موت الخلايا الالتهابي

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

موت الخلايا الالتهابي (Pyroptosis) هو شكل شديد الالتهاب من موت الخلايا المبرمج الانحلالي ، ويحدث غالبًا عند الإصابة بمسببات الأمراض داخل الخلايا، ويُعد جزءًا من الاستجابة المضادة للميكروبات . تُعزز هذه العملية التخلص السريع من مختلف أنواع العدوى البكتيرية والفيروسية والفطرية والطفيلية عن طريق إزالة بيئات التكاثر داخل الخلايا وتعزيز الاستجابات الدفاعية للمضيف. يمكن أن يحدث موت الخلايا الالتهابي في الخلايا المناعية ، كما ورد أنه يحدث في الخلايا الكيراتينية وبعض الخلايا الظهارية . [ 1 ]

تبدأ هذه العملية بتكوين مُركّب جزيئي ضخم يُسمى الإنفلاماسوم (ويُعرف أيضًا باسم البيروبتوسوم) استجابةً لإشارات الخطر داخل الخلايا. [ 2 ] يُفعّل الإنفلاماسوم مجموعةً مختلفةً من الكاسبيزات مقارنةً بعملية الاستماتة الخلوية ، على سبيل المثال، كاسبيز-1/4/5 في البشر وكاسبيز-11 في الفئران. [ 3 ] تُساهم هذه الكاسبيزات في نضج وتفعيل السيتوكينات المُحفّزة للالتهاب IL-1β وIL-18، بالإضافة إلى بروتين غاسديرمين D المُكوّن للمسام . يُؤدي تكوين المسام إلى تمزّق غشاء الخلية وإطلاق السيتوكينات، بالإضافة إلى جزيئات أنماط جزيئية مُرتبطة بالضرر (DAMP) مثل HMGB-1 وATP وDNA، خارج الخلية. تستقطب هذه الجزيئات المزيد من الخلايا المناعية وتُساهم في استمرار سلسلة التفاعلات الالتهابية في الأنسجة. [ 4 ] [ 5 ]

مع ذلك، في الأمراض المزمنة المسببة للأمراض، لا تقضي الاستجابة الالتهابية على المحفز الأساسي. وينتج عن ذلك شكل مزمن من الالتهاب يُسهم في نهاية المطاف في تلف الأنسجة. يرتبط موت الخلايا الالتهابي بأمراض تشمل أمراض المناعة الذاتية، والأمراض الأيضية ، وأمراض القلب والأوعية الدموية ، بالإضافة إلى السرطان والتنكس العصبي . ومن أمثلة موت الخلايا الالتهابي موت الخلايا الناجم عن الإصابة بالسالمونيلا في البلاعم والخلايا التائية المساعدة المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية بشكل غير مكتمل . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

اكتشاف

أول وصف معروف لظاهرة موت الخلايا الالتهابي (pyroptosis) كان على يد أرتورو زيكلينسكي عام 1991. بعد إصابة البلاعم ببكتيريا الشيغيلا الفلكسنرية ، لاحظ زيكلينسكي موت البلاعم بسرعة نتيجة لتنشيط كاسبيز-1 . مع ذلك، صنّف زيكلينسكي هذه الظاهرة كشكل من أشكال موت الخلايا المبرمج (apotosis )، وليس كآلية موت فريدة [ 9 ] . لاحقًا، في عام 2001، صاغت مولي برينان والدكتور براد تي. كوكسون، الأستاذ المشارك في علم الأحياء الدقيقة وطب المختبرات بجامعة واشنطن ، مصطلح "موت الخلايا الالتهابي" [ 10 ]. تشير الكلمة اليونانية "pyro" إلى النار، و "ptosis " إلى السقوط. يمكن فهم مصطلح "موت الخلايا الالتهابي" على أنه "سقوط ناري"، وهو ما يصف انطلاق إشارات كيميائية محفزة للالتهاب من الخلية المحتضرة. يتميز موت الخلايا الالتهابي ببنية وآلية مختلفتين عن أشكال موت الخلايا الأخرى. [ 11 ] يُعتقد أن العدوى الميكروبية كانت الضغط التطوري الرئيسي لهذا المسار. [ 12 ] كان يُعتقد في البداية أن تكوين الإنفلاماسوم ضروري لتحفيز موت الخلايا الالتهابي، ولكن في عام 2013، تم اكتشاف المسار غير التقليدي المعتمد على كاسبيز-11، مما يشير إلى أن الليبوبوليسكاريد (LPS) يمكن أن يحفز موت الخلايا الالتهابي والاستجابات الالتهابية اللاحقة بشكل مستقل عن مستقبل تول-4 (TLR4) . [ 13 ] في عام 2015، تم تحديد غاسديرمين د (GSDMD) باعتباره المؤثر في موت الخلايا الالتهابي الذي يُشكل مسامًا في غشاء الخلية. [ 3 ] [ 14 ] في عام 2021، تم تحديد البنية عالية الدقة لمسام GSDMD باستخدام المجهر الإلكتروني فائق البرودة (cryo-EM). [ 15 ] وفي عام 2021 أيضاً، تم اكتشاف أن جزيئاً إضافياً، وهو NINJ1 ، ضروري لتمزق غشاء البلازما أثناء موت الخلايا الالتهابي. [ 16 ]

الخصائص المورفولوجية

يُعدّ موت الخلايا الالتهابي (Pyroptosis) أحد أشكال الموت الخلوي المبرمج، ويتميز باختلافات مورفولوجية عديدة مقارنةً بالاستماتة (Apoptosis) . فكلاهما يشهد تكثفًا للكروماتين ، ولكن في حالة الاستماتة، تنقسم النواة إلى عدة أجسام كروماتينية، بينما تبقى النواة سليمة في موت الخلايا الالتهابي. [ 17 ] في الخلية التي تخضع لموت الخلايا الالتهابي، تتشكل مسامات غاسديرمين على الغشاء البلازمي، مما يؤدي إلى تدفق الماء إلى داخل الخلية. [ 1 ] [ 18 ]

من حيث الآلية، يتم تنشيط موت الخلايا الالتهابي (بيروبتوزيس) بواسطة الكاسبازات الالتهابية، بما في ذلك كاسباز-1/4/5 في البشر وكاسباز-11 في الفئران. يمكن أن يعمل كاسباز-8 كمنظم رئيسي لتنشيط الإنفلاماسوم بطرق تعتمد على السياق. [ 19 ] يمكن أن يحدث تنشيط كاسباز-3 في كل من موت الخلايا المبرمج (أبوبتوزيس) وموت الخلايا الالتهابي (بيروبتوزيس). [ 1 ] [ 18 ]

على الرغم من أن كلاً من موت الخلايا الالتهابي وموت الخلايا النخري ينجم عن تكوّن ثقوب في الغشاء، إلا أن موت الخلايا الالتهابي أكثر تحكمًا. تُظهر الخلايا التي تخضع لموت الخلايا الالتهابي انتفاخات غشائية وتُنتج بروزات تُعرف بالأجسام الالتهابية، وهي عملية لا توجد في موت الخلايا النخري. [ 20 ] كما أن موت الخلايا النخري يعمل بطريقة مستقلة عن الكاسبيز. يُقترح أن كلاً من موت الخلايا الالتهابي وموت الخلايا النخري قد يعملان كآليات دفاعية ضد مسببات الأمراض عند انسداد مسارات موت الخلايا المبرمج.

ملخص الأشكال والآليات والنتائج المختلفة لثلاثة من أكثر أشكال موت الخلايا تميزًا (الاستماتة، والموت الالتهابي، والنخر) [ 11 ] [ 6 ] [ 18 ]
صفاتموت الخلايا المبرمجموت الخلايا الالتهابيموت الخلايا المبرمج
علم التشكلتحلل الخلايالانعمنعم
تورم الخلايالانعمنعم
تكوين المساملانعمنعم
انتفاخ الغشاءنعمنعملا
تفتت الحمض النووينعمنعمنعم
النواة سليمةلانعملا
الآليةتنشيط كاسبيز-1لانعملا
تنشيط كاسبيز-3نعمنعملا
تنشيط GSDMDلانعملا
حصيلةاشتعاللانعمنعم
موت الخلايا المبرمجنعمنعمنعم

الآلية

يستطيع الجهاز المناعي الفطري ، باستخدام مستقبلات التعرف على الأنماط المشفرة جينياً (PRRs)، التعرف على نطاق واسع من الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs) والأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر (DAMPs) عند الإصابة بالميكروبات. ومن الأمثلة الكلاسيكية على مستقبلات التعرف على الأنماط مستقبلات تول (TLRs) ومستقبلات نود (NLRs). [ 21 ] يؤدي التعرف على الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض والأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر إلى تكوين معقدات بروتينية متعددة تُسمى الإنفلاماسومات ، والتي بدورها تُنشط الكاسبيزات لبدء عملية موت الخلايا الالتهابي (pyroptosis). قد يكون مسار الإنفلاماسوم كلاسيكيًا أو غير كلاسيكي، حيث يستخدم الأول الإنفلاماسومات المنشطة للكاسبيز-1، بينما يستخدم الثاني كاسبيزات أخرى. [ 22 ]

مسار الإنفلاماسوم الكلاسيكي

في مسار الإنفلاماسوم الكلاسيكي، تتعرف بعض مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) الداخلية على الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض ( PAMPs) والأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر (DAMPs). على سبيل المثال، يمكن لبروتين NLR، NLRC4، التعرف على الفلاجيلين ومكونات نظام الإفراز من النوع الثالث . [ 23 ] يتم تنشيط NLRP3 بواسطة أحداث خلوية تحفزها محفزات PAMPs وDAMPs المختلفة. [ 24 ] يمكن أيضًا تنشيط بعض البروتينات غير NLR، مثل AIM2 ( الغائب في الورم الميلانيني 2 ) والبيرين، وتكوين الإنفلاماسومات. [ 22 ] بالإضافة إلى ذلك، تلعب مستقبلات التعرف على الأنماط غير المُكوِّنة للإنفلاماسوم، مثل TLRs وNOD1 و NOD2، أدوارًا مهمة في موت الخلايا الالتهابي (pyroptosis). تعمل هذه المستقبلات على زيادة التعبير عن السيتوكينات الالتهابية، مثل إنترفيرون ألفا/بيتا (IFN α/β)، وعامل نخر الورم (TNF) ، وإنترلوكين -6 (IL-6) ، وإنترلوكين -12 (IL-12) ، من خلال مسارات إشارات NF-κB وMAPK. بالإضافة إلى ذلك، يتم إطلاق pro-IL-1β و pro-IL-18 ليتم معالجتهما بواسطة كاسبيز-1 بوساطة السيستين. [ 25 ] [ 26 ]

وصف الصورة للمكفوفين وضعاف البصر
تكوين جسيم NLRP3 الالتهابي

تتكون الإنفلاماسومات التقليدية في الغالب من ثلاثة مكونات: بروتين استشعاري (مستقبلات التعرف على الأنماط)، وبروتين مُحَوِّل ( ASC )، وبروتين مُنفِّذ ( كاسبيز-1 ). [ 22 ] عمومًا، تشترك بروتينات NLR المُكوِّنة للإنفلاماسوم في بنية متشابهة، تتضمن عدة نطاقات غنية بالليوسين (LRR)، ونطاقًا مركزيًا لربط النيوكليوتيدات وتكوين القليل (NBD)، ونطاق بيرين طرفي N (PYD). على سبيل المثال، يقوم NLRP3 بتجنيد بروتين ASC المُحَوِّل عبر تفاعل PYD-PYD. يحتوي كل من برو-كاسبيز-1 وASC على نطاق تنشيط وتجنيد الكاسبيز (CARD)، ويتيح هذا التفاعل المتجانس بين نطاقي CARD الانقسام الذاتي وإعادة تجميع برو-كاسبيز-1 لتكوين كاسبيز-1 النشط. [ 27 ] بدلاً من ذلك، يمكن لـ NLRC4 تجنيد برو-كاسبيز-1 مباشرةً، نظرًا لاحتوائه على نطاق CARD بدلاً من نطاق PYD. [ 28 ] بالإضافة إلى تكوينها كمركب لتحفيز موت الخلايا الالتهابي، يمكن أن تكون الجسيمات الالتهابية أيضًا مكونات أساسية لمركبات أكبر تحفز موت الخلايا تسمى PANoptosomes لتحفيز PANoptosis ، وهو شكل التهابي آخر من أشكال موت الخلايا.

يُعدّ الكاسبيز-1 المُنشّط مسؤولاً عن شطر البرو-IL-1β والبرو-IL-18. تصبح هذه السيتوكينات، بعد معالجتها، في صورتها النشطة بيولوجيًا وجاهزة للإفراز من الخلايا المضيفة. إضافةً إلى ذلك، يشطر الكاسبيز-1 أيضًا الغاسديرمين D السيتوبلازمي (GSDMD) . يمكن شطر GSDMD لإنتاج نطاق طرفي أميني (GSDMD-N) ونطاق طرفي كربوكسيلي (GSDMD-C). يمكن لـ GSDMD-N أن يتجمع ويُشكّل مسامات عبر الغشاء بقطر داخلي يتراوح بين 10 و14  نانومترًا. [ 29 ] تسمح هذه المسامات بإفراز IL-1β وIL-18 ومحتويات سيتوبلازمية متنوعة إلى الفضاء خارج الخلوي، كما أنها تُخلّ بتدرج الأيونات الخلوي. يؤدي الارتفاع الناتج في الضغط الأسموزي إلى تدفق الماء إلى داخل الخلية، يتبعه انتفاخ الخلية وانفجارها. تجدر الإشارة إلى أن GSDMD-N يُثبَّط ذاتيًا بواسطة النطاق الطرفي الكربوكسيلي لـ GSDMD قبل انقسامه لمنع تحلل الخلايا في الظروف الطبيعية. [ 30 ] كما أن GSDMD-N لا يستطيع الاندماج في الغشاء الداخلي إلا بتراكيب دهنية محددة، [ 31 ] مما يحد من الضرر الذي يلحقه بالخلايا المجاورة. ويُعتقد الآن أن NINJ1، الذي يقع في مسار الإشارات بعد GSDMD، ضروري لتمزق الغشاء البلازمي أثناء موت الخلايا الالتهابي. [ 16 ]

مسار الإنفلاماسوم غير التقليدي

يبدأ مسار الإنفلاماسوم غير التقليدي بارتباط الليبوبوليسكاريد (LPS) للبكتيريا سالبة الغرام مباشرةً بالكاسبيز-4/5 في البشر والكاسبيز-11 في الفئران . يعزز ارتباط LPS بهذه الكاسبيزات تكوينها المتعدد وتفعيلها. [ 13 ] تستطيع هذه الكاسبيزات شطر GSDMD لإطلاق GSDMD-N وتحفيز موت الخلايا الالتهابي (pyroptosis). بالإضافة إلى ذلك، يؤدي تدفق أيونات البوتاسيوم عند زيادة نفاذية الغشاء إلى تنشيط NLRP3، مما يؤدي بدوره إلى تكوين إنفلاماسوم NLRP3 وتنشيط الكاسبيز-1. [ 22 ] تُسهّل هذه العمليات شطر GSDMD وتعزز نضج وإطلاق السيتوكينات المُحفزة للالتهاب.

نظرة عامة على مسارات موت الخلايا الالتهابي

مسار موت الخلايا المعتمد على كاسبيز-3

تم اقتراح مسار بديل يربط بين موت الخلايا المبرمج (الاستماتة) وموت الخلايا الالتهابي (البيروبتوز). يستطيع كاسبيز-3، وهو كاسبيز منفذ في عملية الاستماتة، شطر غاسديرمين إي (GSDME) لإنتاج جزء طرفي أميني وجزء طرفي كربوكسيلي بطريقة مشابهة لشطر GSDMD. [ 3 ] عندما لا يتم التهام الخلايا الميتة بواسطة البلاعم، يتم تنظيم التعبير عن GSDME بواسطة p53. ثم يتم تنشيط GSDME بواسطة كاسبيز-3 لتكوين ثقوب على غشاء الخلية. كما وُجد أن GSDME قادر على زيادة نفاذية أغشية الميتوكوندريا لإطلاق السيتوكروم سي ، الذي بدوره ينشط كاسبيز-3 ويسرع شطر GSDME. [ 32 ] تضمن حلقة التغذية الراجعة الإيجابية هذه استمرار موت الخلايا المبرمج. يمكن شطر GSDME أيضًا بواسطة غرانزيم بي في نفس موقع شطر كاسبيز-3. [ 33 ]

بالإضافة إلى ذلك، وُجد أن أعضاء آخرين من عائلة غاسديرمين يمتلكون نشاطًا في تكوين المسام والتحلل الخلوي الالتهابي، مثل GSDMA وGSDMC وGSDMB. وقد وُجد أن الأخير يتم تنشيطه بواسطة غرانزيم A. [ 33 ]

الأهمية السريرية

عدوى

يعمل موت الخلايا الالتهابي كآلية دفاعية ضد العدوى عن طريق تحفيز الالتهاب المرضي. ويحدد تكوين الجسيمات الالتهابية ونشاط كاسبيز-1 التوازن بين القضاء على العامل الممرض واستمرار المرض.

في الخلية السليمة، يُساعد تنشيط كاسبيز-1 على مكافحة العدوى التي تُسببها السالمونيلا والشيغيلا عن طريق إحداث موت خلوي للحد من نمو المُمرض. [ 6 ] عند استشعار إشارة "الخطر"، تُنشط الخلايا الخاملة لتخضع لعملية موت الخلايا الالتهابي (بيروبتوزيس) وتُنتج السيتوكينات الالتهابية IL-1β وIL-18. يُحفز IL-18 إنتاج IFNγ ويُحفز تطور استجابات الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول (TH1 ). ( تميل استجابات TH1 إلى إطلاق سيتوكينات تُوجه إلى إزالة المُمرض فورًا). [ 34 ] يُؤدي تنشيط الخلية إلى زيادة مستويات السيتوكينات، مما يُعزز آثار الالتهاب، وهذا بدوره يُساهم في تطور الاستجابة المناعية التكيفية مع تقدم العدوى. والنتيجة النهائية هي القضاء على المُمرضات.

على النقيض من ذلك، يؤدي الالتهاب المستمر إلى إنتاج خلايا مناعية زائدة، وهو أمر ضار. إذا استمرت دورات التضخيم، فسيحدث اضطراب أيضي، وأمراض التهابية ذاتية، وتلف في الكبد مرتبط بالالتهاب المزمن. [ 34 ] علاوة على ذلك، فإن الحويصلات الغشائية الخارجية (OMVs) التي تفرزها بعض البكتيريا سالبة الغرام كافية لتحفيز تنشيط موت الخلايا الالتهابي (pyroptosis). [ 33 ]

في الآونة الأخيرة، تم تحديد موت الخلايا الالتهابي والمسارات اللاحقة كأهداف واعدة لعلاج الأمراض الشديدة المرتبطة بـ COVID-19. [ 35 ]

أمراض الأوعية الدموية الدماغية

تشير الدراسات الحديثة إلى أن موت الخلايا الالتهابي يلعب دورًا في الفيزيولوجيا المرضية للنزيف الدماغي، وأن تخفيف موت الخلايا الالتهابي قد يكون استراتيجية تدخلية لكبح الاستجابة الالتهابية بعد النزيف الدماغي. [ 36 ]

سرطان

يُعدّ موت الخلايا المبرمج المرتبط بالالتهاب (البيروبتوز) ذا أهمية بالغة في أنواع مختلفة من السرطان. فهو قادر على قتل الخلايا السرطانية وتثبيط نمو الورم في وجود جزيئات الإنذار الخلوي (DAMPs) الداخلية. وفي بعض الحالات، يُمكن استخدام GSDMD كعلامة تنبؤية للسرطان. مع ذلك، قد يُسهّل الإنتاج المطوّل للأجسام الالتهابية تكوين بيئات دقيقة تُحفّز نمو الورم. [ 37 ] لذا، يُمكن أن يُفيد فهم آليات البيروبتوز وتحديد الجزيئات المرتبطة به في علاج أنواع مختلفة من السرطان.

في خلايا سرطان المعدة ، يُمكن أن يُثبّط وجود GSDMD مُركّبات السيكلين A2 / CDK2 ، مما يؤدي إلى توقف دورة الخلية وبالتالي تثبيط نمو الورم. كما يزداد تركيز GSDME الخلوي عند معالجة خلايا سرطان المعدة ببعض أدوية العلاج الكيميائي. بعد ذلك، يُنشّط GSDME الكاسبيز-3 ويُحفّز موت الخلايا الالتهابي. [ 18 ]

قد يكون سرطان عنق الرحم ناتجًا عن عدوى فيروس الورم الحليمي البشري (HPV). يستطيع بروتين AIM2 التعرف على الحمض النووي الفيروسي في السيتوبلازم وتكوين جسيم التهابي AIM2، والذي بدوره يُحفز مسار موت الخلايا الالتهابي الكلاسيكي المعتمد على كاسبيز-1. تُسبب عدوى فيروس الورم الحليمي البشري زيادة في مستوى بروتين سيرتوين 1 ، مما يُعطل عامل النسخ RelB الخاص بـ AIM2 . يؤدي تثبيط سيرتوين 1 إلى زيادة التعبير عن AIM2 وتحفيز موت الخلايا الالتهابي. [ 38 ]

اضطراب التمثيل الغذائي

يرتبط مستوى التعبير عن إنفلاماسوم NLRP3 وكاسبيز-1 ارتباطًا مباشرًا بشدة العديد من متلازمات التمثيل الغذائي، مثل السمنة وداء السكري من النوع الثاني . ويعود ذلك إلى أن مستوى إنتاج السيتوكينات IL-1β وIL-18، التي تُعيق إفراز الأنسولين ، يتأثر بنشاط كاسبيز-1. وبالتالي، ينخفض ​​مستوى امتصاص الجلوكوز ، وتُعرف هذه الحالة بمقاومة الأنسولين . [ 39 ] وتتفاقم هذه الحالة بفعل تدمير خلايا بيتا البنكرياسية الناتج عن IL-1β . [ 40 ]

اعتلالات الكريوبيرينو

تؤدي طفرة في الجين المسؤول عن ترميز الإنفلاماسومات إلى مجموعة من أمراض المناعة الذاتية الالتهابية تُعرف باسم اعتلالات الكريوبيرين. تشمل هذه المجموعة متلازمة ماكل-ويلز ، ومتلازمة الالتهاب الذاتي الناتج عن البرد ، ومتلازمة التهاب الجلد والمفاصل العصبية المزمنة عند الرضع ، وتظهر جميعها بأعراض الحمى المفاجئة والالتهاب الموضعي. [ 41 ] الجين المتحوّر في هذه الحالات هو NLRP3، الذي يعيق تنشيط الإنفلاماسوم ويؤدي إلى إنتاج مفرط للإنترلوكين-1β. يُعرف هذا التأثير باسم "زيادة الوظيفة". [ 42 ]

فيروس نقص المناعة البشرية والإيدز

أظهرت دراسات حديثة أن موت الخلايا الالتهابي بوساطة كاسبيز-1 يُحفز استنزاف خلايا CD4 التائية والالتهاب الناجم عن فيروس نقص المناعة البشرية [ 7 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]، وهما حدثان رئيسيان يدفعان تطور مرض نقص المناعة البشرية إلى الإيدز . على الرغم من أن موت الخلايا الالتهابي يُسهم في قدرة الجسم المضيف على الحد من العدوى والقضاء عليها بسرعة عن طريق إزالة بيئات التكاثر داخل الخلايا وتعزيز الاستجابات الدفاعية من خلال إطلاق السيتوكينات الالتهابية وإشارات الخطر الداخلية، إلا أنه في الالتهاب المرضي، مثل ذلك الذي يُسببه فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول، لا تقضي هذه الاستجابة المفيدة على المُحفز الأساسي. في الواقع، يبدو أنها تُنشئ حلقة مفرغة مرضية تُطلق فيها خلايا CD4 التائية المحتضرة إشارات التهابية تجذب المزيد من الخلايا إلى الأنسجة اللمفاوية المصابة لتموت وتُسبب التهابًا مزمنًا وتلفًا في الأنسجة. قد يكون من الممكن كسر هذه الحلقة المرضية باستخدام مثبطات كاسبيز-1 الآمنة والفعالة. قد تُشكّل هذه العوامل علاجًا جديدًا وواعدًا لمكافحة الإيدز لدى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية، حيث يستهدف العلاج الجسم المضيف بدلًا من الفيروس. ومن الجدير بالذكر أن الفئران التي تعاني من نقص في إنزيم كاسبيز-1 تنمو بشكل طبيعي، [ 46 ] [ 47 ] مما يُشير إلى أن تثبيط هذا البروتين سيُنتج آثارًا علاجية مفيدة بدلًا من ضارة لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية.

مراجع

  1. 1 2 3 يورغنسن ، آي، ومياو، إي إيه (مايو 2015). "الموت الخلوي الالتهابي يدافع ضد مسببات الأمراض داخل الخلايا" . مراجعات المناعة . 265 (1): 130-142 . doi : 10.1111/imr.12287 . PMC 4400865. PMID 25879289 .  
  2. ↑ نيرمالا جي جي، لوبوس إم (أبريل 2020). " آليات موت الخلايا في حقيقيات النوى". علم الأحياء الخلوي وعلم السموم . 36 (2): 145-164 . doi : 10.1007/s10565-019-09496-2 . PMID 31820165. S2CID 208869679 .  
  3. 1 2 3 غونغ و، شي ي، رين ج (مارس 2020). " التقدم البحثي في ​​الآلية الجزيئية للموت الخلوي الالتهابي والأمراض المرتبطة به". علم المناعة البيولوجية . 225 (2): 151884. doi : 10.1016/j.imbio.2019.11.019 . PMID 31822435. S2CID 209314359 .  
  4. ↑ باروخا-مازو أ، مارتين-سانشيز ف، غوميز أ.إ، مارتينيز س.م، أموريس-إنييستا ج، كومبان ف، وآخرون . (أغسطس 2014). "يُطلق جسيم NLRP3 الالتهابي كإشارة خطر جسيمية تُضخّم الاستجابة الالتهابية". مجلة Nature Immunology . 15 (8): 738-48 . doi : 10.1038/ni.2919 . PMID 24952504. S2CID 6928042 .   
  5. ↑ فرانكلين بي إس، بوسالر إل، دي ناردو دي، راتير جي إم، ستوتز إيه، إنجلز جي، وآخرون (أغسطس 2014). "يمتلك البروتين المحول ASC أنشطة خارج خلوية و"بريونية" تُساهم في انتشار الالتهاب" . مجلة نيتشر إيمونولوجي . 15 (8): 727-737 . doi : 10.1038 / ni.2913 . PMC 4116676. PMID 24952505 .   
  6. 1 2 3 فينك إس إل، كوكسون بي تي (نوفمبر 2006). "تكوين المسام المعتمد على كاسبيز-1 أثناء موت الخلايا الالتهابي يؤدي إلى تحلل تناضحي للخلايا البلعمية المضيفة المصابة" . علم الأحياء الخلوي الدقيق . 8 (11): 1812-25 . doi : 10.1111/j.1462-5822.2006.00751.x . PMID 16824040 . 
  7. 1 2 دويتش جي، غالواي إن إل، جينغ إكس، يانغ زد، مونرو كيه إم، زيبيدا أو، وآخرون . (يناير 2014). "موت الخلايا عن طريق البيروبتوزيس يؤدي إلى استنزاف الخلايا التائية CD4 في عدوى فيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1" . نيتشر . 505 (7484): 509-14 . Bibcode : 2014Natur.505..509D . doi : 10.1038/nature12940 . PMC 4047036. PMID 24356306 .   
  8. ↑ دويتش جي، غرين دبليو سي (مارس 2016). "تشريح كيفية فقدان خلايا CD4 التائية أثناء الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية" . مجلة Cell Host & Microbe . 19 (3): 280-291 . doi : 10.1016/j.chom.2016.02.012 . PMC 4835240. PMID 26962940 .  
  9. ↑ زيكلينسكي، أرتورو؛ بريفوست، ماري كريستين؛ سانسونيتي، فيليب جيه. (يوليو 1992). "تحفز بكتيريا الشيغيلا فلكسنري موت الخلايا المبرمج في البلاعم المصابة" . مجلة نيتشر . 358 (6382): 167-169 . doi : 10.1038/358167a0 . ISSN 0028-0836 . 
  10. ↑ كوكسون بي تي، برينان إم إيه (مارس 2001). "موت الخلايا المبرمج المحفز للالتهاب". اتجاهات في علم الأحياء الدقيقة . 9 (3): 113-114 . doi : 10.1016/S0966-842X(00)01936-3 . PMID 11303500 . 
  11. 1 2 دوبريز إل، ويراوان إي، فاندن بيرغي تي، فاندينابيلي بي (نوفمبر 2009). "نظرة سريعة على مسارات موت الخلايا الرئيسية" . الميكروبات والعدوى . 11 (13): 1050–62 . دوى : 10.1016/j.micinf.2009.08.013 . بميد 19733681 . 
  12. ↑ داغينايس م، سكيلدون أ، صالح م (يناير 2012). "الجسيم الالتهابي: في ذكرى الدكتور يورغ تشوب" . موت الخلية والتمايز . 19 (1): 5-12 . doi : 10.1038/cdd.2011.159 . PMC 3252823. PMID 22075986 .  
  13. 1 2 شي جيه، تشاو واي، وانغ واي، غاو دبليو، دينغ جيه، لي بي، وآخرون . (أكتوبر 2014) . "الكاسبازات الالتهابية هي مستقبلات مناعية فطرية للليبوساكاريد داخل الخلايا". نيتشر . 514 (7521): 187-192 . Bibcode : 2014Natur.514..187S . doi : 10.1038/nature13683 . PMID 25119034. S2CID 4459091 .   
  14. ↑ شي جيه، تشاو واي، وانغ كيه، شي إكس، وانغ واي، هوانغ إتش، وآخرون . (أكتوبر 2015). "يؤدي انقسام GSDMD بواسطة الكاسبازات الالتهابية إلى تحديد موت الخلايا الالتهابي". نيتشر . 526 ( 7575): 660-665 . Bibcode : 2015Natur.526..660S . doi : 10.1038/nature15514 . PMID 26375003. S2CID 4407455 .   
  15. ↑ شيا، شيو؛ تشانغ، تشيبين؛ ماغوبالي، فينكات جيري؛ بابلو، خوان لورينزو؛ دونغ، يينغ؛ فورا، سيتو م.؛ وانغ، لونغفي؛ فو، تيان مين؛ جاكوبسون، ماثيو ب.؛ غريكا، آنا؛ ليبرمان، جودي (2021-04-21). "بنية مسام غاسديرمين د تكشف عن إطلاق تفضيلي للإنترلوكين-1 الناضج" . نيتشر . 593 (7860): 607-611 . Bibcode : 2021Natur.593..607X . doi : 10.1038/ s41586-021-03478-3 . ISSN 0028-0836 . PMC 8588876. PMID 33883744 .   
  16. 1 2 كاياجاكي، نوبوهيكو؛ وآخرون . (2021-01-20). “NINJ1 يتوسط تمزق غشاء البلازما أثناء موت الخلايا التحللية”. طبيعة . 591 (7848): 131– 136. بيب كود : 2021Natur.591..131K . دوى : 10.1038/s41586-021-03218-7 . بميد 33472215 . S2CID 231666195 .   
  17. ↑ برينان، إم. أ.، وكوكسون ، بي. تي. (أكتوبر 2000). "السالمونيلا تحفز موت البلاعم عن طريق النخر المعتمد على كاسبيز-1". علم الأحياء الدقيقة الجزيئي . 38 (1): 31-40 . doi : 10.1046/j.1365-2958.2000.02103.x . PMID 11029688. S2CID 30022137 .  
  18. 1 2 3 4 فانغ ي، تيان س، بان ي، لي و، وانغ كيو، تانغ ي، وآخرون . (يناير 2020). "الموت الخلوي الالتهابي: أفق جديد في علاج السرطان" . الطب الحيوي والعلاج الدوائي . 121 109595. doi : 10.1016/j.biopha.2019.109595 . PMID 31710896 .  
  19. ^ Gurung P، Anand PK، Malireddi RK، Vande Walle L، Van Opdenbosch N، Dillon CP، Weinlich R، Green DR، Lamkanfi M، Kanneganti TD (22 يناير 2014). "FADD وcaspase-8 يتوسطان في تحضير وتفعيل الالتهابات Nlrp3 الكنسي وغير الكنسي" . مجلة علم المناعة . 192 (4): 1835-1846 . دوى : 10.4049/جيمونول.1302839 . بمك 3933570 . بميد 24453255 .  
  20. ↑ تشين إكس، هي دبليو تي، هو إل، لي جيه، فانغ واي، وانغ إكس، وآخرون . (سبتمبر 2016). "يُحفز موت الخلايا الالتهابي بواسطة مسام غاسديرمين-دي غير الانتقائية، ويختلف شكله عن موت الخلايا النخري بوساطة قناة MLKL" . أبحاث الخلية . 26 (9): 1007-20 . doi : 10.1038/cr.2016.100 . PMC 5034106. PMID 27573174 .   
  21. ↑ بورتولوتشي كيه آر، ميدزيتوف آر (مايو 2010). "السيطرة على العدوى عن طريق موت الخلايا الالتهابي والالتهام الذاتي: دور مستقبلات تول-لايك ومستقبلات نيوكليوتيد-لايك" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 67 (10): 1643-1651 . doi : 10.1007/s00018-010-0335-5 . PMC 11115606. PMID 20229126. S2CID 20682184 .   
  22. 1 2 3 4 بلاتنيش جيه إم، موروف دي إيه (يوليو 2019). "مستقبلات شبيهة بـ NOD والجسيمات الالتهابية: مراجعة لمسارات الإشارات الكلاسيكية وغير الكلاسيكية". أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 670 : 4-14 . doi : 10.1016/j.abb.2019.02.008 . PMID 30772258. S2CID 73464235 .  
  23. ^ تشاو واي، يانغ جي، شي جي، قونغ ين، لو كيو، شو إتش، وآخرون . (سبتمبر 2011). “مستقبلات NLRC4 الالتهابية للسوط البكتيري وجهاز إفراز النوع الثالث”. طبيعة . 477 (7366): 596–600 . بيب كود : 2011Natur.477..596Z . دوى : 10.1038 / طبيعة 10510 . بميد 21918512 . S2CID 4429240 .   
  24. ↑ كيلي ن، جيلتيما د، دوان ي، هي ي (يوليو 2019). "إنفلاماسوم NLRP3: نظرة عامة على آليات التنشيط والتنظيم" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 20 (13): 3328. doi : 10.3390/ijms20133328 . PMC 6651423. PMID 31284572 .  
  25. ↑ كاواي تي، أكيرا إس (مايو 2006). "إشارات مستقبلات تول لايك" . موت الخلايا والتمايز . 13 (5): 816-25 . doi : 10.1038/sj.cdd.4401850 . PMID 16410796 . 
  26. ↑ موخرجي تي، هوفينغ إي إس، فورستر إي جي، عبد النور إم، فيلبوت دي جيه، جيراردين إس إي (يوليو 2019). "NOD1 وNOD2 في الالتهاب والمناعة والمرض". أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 670 : 69-81 . doi : 10.1016/j.abb.2018.12.022 . PMID 30578751. S2CID 58621835 .  
  27. ↑ بروز ب، ديكسيت ف م (يوليو 2016). "الإنفلاماسومات: آلية التجميع والتنظيم والإشارات". مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 16 (7): 407-20 . doi : 10.1038/nri.2016.58 . PMID 27291964. S2CID 32414010 .  
  28. ↑ دانكن، جيه إيه، وكانا ، إس دبليو (يناير 2018). "إنفلاماسوم NLRC4" . مراجعات المناعة . 281 (1): 115-123 . doi : 10.1111/imr.12607 . PMC 5897049. PMID 29247997 .  
  29. ↑ دينغ جيه، وانغ كيه، ليو دبليو، شي واي، صن كيو، شي جيه، وآخرون . (يوليو 2016). "نشاط تكوين المسام والتثبيط الذاتي البنيوي لعائلة غاسديرمين". نيتشر . 535 (7610): 111-116 . Bibcode : 2016Natur.535..111D . doi : 10.1038 / nature18590 . PMID 27281216. S2CID 4391444 .   
  30. ↑ ليو ز، وانغ سي، راثكي جيه كيه، يانغ جيه، دوبياك جي آر، أبوت دي دبليو، شياو تي إس (مايو 2018). " بنية النطاقات الطرفية C لبروتين غاسديرمين د تكشف آليات التثبيط الذاتي" . ستراكشر . 26 (5): 778–784.e3. doi : 10.1016/j.str.2018.03.002 . PMC 5932255. PMID 29576317 .  
  31. ^ تشيو إس، ليو جي، شينغ إف (أبريل 2017). ""تلميحات " في بروتين غاسديرمين د القاتل: كشف أسرار غاسديرمينات التي تقود موت الخلايا" . موت الخلايا والتمايز . 24 (4): 588-596 . doi : 10.1038/cdd.2017.24 . PMC 5384029. PMID 28362726 .  
  32. ↑ روغرز سي، إركيس دي إيه، ناردون إيه، أبلين إيه إي، فرنانديز-النمري تي، النمري إي إس (أبريل 2019). "مسام غاسديرمين تُنفذ الميتوكوندريا لزيادة تنشيط كاسبيز-3 أثناء موت الخلايا المبرمج وتنشيط الإنفلاماسوم" . نيتشر كوميونيكيشنز . 10 (1): 1689. Bibcode : 2019NatCo..10.1689R . doi : 10.1038/s41467-019-09397-2 . PMC 6459836. PMID 30976076 .  
  33. 1 2 3 ريستا، إس سي؛ غيرا، إف؛ تالا، إيه؛ بوتشي، سي؛ أليفانو، بي. ما وراء الالتهاب: دور تنشيط مسار موت الخلايا الالتهابي بواسطة البكتيريا سالبة الغرام وحويصلاتها الغشائية الخارجية في التفاعل مع الخلية المضيفة. الخلايا 2024، 13، 1758. https://doi.org/10.3390/cells13211758
  34. 1 2 ديفيس، ب. ك.، وين، هـ.، تينغ، ج. ب. (2011). "مستقبلات NLR الالتهابية في المناعة والالتهاب والأمراض المرتبطة بهما" . المراجعة السنوية لعلم المناعة . 29 (1): 707-35 . doi : 10.1146/annurev-immunol-031210-101405 . PMC 4067317. PMID 21219188 .  
  35. ^ ياب ، جيريمي كي. مورياما، ميو؛ إيواساكي ، أكيكو (2020/07/15). "الالتهابات والالتهابات كأهداف علاجية لـCOVID-19" . مجلة علم المناعة . 205 (2): 307-312 . دوى : 10.4049/جيمونول.2000513 . ISSN 1550-6606 . بمك 7343621 . بميد 32493814 .   
  36. ↑ سونغ د، ييه سي تي، وانغ ج، غو ف (سبتمبر 2022). "وجهات نظر حول آلية موت الخلايا الالتهابي بعد النزف الدماغي" . فرونت إيمونول . 2022 989503. doi : 10.3389/fimmu.2022.989503 . PMC 9484305. PMID 36131917 .  
  37. ↑ شيا إكس، وانغ إكس، تشنغ زد، تشين دبليو، لي إل، جيانغ جيه، هو جيه (سبتمبر 2019). "دور موت الخلايا الالتهابي في السرطان: هل هو مُحفِّز للسرطان أم مُحفِّز للخلايا المضيفة؟" . موت الخلايا والأمراض . 10 (9): 650. doi : 10.1038/s41419-019-1883-8 . PMC 6733901. PMID 31501419 .  
  38. ↑ سو د، شين هـ و، كيم ج، لي م، ميونغ ج، تشون ي س، بارك ج و (سبتمبر 2018). "سرطان عنق الرحم يعتمد على SIRT1 الذي يُعطّل دفاع AIM2 المضاد للفيروسات". Oncogene . 37 ( 38): 5191–5204 . doi : 10.1038/s41388-018-0339-4 . PMID 29844574. S2CID 44064866 .  
  39. ↑ فاندانماغسار ب، يوم ي هـ، رافوسين أ، غالغاني ج إ، ستادلر ك، مينات ر ل، وآخرون . (فبراير 2011). "يحفز جسيم NLRP3 الالتهابي الالتهاب الناجم عن السمنة ومقاومة الأنسولين" . مجلة نيتشر الطبية . 17 (2): 179-188 . doi : 10.1038/nm.2279 . PMC 3076025. PMID 21217695 .   
  40. ↑ سترويغ تي، هيناو-ميجيا جيه، إليناف إي ، فلافيل آر (يناير 2012). "الإنفلاماسومات في الصحة والمرض". نيتشر . 481 ( 7381): 278-286 . Bibcode : 2012Natur.481..278S . doi : 10.1038/nature10759 . PMID 22258606. S2CID 205227460 .  
  41. ↑ نيفن ب، بريور أ.م، كارتييه ديت مير ب (سبتمبر 2008). "اعتلالات الكريوبيرين: تحديث حول التسبب في المرض والعلاج". مجلة نيتشر كلينيكال براكتس. علم الروماتيزم . 4 (9): 481-489 . doi : 10.1038/ncprheum0874 . PMID 18665151. S2CID 13022253 .  
  42. ↑ تشيرش إل دي، كوك جي بي، ماكديرموت إم إف (يناير 2008). "مقدمة: الإنفلاماسومات والإنترلوكين 1 بيتا في الاضطرابات الالتهابية". مجلة نيتشر كلينيكال براكتس. علم الروماتيزم . 4 (1): 34-42 . doi : 10.1038/ncprheum0681 . PMID 18172447. S2CID 19986204 .  
  43. ↑ مونرو كيه إم، يانغ زد، جونسون جيه آر، جينغ إكس، دويتش جي، كروغان إن جيه، غرين دبليو سي (يناير 2014). "مستشعر الحمض النووي IFI16 ضروري لموت الخلايا التائية المساعدة CD4 اللمفاوية المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية بشكل غير مكتمل" . مجلة ساينس . 343 (6169): 428-432 . Bibcode : 2014Sci...343..428M . doi : 10.1126/science.1243640 . PMC 3976200. PMID 24356113 .  
  44. ↑ لو، ووكسون؛ ديمرز، أندرو جيه؛ ما، فانغروي؛ كانغ، غوبين؛ يوان، تشي؛ وان، يانمين؛ لي، يو؛ شو، جيانكينغ؛ لويس، مارك؛ لي، تشينغشنغ (15 يناير 2016). سيلفستري، جي. (محرر). "يكشف تسلسل الجيل التالي للرنا المرسال عن موت الخلايا التائية المساعدة CD4+ الناجم عن موت الخلايا المبرمج الالتهابي في الأنسجة اللمفاوية المصابة بفيروس نقص المناعة القردي في مراحله المبكرة" . مجلة علم الفيروسات . 90 (2): 1080-1087 . doi : 10.1128/JVI.02297-15 . ISSN 0022-538X . PMC 4702687. PMID 26559826 .   
  45. ^ تشانغ، تشاو؛ سونغ، جين ون؛ هوانغ، هوي هوانغ؛ فان، شينغ؛ هوانغ، لي. دنغ، جيان نينغ؛ تو، بو؛ وانغ، كون؛ لي، جينغ؛ تشو، مينغ جو؛ يانغ ، كوي شيان (2021-03-15). "NLRP3 inflammasome يستحث فقدان خلايا CD4 + T في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1 بشكل مزمن" . مجلة التحقيقات السريرية . 131 (6). دوى : 10.1172/JCI138861 . ISSN 0021-9738 . بمك 7954596 . بميد 33720048 .   
  46. ↑ كويدا ك، ليبك جيه إيه، كو جي، هاردينغ إم دبليو، ليفينغستون دي جيه، سو إم إس، فلافيل آر إيه (مارس 1995). "تغير تصدير السيتوكينات والاستماتة في الفئران التي تعاني من نقص في إنزيم تحويل إنترلوكين-1 بيتا". مجلة ساينس . 267 (5206): 2000-2003 . Bibcode : 1995Sci...267.2000K . doi : 10.1126/science.7535475 . PMID 7535475 . 
  47. ↑ لي ب، ألين هـ، بانيرجي س، فرانكلين س، هيرتسوغ ل، جونستون س، وآخرون . (فبراير 1995). "الفئران التي تعاني من نقص في إنزيم تحويل إنترلوكين-1 بيتا تعاني من خلل في إنتاج إنترلوكين-1 بيتا الناضج ومقاومة للصدمة الإنتانية" . مجلة الخلية . 80 (3): 401-411 . doi : 10.1016/0092-8674(95)90490-5 . PMID 7859282. S2CID 18756273 .