016/ j.febslet.2005.11.054 . PMID 16359667. S2CID 23368914 .  
  70. 1 2 3 4 يانغ هـ، مورفي أ.س. (يوليو 2009). "التعبير الوظيفي وتوصيف ناقلات الأوكسين ABCB وAUX 1 وPIN في نبات الأرابيدوبسيس في فطر الانشطار Schizosaccharomyces pombe" . مجلة النبات . 59 (1): 179-191 . doi : 10.1111/j.1365-313X.2009.03856.x . PMID 19309458 . 
  71. ↑ بليكيسلي جيه جيه، بير دبليو إيه، مورفي إيه إس (أكتوبر 2005). "نقل الأوكسين". الرأي الحالي في بيولوجيا النبات . 8 (5): 494-500 . Bibcode : 2005COPB....8..494B . doi : 10.1016/j.pbi.2005.07.014 . PMID 16054428 . 
  72. ↑ كريتزشمار تي، بورلا بي، لي واي، مارتينويا إي، ناجي آر (سبتمبر 2011). "وظائف ناقلات ABC في النباتات" (ملف PDF) . مقالات في الكيمياء الحيوية . 50 (1): 145-160 . doi : 10.1042/bse0500145 . PMID 21967056 . 
  73. ↑ كوبيش م، يانغ هـ، ريختر ج.ل، تشينغ ي، ملودزينسكا إ، وانغ إكس، بليكيسلي ج.ج، كارارو ن، بيتراسيك ج، زازيمالوفا إ، هويروفا ك، بير و.أ، مورفي أ.س (فبراير 2012). "ناقل التدفق الداخلي/الخارجي المعتمد على التركيز في نبات الأرابيدوبسيس ABCB4 ينظم مستويات الأوكسين الخلوية في بشرة الجذر". مجلة النبات . 69 (4): 640-54 . doi : 10.1111/j.1365-313X.2011.04818.x . PMID 21992190 . 
  74. ↑ داوسون آر جيه، لوخر كيه بي (مارس 2007). "بنية ناقل ABC متعدد الأدوية Sav1866 من المكورات العنقودية الذهبية في مركب مع AMP-PNP" . رسائل FEBS . 581 (5): 935-938 . Bibcode : 2007FEBSL.581..935D . doi : 10.1016/j.febslet.2007.01.073 . PMID 17303126. S2CID 19960736 .  
  75. ↑ فيلاماكاني إس، ياو واي، غوتمان دي إيه، فان فين إتش دبليو (سبتمبر 2008). "نقل الأدوية المتعددة بواسطة ناقل ABC المسمى Sav1866 من المكورات العنقودية الذهبية". الكيمياء الحيوية . 47 (35): 9300-9308 . doi : 10.1021/bi8006737 . PMID 18690712 . 
  76. ↑ رويتر جي، جانفيلسري تي، فينتر إتش، شاهي إس، بالاكريشنان إل، فان فين إتش دبليو (سبتمبر 2003). "يشترك ناقل الأدوية المتعددة LmrA من عائلة كاسيت ربط ATP وناقل الدهون MsbA في تخصصات ركائز متداخلة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (37): 35193-35198 . doi : 10.1074/jbc.M306226200 . PMID 12842882 . 
  77. ↑ رايتز سي آر، رينولدز سي إم، ترينت إم إس، بيشوب آر إي (2007). "أنظمة تعديل الليبيد أ في البكتيريا سالبة الغرام" . المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 76 : 295-329 . doi : 10.1146/annurev.biochem.76.010307.145803 . PMC 2569861. PMID 17362200 .  
  78. ↑ تشانغ جي، روث سي بي (سبتمبر 2001). "بنية MsbA من الإشريكية القولونية: نظير لناقلات كاسيت ربط ATP المقاومة للأدوية المتعددة (ABC)". مجلة ساينس . 293 (5536): 1793-1800 . Bibcode : 2001Sci...293.1793C . doi : 10.1126/science.293.5536.1793 . PMID 11546864 . (تم سحبها،  انظر doi : 10.1126/science.314.5807.1875b ، PMID 17185584 )  (تم سحبها، انظر doi : 10.1126/science.314.5807.1875b ) 
  79. ↑ رييس سي إل، تشانغ جي (مايو 2005). "بنية ناقل ABC، MsbA، في مركب مع ADP-فانادات وليبوبوليسكاريد". مجلة ساينس . 308 (5724): 1028-1031 . Bibcode : 2005Sci...308.1028R . doi : 10.1126/science.1107733 . PMID 15890884. S2CID 37250061 .  (تم سحبها،  انظر doi : 10.1126/science.314.5807.1875b ، PMID 17185584 )  (تم سحبها، انظر doi : 10.1126/science.314.5807.1875b ) 
  80. ↑ بوخاكليان، أ.هـ.، فونك، أ.ل.، كلوج، س.س. (يوليو 2004). "بنية حالة الراحة لثنائي متجانس MsbA كما دُرست بواسطة وسم الدوران الموجه للموقع". الكيمياء الحيوية . 43 (26): 8600-8606 . doi : 10.1021/bi0497751 . PMID 15222771 . 
  81. دونغ جيه ، يانغ جي، ماكهاوراب إتش إس (مايو 2005). "الأساس البنيوي لتحويل الطاقة في دورة نقل MsbA". مجلة ساينس . 308 (5724): 1023-1028 . Bibcode : 2005Sci...308.1023D . doi : 10.1126/science.1106592 . PMID 15890883. S2CID 1308350 .  
  82. ↑ بوربات، ب.ب.، سوريندران، ك.، بورتولوس، م.، زو، ب.، فريد، ج.هـ.، مشاوراب، هـ.س. (أكتوبر 2007). "الحركة التوافقية لناقل ABC، MsbA، الناتجة عن تحلل ATP" . مجلة PLOS Biology . 5 (10): e271. doi : 10.1371/journal.pbio.0050271 . PMC 2001213. PMID 17927448 .  
  83. ↑ تشانغ، جي؛ بايدين، فاديم؛ باهيل، كارانبير س.؛ مويسون، إيلين؛ توماسيك، ديفيد؛ رامادوس، نيتيا س.؛ تشاتيرجي، أرناب ك.؛ ماكنمارا، كيس و.؛ يونغ، ترافيس س.؛ شولتز، بيتر ج.؛ ميريديث، تيموثي س.؛ كاهن، دانيال (7 مايو 2018). "فحص خلوي لاكتشاف مثبطات تكوين الليبوبوليسكاريد" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 115 (26): 6834-6839 . Bibcode : 2018PNAS..115.6834Z . doi : 10.1073 / pnas.1804670115 . PMC 6042065. PMID 29735709 .  
  84. ↑ هو، هوانغدونغ؛ ميو، آنه؛ ألكسندر، ماري كيت؛ غارسيا، ناتالي ك.؛ أوه، أنجيلا؛ زيلبرليب، إينا؛ رايشيلت، مايك؛ أوستن، كاري د.؛ تام، كريستين؛ شرايفر، ستيفاني؛ هو، هويونغ؛ لابادي، شارادا س.؛ ليانغ، جون؛ وانغ، لان؛ وانغ، جيان؛ لو، يان؛ بوركي، هانز إي.؛ كوين، جون؛ فرانك، إيفون؛ كلارك، كيفن؛ بيريسيني، مورين هـ.؛ تان، مان-واه؛ سيلرز، بنجامين د.؛ ماورر، تيل؛ كوهلر، مايكل إف تي؛ ويكسلر، آرون تي.؛ كيفر، جيمس ر.؛ فيرما، فيشال؛ شو، ييمينغ؛ نيشياما، ميريل؛ بايانده، جيان؛ كوث، كريستوفر م. (مايو 2018). "الأساس البنيوي للتثبيط ثنائي النمط لناقل ABC، MsbA". مجلة Nature . 557 (7704): 196-201 . Bibcode : 2018Natur.557..196H . doi : 10.1038/s41586-018-0083-5 . PMID: 29720648. S2CID : 13660653 .  
  85. ↑ غوتمان، د.أ.، وارد، أ.، أورباتش، إ.ل.، تشانغ، ج.، فان فين، هـ.و. (يناير 2010). " فهم تعدد التخصصات لناقلات ABC متعددة الأدوية: سد الثغرات في ABCB1" . اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 35 (1): 36-42 . doi : 10.1016/j.tibs.2009.07.009 . PMC 4608440. PMID 19819701 .  
  86. ↑ ليونارد جي دي، فوجو تي، بيتس إس إي (2003). " دور ناقلات ABC في الممارسة السريرية" . مجلة أخصائي الأورام . 8 (5): 411-24 . doi : 10.1634/theoncologist.8-5-411 . PMID 14530494. S2CID 2780630 .  
  87. ↑ لاج إل (2009). "ناقلات ABC كهدف لعكس مقاومة الأدوية المتعددة بوساطة التداخل الرناوي". ناقلات ABC في الكائنات الدقيقة . كايستر أكاديميك. ISBN 978-1-904455-49-3.
  88. ↑ آنارت بي بي، ترنكليف آر زد، بوث سي إل، ثاكر دي آر، بروير كي إل (أكتوبر 2001). "إفراز الصفراء في المختبر بوساطة بروتين P-glycoprotein في خلايا كبد الفئران المزروعة بتقنية الساندويتش". استقلاب الأدوية والتخلص منها . 29 (10): 1277-83 . PMID 11560870 . 
  89. 1 2 آنارت، ب.ب.، وبروير، ك.ل. (مارس 2005). "تقييم التفاعلات الدوائية في النقل الكبدي الصفراوي باستخدام رودامين 123 في خلايا كبد الفئران المزروعة بتقنية الساندويتش". استقلاب الأدوية والتخلص منها . 33 (3): 388-394 . doi : 10.1124/dmd.104.001669 . PMID 15608134. S2CID 7063502 .  
  90. ↑ ماتسون، بار (2007). "ناقلات التدفق الخارجي من نوع كاسيت ربط ATP ونفاذية الغشاء السلبية في امتصاص الأدوية وتوزيعها" . ديفا .
  91. ↑ جلافيناس هـ، كراجسي ب، تشيريبس ج، ساركادي ب (يناير 2004). "دور ناقلات ABC في مقاومة الأدوية، والتمثيل الغذائي، والسمية". توصيل الأدوية الحالي . 1 (1): 27-42 . doi : 10.2174/1567201043480036 . PMID 16305368 . 
  92. ↑ جلافيناس هـ، مين د، جاني م، أوسترهويس ب، هيريدي-سابو ك، كراجسي ب (يونيو 2008). "استخدام مستحضرات الحويصلات الغشائية لدراسة تفاعلات الدواء مع ناقلات ABC". رأي الخبراء في استقلاب الأدوية وعلم السموم . 4 (6): 721-32 . doi : 10.1517/17425255.4.6.721 . PMID 18611113. S2CID 86198612 .  
  93. ↑ هذا المجلد بأكمله مُخصَّص لمختلف الطرق المُستخدمة: نيكيدو هـ، هول ج (1998). ناقلات ABC: الجوانب البيوكيميائية والخلوية والجزيئية . طرق في علم الإنزيمات. المجلد 292. الصفحات 3-853. doi : 10.1016 / s0076-6879(00)x0188-7 . ISBN   9780121821937PMID 9711542​​ 
  94. ↑ هوريو م، غوتسمان م م، باستن إ (مايو 1988). "نقل فينكريستين المعتمد على الأدينوسين ثلاثي الفوسفات في حويصلات من خلايا بشرية مقاومة للأدوية المتعددة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 85 (10): 3580-3584 . Bibcode : 1988PNAS...85.3580H . doi : 10.1073/pnas.85.10.3580 . PMC 280257. PMID 3368466 .  
  95. ↑ فاسيليو، ف؛ فاسيليو، ك؛ نيبرت، د.و. (أبريل 2009). "عائلة ناقلات كاسيت ربط الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ABC) البشرية" . علم الجينوم البشري . 3 (3): 281-290 . doi : 10.1186/1479-7364-3-3-281 . PMC 2752038. PMID 19403462 .  
  96. 1 2 تشين زد إس، تيواري إيه كيه (سبتمبر 2011). "بروتينات مقاومة الأدوية المتعددة (MRPs/ABCCs) في العلاج الكيميائي للسرطان والأمراض الوراثية" . مجلة FEBS . 278 (18): 3226-45 . doi : 10.1111/j.1742-4658.2011.08235.x . PMC 3168698. PMID 21740521 .  
  97. ↑ ساير، م. هـ. (يونيو 2000). " نظام تصنيف وظيفي-تطوري لناقلات المذاب عبر الغشاء" . مراجعات علم الأحياء الدقيقة والبيولوجيا الجزيئية . 64 (2): 354-411 . doi : 10.1128/MMBR.64.2.354-411.2000 . PMC 98997. PMID 10839820 .  مجموعة ساير لاب للمعلوماتية الحيوية. "3.أ.1 عائلة ناقلات ATP (ABC) الفائقة" . قاعدة بيانات تصنيف الناقلات (TCDB) . جامعة كاليفورنيا، سان دييغو.
  98. ↑ خواجة م، ما ق، ساير م ح (مارس 2005). "التحليل الطوبولوجي للمكونات الغشائية المتكاملة لأنظمة تدفق ABC في بدائيات النوى" . بحث في علم الأحياء الدقيقة . 156 (2): 270-277 . doi : 10.1016/j.resmic.2004.07.010 . PMID 15748994 . 
  99. ↑ Zheng, WH; Västermark, Å; Shlykov, MA; Reddy, V; Sun, EI; Saier MH, Jr (6 مايو 2013). " العلاقات التطورية لناقلات امتصاص كاسيت ربط الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ABC)" . BMC Microbiology . 13 : 98. doi : 10.1186/1471-2180-13-98 . PMC 3654945. PMID 23647830 .  

للمزيد من القراءة