الأمراض الالتهابية الذاتية

1. الأمراض المناعية الذاتية العرضية ومتعددة الأنظمة ( مرض مرتبط بـ NLRP12 ، نقص كيناز الميفالونات ، PFAPA (متلازمة الحمى الدورية، التهاب الفم القلاعي، التهاب البلعوم، والتهاب العقد اللمفاوية العنقية) أو TRAPS (متلازمة الحمى الدورية المرتبطة بمستقبل عامل نخر الورم (TNF))
2. نقرس متقطع يصيب المفاصل
3. متقطع، يؤثر على العظام ( التهاب العظم والنقي المتعدد البؤر المزمن المتكرر (CRMO))
4. مستمر ومتعدد الأجهزة ( متلازمة شنيتزلر ، أو داء كرون ، أو DIRA )
5. مستمر، يؤثر على الجلد ( نقص مضاد مستقبلات الإنترلوكين-36 (DITRA)، متلازمة سويت أو التهاب النسيج الدهني العدلي ) ^{[ 3 ]}

1. تنشيط الإنفلاماسوم (نقص كيناز الميفالونات أو متلازمة ماكل-ويلز )
2. تنشيط NFκB (المرض المرتبط بـ NLRP12، أو داء كرون ، أو متلازمة بلاو )
3. خلل تنظيم مسار IL-1β ( PFAPA ، متلازمة شنيتزلر ، DIRA أو DITRA)
4. ضعف فعالية الخلايا اللمفاوية التائية السامة مع تنشيط تعويضي للخلايا البلعمية ( داء البلعمة الدموية اللمفاوية العائلي (HLH))
5. تعطيل إشارات IL-10 ( التهاب الأمعاء والقولون المبكر )
6. متعددة ( TRAPS ) وغير محددة (CRMO أو مرض بهجت ) ^{[ 3 ]}

1. بوساطة IL-1
2. بوساطة الإنترفيرون
3. بوساطة زيادة تنشيط NF-κB ^{[ 2 ]}

يؤدي فقدان المنظمات السلبية إلى عدم القدرة على تخفيف استجابات السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، مما يسبب الالتهاب الذاتي.

من بين هذه المنظمات السلبية، يمكن ذكر مضادات مستقبلات الإنترلوكين-1 ( IL-1Ra ) أو مستقبلات الإنترلوكين-36 ( IL-36Ra ). قد تؤدي طفرات فقدان وظيفة IL-1Ra إلى متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية المميتة. مثال آخر هو عدم قدرة السيتوكينات المضادة للالتهاب، مثل الإنترلوكين-10 ، على إرسال إشاراتها عبر مستقبلاتها. وهذا بدوره قد يؤدي إلى التهاب جهازي ومرض التهاب الأمعاء الحاد . يُظهر هذا أن حتى خلل تنظيم سيتوكين واحد قد يُسبب أمراض المناعة الذاتية الالتهابية. قد تُغير بعض الطفرات قدرة الخلايا السامة على تحفيز موت الخلايا، مما يؤدي إلى فشلها في إنهاء تنشيط الخلايا البلعمية والخلايا المتغصنة، وبالتالي التسبب في متلازمة تنشيط الخلايا البلعمية. ^{[ 2 ]}

كما هو موضح أعلاه، فإن اضطرابات المناعة الذاتية تنتج عن تنشيط غير طبيعي للمناعة الفطرية، وفي حالة اضطرابات الإنفلاماسوم، تُعزى إلى تنشيط مركب الإنفلاماسوم الذي يتم تكوينه بواسطة مستشعرات المناعة الفطرية مثل NLRP1 ( مستقبلات شبيهة بمجال تجميع النيوكليوتيدات (NOD)) ، أو البيرين ، أو NLRC4 ( مستقبلات شبيهة بـ NOD (NLR) تحتوي على مجال CARD 4) . ^{[ 5 ]}

الإنفلاماسومات هي مركبات بروتينية سيتوبلازمية قادرة على توليد إنترلوكين-1β وإنترلوكين-18 النشطين والمفرزين من الخلية. تساعد مستشعرات المناعة الفطرية على تنشيط كاسبيز-1 من برو-كاسبيز-1. عند تنشيطه، يقوم كاسبيز-1 بفصل سلائف السيتوكينات الالتهابية برو-إنترلوكين-1β وبرو-إنترلوكين-18 إلى أشكالها النشطة. ^{[ 6 ]}

ثبت أن عامل النسخ النووي NF-κB ( العامل النووي κB ) يُفرط في التنشيط في خلايا الغشاء المخاطي للأمعاء لدى مرضى أمراض الأمعاء الالتهابية ، بما في ذلك داء كرون، وهو مرض معروف من أمراض المناعة الذاتية. ^{[ 9 ]} ويُعزى التنشيط المستمر لـ NF-κB، ليس فقط في داء كرون، إلى حد خاص إلى نقص الألانين (A20). ^{[ 10 ]}

يخضع مسار NFκB لتنظيم دقيق عبر آليات متعددة بعد الترجمة، بما في ذلك اليوبيكويتين . غالبًا ما تُسبب الطفرات في هذه المسارات التنظيمية أمراضًا مرتبطة باختلال وظائف NF-κB. تؤدي طفرات فقدان الوظيفة في HOIL-1L وHOIP، وهما وحدتان فرعيتان من مُركب تجميع سلسلة اليوبيكويتين الخطية (LUBAC)، إلى ظهور أنماط ظاهرية تتميز بنقص المناعة، والتهاب ذاتي متعدد الأعضاء، وارتفاع إشارات NF-κB. كما تؤدي الطفرات ناقصة الوظيفة في إنزيم ديوبيكويتيناز OTULIN (من OTU deubiquitinase with linear linkage specificity ) إلى ارتفاع إشارات NF-κB، مما يُسبب متلازمة التهاب ذاتي. وبالمثل، يُظهر المرضى الذين لديهم طفرات متغايرة الزيجوت عالية النفاذية في الجين المُشفّر لـ A20 يوبيكويتينًا مفرطًا وزيادة في نشاط NFκB. يُظهر هؤلاء المرضى خصائص مشابهة لمرض بهجت أو نمطًا ظاهريًا مشابهًا لمتلازمة التكاثر اللمفاوي المناعي الذاتي (ALPS). ^{[ 11 ]}

إضافةً إلى تأثيراتها المضادة للفيروسات والأورام، تتمتع الإنترفيرونات (IFNs) بوظائف واسعة النطاق في تعديل المناعة، تشمل تعزيز وظيفة عرض المستضدات للخلايا المتغصنة ، وتحفيز استجابة الخلايا اللمفاوية التائية وإنتاج الأجسام المضادة من الخلايا اللمفاوية البائية ، وكبح إنتاج السيتوكينات الالتهابية. يخضع إنتاج الإنترفيرونات وإشاراتها لتنظيم دقيق، وقد رُبط أي خلل في هذا التنظيم بأمراض التهابية، مثل الذئبة الحمامية الجهازية ، وعدد متزايد من الحالات التي تظهر سريريًا كأمراض التهابية ذاتية. غالبًا ما تكون الطفرة هي التي تؤثر بطريقة ما على التعبير عن الإنترفيرونات أو وظيفتها. في حالة متلازمة أيكاردي-غوتيريس 7 (AGS7)، تؤدي طفرة اكتساب الوظيفة في جزيء استشعار في مسار استشعار الحمض النووي الريبي (RNA) إلى كل من النسخ التلقائي والمعزز للإنترفيرون بيتا (IFN-β) المُحفز بالرابط. ^{[ 2 ]}

يبدو أن بعض الأمراض المناعية الذاتية، مثل التهاب الجلد النيوتروفيلي المزمن غير النمطي المصحوب بضمور دهني وارتفاع في درجة الحرارة (CANDLE) ، مرتبطة بخلل في وظيفة البروتيازوم. وتنتج هذه المتلازمة عن طفرة في الجين المسؤول عن ترميز الوحدة الفرعية β من النوع 8 للبروتيازوم ( جين PSMB8 ). وبسبب هذه الطفرة، يحدث خلل في تحلل البروتينات وعرضها على خلايا المناعة الفطرية، مما يؤدي إلى تراكم المركبات الوسيطة في الخلية وتراكم البروتينات في الأنسجة. وينتج عن ذلك زيادة في إجهاد الخلية، وتنشيط كيناز جانوس، وإنتاج الإنترفيرونات. ^{[ 12 ]}

يتميز التنشيط الجهازي للخلايا البلعمية بتراكم الخلايا البلعمية النشطة، التي تفرز كميات كبيرة من الوسائط الالتهابية، مثل السيتوكينات والكيموكينات وجزيئات الإنذار الخلوي ( DAMPs )، وغيرها. ويمكن أن تتحول هذه الخلايا إلى خلايا بلعمية دموية. كانت هذه الخلايا تُعتبر سابقًا من العلامات التشخيصية المميزة لمتلازمة تنشيط الخلايا البلعمية (MAS) وداء البلعمة اللمفاوية النسيجية (HLH)، وقد تتواجد بكثرة في أعضاء الجهاز الشبكي البطاني أثناء الالتهاب الجهازي. لا يمكن التخلص من هذه السيتوكينات الالتهابية، وتسبب الوسائط الالتهابية الحمى ، ونقص خلايا الدم ، واضطرابات التخثر ، والتهاب الجهاز العصبي المركزي، مما قد يتطور إلى حالة مرضية شبيهة بالإنتان، والصدمة، والوفاة. يُطلق على تطور تنشيط الخلايا البلعمية في سياق الأمراض الروماتيزمية تاريخيًا اسم متلازمة تنشيط الخلايا البلعمية (MAS)، بينما يُطلق عليه في سياق العيوب الوراثية الأحادية التي تؤدي إلى ضعف سمية الخلايا القاتلة الطبيعية (NK ) أو الخلايا التائية CD8+ اسم داء البلعمة اللمفاوية النسيجية (HLH) . يرتبط تنشيط البلاعم الجهازية أيضًا بالإفراط المزمن في إنتاج الإنترلوكين-18 ، مما قد يُضعف السمية الخلوية. قد يُسبب التعرض المزمن للإنترلوكين-18 ضعفًا في السمية الخلوية أو موت الخلايا القاتلة الطبيعية، وبالتالي يُعزز تنشيط البلاعم عن طريق تحفيز الاستجابة الالتهابية للخلايا اللمفاوية أو تعطيل/استنزاف الخلايا القاتلة الطبيعية. يُعد خلل وظيفة الخلايا القاتلة الطبيعية الناتج عن الإنترلوكين-18 عيبًا مشتركًا بين متلازمة تنشيط البلاعم ومتلازمة فرط البلعمة الدموية المرتبطة بالسمية الخلوية. يمكن أن يحدث تنشيط البلاعم هذا بسبب زيادة نشاط المستشعر داخل الخلوي NLRC4 وما يتبعه من تنشيط مستمر للجسيم الالتهابي NLRC4. قد يكون تنشيط البلاعم ناتجًا عن فقدان التأثير التنظيمي السلبي للسمية الخلوية. ^{[ 2 ]}