انحلال واليريان

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

يُعدّ التنكس الوليري عملية تنكس نشطة تحدث عند قطع أو سحق ألياف عصبية ، حيث يتنكس الجزء البعيد من المحور العصبي عن موضع الإصابة (والذي يكون في معظم الحالات أبعد عن جسم الخلية العصبية). [ 1 ] وتحدث عملية مشابهة، تُعرف باسم "التنكس الوليري"، في العديد من الأمراض التنكسية العصبية، لا سيما تلك التي تعاني من خلل في النقل المحوري ، مثل التصلب الجانبي الضموري (ALS) ومرض الزهايمر . [ 2 ] وتشير دراسات الزراعة الأولية إلى أن عدم إيصال كميات كافية من بروتين NMNAT2 المحوري الأساسي يُعدّ حدثًا رئيسيًا في بدء هذه العملية. [ 3 ] [ 4 ] كما وجدت بعض الدراسات أن التثقيب الكهربائي غير العكوس، وهو علاج سريري محتمل قيد البحث في نماذج الخنازير لتحديد فعاليته في علاج إصابات الحبل الشوكي، قد ساهم في التنكس الوليري لجذور الأعصاب القطنية. [ 5 ]

يحدث التنكس الوليري بعد إصابة المحور العصبي في كل من الجهاز العصبي المحيطي والجهاز العصبي المركزي . ويحدث في الجزء البعيد من المحور العصبي عن موضع الإصابة، ويبدأ عادةً خلال 24-36  ساعة من حدوثها. قبل التنكس، يميل الجزء البعيد من المحور العصبي إلى البقاء قابلاً للاستثارة الكهربائية. بعد الإصابة، يتفكك الهيكل المحوري، ويتمزق غشاء المحور. يتبع التنكس المحوري تحلل غمد الميالين وتسلل البلاعم . تعمل البلاعم، المصحوبة بخلايا شوان ، على إزالة الحطام الناتج عن التنكس. [ 6 ] [ 7 ]

تستجيب خلايا شوان لفقدان المحاور العصبية بإخراج أغلفة الميالين، وتثبيط جينات الميالين، وفقدان التمايز، والتكاثر. وتصطف هذه الخلايا في النهاية على شكل أنابيب (حزم بونغر) وتُظهر جزيئات سطحية توجه الألياف المتجددة. [ 8 ] في غضون أربعة أيام من الإصابة، يُرسل الطرف البعيد لجزء الليف العصبي القريب من الآفة براعم باتجاه هذه الأنابيب، وتنجذب هذه البراعم بفعل عوامل النمو التي تُنتجها خلايا شوان داخل الأنابيب. إذا وصل البرعم إلى الأنبوب، فإنه ينمو داخله ويتقدم حوالي 1  ملم يوميًا، حتى يصل في النهاية إلى النسيج المستهدف ويعيد تعصيبه. إذا لم تتمكن البراعم من الوصول إلى الأنبوب، على سبيل المثال بسبب اتساع الفجوة أو تكوّن نسيج ندبي، يمكن للجراحة أن تساعد في توجيه البراعم إلى داخل الأنابيب. يكون التجدد فعالًا في الجهاز العصبي المحيطي، مع شفاء شبه كامل في حالة الإصابات التي تحدث بالقرب من الطرف البعيد للعصب. مع ذلك، نادراً ما يُلاحظ أي تعافٍ في الحبل الشوكي . أحد الاختلافات الجوهرية هو أن أغلفة الميالين في الجهاز العصبي المركزي، بما في ذلك الحبل الشوكي، تُنتجها الخلايا الدبقية قليلة التغصنات وليس خلايا شوان.

تاريخ

سُمّي التنكس الوليري نسبةً إلى أوغسطس فولني والير . أجرى والير تجارب على الضفادع عام ١٨٥٠، حيث قطع العصبين البلعومي اللساني وتحت اللساني . ثم لاحظ الأعصاب البعيدة عن موضع الإصابة، والتي كانت منفصلة عن أجسام خلاياها في جذع الدماغ. [ ٦ ] وصف والير تفكك الميالين، الذي أطلق عليه اسم "النخاع"، إلى جزيئات منفصلة بأحجام مختلفة. شكلت المحاور العصبية المتنكسة قطرات قابلة للتلوين، مما أتاح دراسة مسار الألياف العصبية الفردية.

تنكس المحاور العصبية

على الرغم من أن معظم استجابات الإصابة تتضمن إشارات تدفق الكالسيوم لتعزيز إعادة التئام الأجزاء المقطوعة، فإن إصابات المحاور العصبية تؤدي في البداية إلى تنكس محوري حاد (AAD)، وهو انفصال سريع بين الطرف القريب (الجزء الأقرب إلى جسم الخلية) والطرف البعيد في غضون 30 دقيقة من الإصابة. [ 9 ] بعد الانفصال، تتشكل تراكيب بصلية ضمورية عند كلا الطرفين، وتُغلق الأغشية المقطوعة. [ 10 ] تحدث مرحلة كمون قصيرة في الجزء البعيد، يظل خلالها قابلاً للاستثارة الكهربائية وسليمًا من الناحية الهيكلية. [ 11 ] يتبع ذلك تنكس مصحوب بتورم غشاء المحور ، وفي النهاية تكوين كريات محورية تشبه الخرز . تستغرق هذه العملية حوالي 24  ساعة في الجهاز العصبي المحيطي، ووقتًا أطول في الجهاز العصبي المركزي. لا تزال مسارات الإشارات المؤدية إلى تنكس غشاء المحور غير مفهومة بشكل جيد. ومع ذلك، فقد أظهرت الأبحاث أن عملية التنكس المحوري الحاد هذه لا تعتمد على الكالسيوم. [ 12 ]

يحدث تفكك حبيبي للهيكل الخلوي المحوري والعضيات الداخلية بعد تحلل غشاء المحور. تشمل التغيرات المبكرة تراكم الميتوكوندريا في المناطق المجاورة للعقدة في موضع الإصابة. تتحلل الشبكة الإندوبلازمية وتنتفخ الميتوكوندريا ثم تتفكك في النهاية. يحدث تفكك الأنيبيبات الدقيقة ، ويتبعه سريعًا تحلل الخيوط العصبية ومكونات الهيكل الخلوي الأخرى. يعتمد التفكك على إنزيمات اليوبيكويتين والكالبين (الناتجة عن تدفق أيونات الكالسيوم)، مما يشير إلى أن تنكس المحور عملية نشطة وليست سلبية كما كان يُعتقد سابقًا. [ 13 ] وبالتالي ، يخضع المحور لتفتت كامل. يعتمد معدل التحلل على نوع الإصابة، وهو أبطأ في الجهاز العصبي المركزي منه في الجهاز العصبي المحيطي. هناك عامل آخر يؤثر على معدل التدهور وهو قطر المحور العصبي: فالمحاور العصبية الأكبر حجماً تتطلب وقتاً أطول لتحلل الهيكل الخلوي، وبالتالي تستغرق وقتاً أطول للتدهور.

إزالة الميالين

الميالين غشاءٌ فوسفوليبيدي يُحيط بالمحاور العصبية لتوفير العزل لها. تُنتجه خلايا شوان في الجهاز العصبي المحيطي، والخلايا الدبقية قليلة التغصنات في الجهاز العصبي المركزي. يُعدّ التخلص من الميالين الخطوة التالية في التنكس الوليري الذي يلي تنكس المحاور العصبية. تختلف عملية تنظيف بقايا الميالين بين الجهاز العصبي المحيطي والجهاز العصبي المركزي. يتميز الجهاز العصبي المحيطي بسرعة وكفاءة أكبر في إزالة بقايا الميالين مقارنةً بالجهاز العصبي المركزي، وتُعدّ خلايا شوان السبب الرئيسي لهذا الاختلاف. جانبٌ رئيسي آخر هو تغير نفاذية الحاجز الدموي النسيجي في كلا الجهازين. في الجهاز العصبي المحيطي، تزداد النفاذية في جميع أنحاء الطرف البعيد، بينما يقتصر خلل الحاجز في الجهاز العصبي المركزي على موضع الإصابة فقط. [ 12 ]

التخليص في PNS

تتميز استجابة خلايا شوان لإصابة المحاور العصبية بالسرعة، ويُقدّر أن فترة الاستجابة تسبق بدء تنكس المحاور. يُعتقد أن النيوريغولينات مسؤولة عن التنشيط السريع، حيث تُنشّط مستقبلات ErbB2 في الزغيبات الدقيقة لخلايا شوان، مما يؤدي إلى تنشيط بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK). [ 14 ] على الرغم من رصد نشاط MAPK، إلا أن آلية استشعار الإصابة في خلايا شوان لا تزال غير مفهومة تمامًا. يتبع هذا "الاستشعار" انخفاض في تخليق دهون الميالين، ويتوقف في النهاية خلال 48 ساعة. تنفصل أغلفة الميالين عن المحاور العصبية عند شقوق شميدت-لانترمان أولًا، ثم تتدهور بسرعة وتتقاصر لتشكل تراكيب شبيهة بالخرز. تستمر خلايا شوان في إزالة بقايا الميالين عن طريق تحطيم الميالين الخاص بها، وابتلاع الميالين خارج الخلوي، وجذب البلاعم إلى بقايا الميالين لمزيد من البلعمة. [ 12 ] ومع ذلك، لا تنجذب البلاعم إلى المنطقة خلال الأيام القليلة الأولى؛ لذا تلعب خلايا شوان الدور الرئيسي في تنظيف الميالين حتى ذلك الحين.

لوحظ أن خلايا شوان تستقطب البلاعم عن طريق إطلاق السيتوكينات والكيموكينات بعد استشعار إصابة المحور العصبي. يُسهم استقطاب البلاعم في تحسين معدل إزالة حطام الميالين. تُطلق البلاعم المقيمة في الأعصاب المزيد من الكيموكينات والسيتوكينات لجذب المزيد من البلاعم. كما يُنتج العصب المتضرر جزيئات كيميائية جاذبة للبلاعم. يُعد المصل مصدرًا آخر لعوامل استقطاب البلاعم. لوحظ تأخر في استقطاب البلاعم في الفئران التي تعاني من نقص في الخلايا البائية وتفتقر إلى الأجسام المضادة في المصل. [ 12 ] تُسبب جزيئات الإشارة هذه معًا تدفقًا للبلاعم، يبلغ ذروته خلال الأسبوع الثالث بعد الإصابة. بينما تتوسط خلايا شوان المرحلة الأولية من تنظيف حطام الميالين، تأتي البلاعم لإتمام المهمة. تُسهّل الأوبسونينات عمل البلاعم ، حيث تُعلّم الحطام لإزالته. تشمل المجموعات الرئيسية الثلاث الموجودة في المصل: المُتمّم ، والبنتراكسينات ، والأجسام المضادة . ومع ذلك، فقد ثبت أن المتممة فقط هي التي تساعد في عملية البلعمة لحطام الميالين. [ 15 ]

لاحظ مورينسون وآخرون (2005) [ 16 ] أن خلايا شوان، سواءً كانت مغلفة بالميالين أم لا، والمتصلة بمحور عصبي مصاب، تدخل في دورة الخلية، مما يؤدي إلى تكاثرها. وقد لوحظ أن مدة انقسام خلايا شوان تبلغ حوالي 3 أيام بعد الإصابة. [ 17 ] تُعزى المصادر المحتملة لإشارة التكاثر إلى مستقبلات ErbB2 ومستقبلات ErbB3. قد يُعزز هذا التكاثر معدلات إزالة الميالين، ويلعب دورًا أساسيًا في تجديد المحاور العصبية في الجهاز العصبي المحيطي. تُفرز خلايا شوان عوامل نمو تجذب براعم محورية جديدة تنمو من الطرف القريب بعد التحلل الكامل للطرف البعيد المصاب. يؤدي هذا إلى إعادة تعصيب محتملة للخلية أو العضو المستهدف. مع ذلك، فإن إعادة التعصيب ليست بالضرورة مثالية، إذ قد يحدث تضليل أثناء إعادة تعصيب المحاور العصبية القريبة للخلايا المستهدفة.

التخليص في الجهاز العصبي المركزي

بالمقارنة مع خلايا شوان، تحتاج الخلايا الدبقية قليلة التغصنات إلى إشارات المحور العصبي للبقاء على قيد الحياة. في مراحل نموها، تخضع الخلايا الدبقية قليلة التغصنات التي تفشل في الاتصال بالمحور العصبي وتلقي إشارات المحور العصبي لعملية الاستماتة الخلوية . [ 18 ]

أظهرت التجارب في التنكس الوليري أن الخلايا الدبقية قليلة التغصنات، عند إصابتها، إما أن تخضع للموت الخلوي المبرمج أو تدخل في حالة راحة. ولذلك، وعلى عكس خلايا شوان، تعجز الخلايا الدبقية قليلة التغصنات عن تنظيف أغلفة الميالين وبقاياها. في تجارب أُجريت على الفئران، [ 19 ] وُجدت أغلفة الميالين لمدة تصل إلى 22 شهرًا. لذا، فإن معدلات إزالة أغلفة الميالين في الجهاز العصبي المركزي بطيئة للغاية، وقد يكون هذا سببًا في إعاقة قدرات تجديد محاور الجهاز العصبي المركزي، لعدم توفر عوامل النمو اللازمة لجذب المحاور القريبة. ومن النتائج الأخرى المترتبة على ذلك تكوّن ندبة دبقية ، مما يزيد من إعاقة فرص التجديد وإعادة التعصيب.

تفشل الخلايا الدبقية قليلة التغصنات في استقطاب البلاعم لإزالة الحطام. وبشكل عام، يكون دخول البلاعم إلى موقع الإصابة في الجهاز العصبي المركزي بطيئًا للغاية. وعلى النقيض من الجهاز العصبي المحيطي، تلعب الخلايا الدبقية الصغيرة دورًا حيويًا في التنكس الوليري في الجهاز العصبي المركزي. ومع ذلك، فإن استقطابها أبطأ من استقطاب البلاعم في الجهاز العصبي المحيطي بحوالي ثلاثة أيام. علاوة على ذلك، قد يتم تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة ولكنها تتضخم ، وتفشل في التحول إلى خلايا بلعمية كاملة. أما الخلايا الدبقية الصغيرة التي تتحول، فتزيل الحطام بفعالية. ويمكن تمييز الخلايا الدبقية الصغيرة البلعمية عن طريق اختبار التعبير عن معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) من الفئتين الأولى والثانية أثناء التنكس الوليري. [ 20 ] معدل الإزالة بطيء للغاية بين الخلايا الدبقية الصغيرة مقارنة بالبلاعم. وقد تشمل المصادر المحتملة للاختلافات في معدلات الإزالة نقص نشاط الأوبسونين حول الخلايا الدبقية الصغيرة، ونقص زيادة النفاذية في الحاجز الدموي الدماغي . ويمكن أن يؤدي انخفاض النفاذية إلى إعاقة ارتشاح البلاعم إلى موقع الإصابة. [ 12 ]

تشير هذه النتائج إلى أن تأخر التنكس الوليري في الجهاز العصبي المركزي مقارنة بالجهاز العصبي المحيطي لا يعود إلى تأخر في تنكس المحاور العصبية، بل إلى اختلاف معدلات إزالة الميالين في الجهاز العصبي المركزي والجهاز العصبي المحيطي. [ 21 ]

تجديد

يتبع التجددُ التنكسَ. يكون التجدد سريعًا في الجهاز العصبي المحيطي، حيث تصل معدلات إعادة النمو إلى 1 مليمتر يوميًا. [ 22 ] قد تكون الطعوم ضرورية أيضًا للسماح بإعادة التعصيب المناسبة. وتدعم خلايا شوان هذا التجدد من خلال إطلاق عوامل النمو. أما تجدد الجهاز العصبي المركزي فهو أبطأ بكثير، ويكاد يكون معدومًا في معظم أنواع الفقاريات. قد يكون السبب الرئيسي لذلك هو تأخر إزالة بقايا الميالين. تحتوي بقايا الميالين، الموجودة في الجهاز العصبي المركزي أو المحيطي، على العديد من العوامل المثبطة. قد يؤدي وجود بقايا الميالين لفترة طويلة في الجهاز العصبي المركزي إلى إعاقة التجدد. [ 23 ] وجدت تجربة أُجريت على سمندل الماء ، وهي حيوانات تتمتع بقدرات سريعة على تجديد محاور الجهاز العصبي المركزي، أن التنكس الوليري لإصابة العصب البصري استغرق ما يصل إلى 10 إلى 14 يومًا في المتوسط، مما يشير إلى أن بطء الإزالة يعيق التجدد. [ 24 ]

خلايا شوان والخلايا الليفية العصبية الداخلية في الجهاز العصبي المحيطي

في الأعصاب السليمة، يُنتَج عامل نمو الأعصاب (NGF) بكميات ضئيلة جدًا. مع ذلك، عند الإصابة، يزداد التعبير عن mRNA الخاص بـ NGF من خمسة إلى سبعة أضعاف خلال 14 يومًا. تلعب الخلايا الليفية العصبية وخلايا شوان دورًا هامًا في زيادة التعبير عن mRNA الخاص بـ NGF. [ 25 ] كما تحفز البلاعم خلايا شوان والخلايا الليفية على إنتاج NGF عبر إنترلوكين-1 المشتق من البلاعم. [ 26 ] تشمل الجزيئات العصبية الأخرى التي تُنتَجها خلايا شوان والخلايا الليفية معًا: عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ ، وعامل التغذية العصبية المشتق من الخلايا الدبقية ، وعامل التغذية العصبية الهدبي ، وعامل تثبيط اللوكيميا ، وعامل النمو الشبيه بالأنسولين ، وعامل نمو الخلايا الليفية . تُهيئ هذه العوامل مجتمعة بيئةً مواتيةً لنمو المحاور العصبية وتجديدها. [ 12 ] بالإضافة إلى عوامل النمو، تُوفر خلايا شوان أيضًا توجيهًا بنيويًا لتعزيز التجديد. خلال مرحلة تكاثرها، تبدأ خلايا شوان بتكوين صف من الخلايا يُسمى حزم بونجنر داخل الأنبوب الصفائحي القاعدي. وقد لوحظ تجدد المحاور العصبية بالقرب من هذه الخلايا. [ 27 ] تُحفز خلايا شوان إنتاج جزيء الالتصاق السطحي نينجورين، مما يُعزز النمو. [ 28 ] تُوجه هذه الصفوف الخلوية تجدد المحاور العصبية في الاتجاه الصحيح. ويُحتمل أن يكون مصدر الخطأ الناتج عن ذلك هو عدم تطابق الخلايا المستهدفة، كما ذُكر سابقًا.

بسبب نقص هذه العوامل المحفزة المواتية في الجهاز العصبي المركزي، فإن عملية التجديد تكون متوقفة في الجهاز العصبي المركزي.

التدهور الوليري البطيء

تُظهر الفئران المنتمية إلى سلالة C57BL/ Wld s تأخرًا في التنكس الوليري، [ 29 ] مما يسمح بدراسة أدوار أنواع الخلايا المختلفة والعمليات الخلوية والجزيئية الكامنة وراءها. وقد أُتيح الفهم الحالي لهذه العملية من خلال التجارب على سلالة الفئران Wld s . حدثت الطفرة لأول مرة في فئران مختبر هارلان-أولاك، وهو مختبر لإنتاج الحيوانات في المملكة المتحدة. طفرة Wld ​​s هي طفرة سائدة متنحية تحدث في الكروموسوم 4 للفأر. [ 30 ] [ 31 ] الطفرة الجينية عبارة عن تضاعف ثلاثي متتالي بطول 85 كيلوبايت، يحدث بشكل طبيعي. تحتوي المنطقة المتحولة على جينين مرتبطين: نيكوتيناميد أحادي النوكليوتيد أدينيل ترانسفيراز 1 (NMNAT1) وعامل اليوبيكويتين e4b (UBE4B). كما تُعد منطقة رابطة تُشفّر 18 حمضًا أمينيًا جزءًا من الطفرة. [ 7 ] لقد ثبت أن التأثير الوقائي لبروتين Wld S يعود إلى الموقع النشط لتخليق NAD + في منطقة NMNAT1. [ 32 ]

على الرغم من أن البروتين المُنتَج يتمركز داخل النواة ويكاد يكون غير قابل للكشف في المحاور العصبية، تشير الدراسات إلى أن تأثيره الوقائي يعود إلى وجوده في الأجزاء المحورية والنهائية. [ 33 ] [ 34 ] إن الحماية التي يوفرها بروتين Wld S هي حماية ذاتية للخلايا العصبية وليست للخلايا الداعمة المحيطة بها، وهي حماية موضعية للمحور العصبي فقط، مما يشير إلى أن مسارًا داخل خلوي مسؤول عن التوسط في التنكس الوليري. [ 35 ] [ 36 ]

تأثيرات طفرة Wld ​​S

لا تُسبب الطفرة أي ضرر للفأر. التأثير الوحيد المعروف هو تأخير التنكس الوليري لمدة تصل إلى ثلاثة أسابيع في المتوسط ​​بعد إصابة العصب. في البداية، كان يُشتبه في أن طفرة Wld ​​s تُبطئ ارتشاح البلاعم، لكن الدراسات الحديثة تُشير إلى أن الطفرة تحمي المحاور العصبية بدلاً من إبطاء البلاعم. [ 7 ] لا تزال آلية تحقيق حماية المحاور العصبية غير مفهومة بشكل كامل. مع ذلك، تُشير الدراسات إلى أن طفرة Wld ​​s تؤدي إلى زيادة نشاط NMNAT1، مما يؤدي بدوره إلى زيادة تخليق NAD + . [ 32 ] وهذا بدوره يُنشط عملية تعتمد على SIRT1 داخل النواة، مُسبباً تغييرات في نسخ الجينات. [ 32 ] قد يُوفر NAD + بحد ذاته حماية إضافية للمحاور العصبية عن طريق زيادة موارد الطاقة فيها. [ 37 ] مع ذلك، تُثير دراسات أحدث شكوكاً حول إمكانية استبدال جين Wld s كامل الطول بواسطة NMNAT1 أو NAD + . [ 38 ] أثبت هؤلاء الباحثون، باستخدام طرق مخبرية وحيوانية، أن التأثير الوقائي لزيادة التعبير عن NMNAT1 أو إضافة NAD + لم يحمِ المحاور العصبية من التنكس. مع ذلك، أظهرت دراسات لاحقة أن NMNAT1 يوفر حماية عند دمجه مع ببتيد موجه للمحاور العصبية، مما يشير إلى أن مفتاح الحماية التي يوفرها Wld S يكمن في الجمع بين نشاط NMNAT1 والتموضع المحوري الذي يوفره النطاق الطرفي N للبروتين الهجين. [ 39 ]

تؤدي الحماية المحورية المُقدمة إلى تأخير بدء التنكس الوليري. وبالتالي، من المتوقع تأخير تنشيط خلايا شوان، إذ لن تتمكن من رصد إشارات التحلل المحوري من مستقبلات ErbB2. في تجارب أُجريت على فئران Wld s المتحولة، تأخر ارتشاح البلاعم بشكل ملحوظ لمدة تصل إلى ستة إلى ثمانية أيام. [ 40 ] مع ذلك، بمجرد بدء التحلل المحوري، يأخذ التنكس مساره الطبيعي، وبالنسبة للجهاز العصبي، يتبعه التحلل بالمعدلات المذكورة أعلاه. من الآثار المحتملة لهذا التأخير في بدء التحلل ضعف القدرات التجديدية لدى الفئران. تشير الدراسات إلى أن التجديد قد يكون مُختلاً في فئران Wld S ، ولكن يُرجح أن يكون هذا نتيجةً لكون البيئة غير مواتية للتجديد بسبب استمرار وجود الألياف البعيدة غير المتنكسة، بينما في الوضع الطبيعي يتم إزالة الحطام، مما يفسح المجال لنمو جديد. [ 41 ]

SARM1

لقد ازداد فهم مسار التنكس الوليري وضوحًا بعد اكتشاف أن بروتين SARM1 (الذي يحتوي على وحدة ألفا العقيمة ووحدة TIR) يلعب دورًا محوريًا فيه. تم تحديد هذا الجين لأول مرة من خلال فحص الطفرات في ذبابة الفاكهة ( Drosophila melanogaster) ، وأظهرت عمليات تعطيل جين نظيره في الفئران حماية قوية للمحاور العصبية المقطوعة، مماثلة لتلك التي يوفرها Wld S. [ 42 ] [ 43 ]

يحفز إنزيم SARM1 عملية تخليق وتحلل ريبوز الأدينوزين ثنائي الفوسفات الحلقي (cADPR) من NAD + إلى ريبوز الأدينوزين ثنائي الفوسفات . [ 44 ] يؤدي تنشيط SARM1 موضعيًا إلى انخفاض سريع في مستويات NAD + في الجزء البعيد من المحور العصبي المصاب، والذي يخضع بعد ذلك للتنكس. [ 45 ] وقد تبين لاحقًا أن هذا الانخفاض في مستويات NAD + يعود إلى امتلاك نطاق TIR الخاص بـ SARM1 نشاطًا ذاتيًا في شطر NAD + . [ 46 ] يتكون بروتين SARM1 من أربعة نطاقات: إشارة توطين ميتوكوندري، ومنطقة طرفية N مثبطة ذاتيًا تتكون من وحدات armadillo/HEAT، ووحدتين ألفا عقيمتين مسؤولتين عن تكوين متعددات، ومستقبل Toll/Interleukin-1 طرفي C يمتلك نشاطًا إنزيميًا. [ 46 ] يكفي تنشيط SARM1 لخفض مستويات NAD + وبدء مسار التحلل الوليري. [ 45 ]

يُفسر نشاط SARM1 الطبيعة الوقائية لعامل البقاء NMNAT2 ، إذ ثبت أن إنزيمات NMNAT تمنع استنزاف NAD + بوساطة SARM1 . [ 47 ] ويتعزز هذا الارتباط بحقيقة أن الفئران التي تفتقر إلى NMNAT2، والتي لا تكون قابلة للحياة عادةً، تُستعاد حياتها بالكامل بحذف SARM1، مما يضع نشاط NMNAT2 في مسار الإشارات قبل SARM1. [ 48 ] وقد رُبطت مسارات إشارات أخرى مُحفزة للتنكس، مثل مسار كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين (MAPK)، بتنشيط SARM1. وقد ثبت أن إشارات MAPK تُعزز فقدان NMNAT2، وبالتالي تُعزز تنشيط SARM1، على الرغم من أن تنشيط SARM1 يُحفز أيضًا سلسلة كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين، مما يُشير إلى وجود نوع من حلقة التغذية الراجعة. [ 49 ] [ 50 ] أحد تفسيرات التأثير الوقائي لطفرة WldS هو أن منطقة NMNAT1، التي تتمركز عادةً في جسم الخلية، تحل محل عامل البقاء غير المستقر NMNAT2 لمنع تنشيط SARM1 عندما تقوم منطقة Ube4 الطرفية N لبروتين WldS بتمركزه في المحور العصبي. كما أن حقيقة أن زيادة بقاء محاور WldS العصبية ناتجة عن بطء معدل دوران WldS مقارنةً بـ NMNAT2، تُفسر أيضًا سبب توفير تعطيل SARM1 حمايةً أطول، حيث سيكون SARM1 غير نشط تمامًا بغض النظر عن نشاط المُثبِّط، بينما سيتحلل WldS في النهاية. قد تظهر آثار محتملة لمسار SARM1 فيما يتعلق بصحة الإنسان في النماذج الحيوانية التي تُظهر إصابات دماغية رضية ، حيث تُظهر الفئران التي تحتوي على حذف Sarm1 بالإضافة إلى WldS انخفاضًا في تلف المحاور العصبية بعد الإصابة. [ 51 ] ربطت طفرات محددة في NMNAT2 آلية التنكس الوليري بمرضين عصبيين.

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ الصدمة والتدهور الوليري ، جامعة كاليفورنيا، سان فرانسيسكو
  2. ↑ كولمان إم بي، فريمان إم آر (1 يونيو 2010). "التنكس الوليري، ومرض الحثل البري، ومرض نمنات" . المراجعة السنوية لعلم الأعصاب . 33 (1): 245-267 . doi : 10.1146/annurev - neuro-060909-153248 . PMC 5223592. PMID 20345246 .  
  3. ↑ جيلي ج، كولمان إم بي (يناير 2010). "إنزيم Nmnat2 الداخلي عامل بقاء أساسي للحفاظ على سلامة المحاور العصبية" . مجلة PLOS Biology . 8 (1) e1000300. doi : 10.1371/journal.pbio.1000300 . PMC 2811159. PMID 20126265 .  
  4. ↑ برازيل جيه إم، لي سي، تشو واي، تشاي آر جي (2017). "إن إن إم إن إيه تي : إنه إنزيم سينثاز NAD+... إنه بروتين مرافق... إنه عامل حماية عصبية" . الرأي الحالي في علم الوراثة والتطور . 44 : 156-162 . doi : 10.1016/j.gde.2017.03.014 . PMC 5515290. PMID 28445802 .  
  5. ↑ تام، ألدا ل.؛ عبد السلام، محمد إ.؛ غاجيا، ميهاي؛ إنسور، جو إ.؛ موسى، مروان؛ أحمد، منيب؛ غولدبيرغ، س. ناحوم؛ ديكسون، كاثرين؛ ماكواترز، أماندا؛ ميلر، جينيفر ج.؛ سريماثفيرافالي، جوفينداراجان؛ سولومون، ستيفن ب.؛ أفريتشر، روني؛ والاس، مايكل ج.؛ غوبتا، سانجاي (سبتمبر 2014). "الاستئصال الكهربائي غير العكوس للفقرات القطنية في نموذج خنزيري: هل هناك دليل سريري مرضي على السمية العصبية؟" . مجلة علم الأشعة . 272 ​​(3): 709-719 . doi : 10.1148/radiol.14132560 . ISSN 0033-8419 . 
  6. 1 2 والر أ (1 يناير 1850). "تجارب على قطع العصبين البلعومي اللساني وتحت اللساني في الضفدع، وملاحظات على التغيرات التي طرأت على بنية أليافهما الأولية" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن . 140 : 423-429 . doi : 10.1098/rstl.1850.0021 . JSTOR 108444 . 
  7. 1 2 3 كولمان إم بي، كونفورتي إل، باكماستر إي إيه، تارلتون إيه، إيوينغ آر إم، براون إم سي، ليون إم إف، بيري في إتش (أغسطس 1998). "تضاعف ثلاثي متتالي بطول 85 كيلوبايت في فأر التنكس الوليري البطيء (Wlds)" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 95 (17): 9985-9990 . Bibcode : 1998PNAS...95.9985C . doi : 10.1073/pnas.95.17.9985 . PMC 21448. PMID 9707587 .  
  8. ↑ ستول جي، مولر إتش دبليو (أبريل 1999). " إصابة الأعصاب، وتدهور المحاور العصبية، وتجدد الأعصاب: رؤى أساسية" . علم أمراض الدماغ . 9 (2): 313-325 . doi : 10.1111/j.1750-3639.1999.tb00229.x . PMC 8098499. PMID 10219748. S2CID 24140507 .   
  9. ↑ كيرشنشتاينر م، شواب م.إ، ليختمان ج.و، ميسجيلد ت (مايو 2005). "التصوير الحيوي لتنكس المحاور العصبية وتجددها في الحبل الشوكي المصاب". مجلة نيتشر الطبية . 11 (5): 572-577 . doi : 10.1038/nm1229 . PMID 15821747. S2CID 25287010 .  
  10. ↑ إيدلمان سي إس، بالينجر إم إل، سميرز إم إي، فيشمان إتش إم، بيتنر جي دي (يونيو 1998). "تكوين الحويصلات وغيرها من التراكيب الغشائية عن طريق الإدخال الخلوي الناتج عن أيونات الكالسيوم وإصابة غشاء المحور العصبي" . مجلة علم الأعصاب . 18 (11): 4029-4041 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.18-11-04029.1998 . PMC 6792792. PMID 9592084 .  
  11. ↑ وانغ جيه تي، ميدريس زد إيه، باريس بي إيه (يناير 2012). "تدهور المحاور العصبية: الآليات الجزيئية لمسار التدمير الذاتي" . مجلة بيولوجيا الخلية . 196 (1): 7-18 . doi : 10.1083/jcb.201108111 . PMC 3255986. PMID 22232700 .  
  12. 1 2 3 4 5 6 فارغاس، م. إي.، وباريس، ب. أ. (1 يوليو 2007). "لماذا يكون التنكس الوليري في الجهاز العصبي المركزي بطيئًا جدًا؟". المراجعة السنوية لعلم الأعصاب . 30 (1): 153-179 . doi : 10.1146/annurev.neuro.30.051606.094354 . PMID 17506644 . 
  13. ↑ زيمرمان، يو بي، وشلايبفر، دبليو دبليو (مارس 1984). "أشكال متعددة من البروتياز المنشط بالكالسيوم من دماغ وعضلات الفئران" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 259 (5): 3210-3218 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)43282-0 . PMID 6321500 . 
  14. ↑ غورتين إيه دي، تشانغ دي بي، ماك كيه إس، ألبرتا جيه إيه، كيم إتش إيه (مارس 2005). " التشريح المجهري لإشارات المحور العصبي/الخلايا الدبقية أثناء التنكس الوليري" . مجلة علم الأعصاب . 25 (13): 3478-87 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.3766-04.2005 . PMC 6724908. PMID 15800203 .  
  15. ↑ دايلي إيه تي، فيلينو إيه إم، بنثام إل، سيلفر جيه، كليوت إم (سبتمبر 1998). "استنزاف المتممة يقلل من ارتشاح وتفعيل البلاعم أثناء التنكس الوليري وتجدد المحاور العصبية" . مجلة علم الأعصاب . 18 (17): 6713-22 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.18-17-06713.1998 . PMC 6792968. PMID 9712643 .  
  16. ↑ مورينسون بي بي، آرتشر دي آر، لي واي، غريفين جيه دبليو (فبراير 2005). "يؤدي تنكس الألياف الصادرة المغلفة بالميالين إلى تحفيز الانقسام الخلوي في خلايا شوان ريماك للألياف الواردة من النوع C غير المصابة" . مجلة علم الأعصاب . 25 (5): 1179-1187 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.1372-04.2005 . PMC 6725954. PMID 15689554 .  
  17. ↑ ليو إتش إم، يانغ إل إتش، يانغ واي جيه (يوليو 1995). "خصائص خلايا شوان: 3. التعبير عن C-fos، وإنتاج bFGF، والبلعمة، والتكاثر أثناء التنكس الوليري". مجلة علم الأمراض العصبية وعلم الأعصاب التجريبي . 54 (4): 487-96 . doi : 10.1097/00005072-199507000-00002 . PMID 7602323. S2CID 25055891 .  
  18. ↑ باريس، ب. أ. ، جاكوبسون ، م. د.، شميد، ر.، سيندتنر، م.، راف، م. س. (أغسطس 1993). "هل يعتمد بقاء الخلايا الدبقية قليلة التغصن على المحاور العصبية؟". علم الأحياء الحالي . 3 (8): 489-497 . رمز Bibcode : 1993CBio .... 3..489B . doi : 10.1016/0960-9822(93)90039-Q . PMID 15335686. S2CID 39909326 .  
  19. ↑ لودوين ، إس. ك. (31 مايو 1990). "بقاء الخلايا قليلة التغصن في التنكس الوليري". مجلة أكتا نيوروباثولوجيكا . 80 (2): 184-191 . doi : 10.1007/BF00308922 . PMID 1697140. S2CID 36103242 .  
  20. ↑ كوشيناغا م، ويتيمور إس آر (أبريل 1995). "التنشيط الزمني والمكاني للخلايا الدبقية الصغيرة في المسارات الليفية التي تخضع للتنكس الأمامي والخلفي بعد إصابة الحبل الشوكي". مجلة علم الأعصاب الرضحي . 12 (2): 209-222 . doi : 10.1089/neu.1995.12.209 . PMID 7629867 . 
  21. ↑ جورج ر، غريفين جيه دبليو (أكتوبر 1994). "استجابات البلاعم المتأخرة وإزالة الميالين أثناء التنكس الوليري في الجهاز العصبي المركزي: نموذج قطع الجذر الظهري" . علم الأعصاب التجريبي . 129 (2): 225-236 . doi : 10.1006/exnr.1994.1164 . PMID 7957737. S2CID 40089749 .  
  22. ↑ لندي-إيكمان، ل. (2007). علم الأعصاب: أساسيات إعادة التأهيل ( الطبعة الثالثة). سوندرز. ISBN  978-1-4160-2578-8.
  23. ↑ هي ز، كوبريفيتسا ف (21 يوليو 2004). "مسار إشارات نوغو لمنع التجديد". المراجعة السنوية لعلم الأعصاب . 27 (1): 341-368 . doi : 10.1146/annurev.neuro.27.070203.144340 . PMID 15217336 . 
  24. ↑ تيرنر، جيه إي، وجليز، كيه إيه (مارس 1977). "المراحل المبكرة للتنكس الوليري في العصب البصري المقطوع لسمندل الماء (Triturus viridescens)". السجل التشريحي . 187 (3): 291-310 . doi : 10.1002/ar.1091870303 . PMID 851236. S2CID 2028827 .  
  25. ↑ هيومان ر، كورشينغ س، باندتلو س، ثونين هـ (يونيو 1987). "تغيرات في تخليق عامل نمو الأعصاب في الخلايا غير العصبية استجابةً لقطع العصب الوركي" ( ملف PDF) . مجلة بيولوجيا الخلية . 104 (6): 1623-1631 . doi : 10.1083/jcb.104.6.1623 . PMC 2114490. PMID 3034917 .  
  26. ↑ ليندهولم د، هيومان ر، هينغيرر ب، ثونين هـ (نوفمبر 1988). "يزيد الإنترلوكين 1 من استقرار ونسخ الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) المشفر لعامل نمو الأعصاب في خلايا ليفية مستزرعة من الفئران" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 263 (31): 16348-51 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)37599-9 . PMID 3263368 . 
  27. ↑ توماس ، ب. ك.، وكينغ، ر. هـ. (أكتوبر 1974). "تدهور المحاور العصبية غير المغلفة بالميالين بعد قطع العصب: دراسة بالمجهر الإلكتروني فائق الدقة". مجلة علم الخلايا العصبية . 3 (4): 497-512 . doi : 10.1007/BF01098736 . PMID 4436692. S2CID 37385200 .  
  28. ↑ أراكي تي، ميلبراندت جيه (أغسطس 1996). "نينجورين، جزيء التصاق جديد، يُحفز بواسطة إصابة الأعصاب ويعزز نمو المحاور العصبية" . نيرون . 17 ( 2): 353-361 . doi : 10.1016/S0896-6273(00)80166-X . PMID 8780658. S2CID 12471778 .  
  29. ↑ بيري، في. إتش.، براون، إم. سي.، تساو، جيه. دبليو. (1 أكتوبر 1992) . "فعالية الجين الذي يبطئ معدل التنكس الوليري في فئران C57BL/Ola تتراجع مع التقدم في العمر". المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب . 4 (10): 1000-1002 . doi : 10.1111/j.1460-9568.1992.tb00126.x . PMID 12106435. S2CID 24786532 .  
  30. ↑ بيري، في إتش، لون، إي آر، براون، إم سي، كاهوساك، إس، وغوردون، إس (1990)، دليل على أن معدل التنكس الوليري يُتحكم فيه بواسطة جين سائد جسمي واحد. المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب، 2: 408-413. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.1990.tb00433.x
  31. ↑ ليون إم إف، أوجونكولاد بي دبليو، براون إم سي، أثيرتون دي جيه، بيري في إتش (أكتوبر 1993). "جين يؤثر على التنكس العصبي الوليري يقع في الجزء البعيد من كروموسوم الفأر 4" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 90 (20): 9717-20 . Bibcode : 1993PNAS...90.9717L . doi : 10.1073/pnas.90.20.9717 . PMC 47641. PMID 8415768 .  
  32. 1 2 3 أراكي تي، ساساكي واي، ميلبراندت جيه (أغسطس 2004). "زيادة التخليق الحيوي لـ NAD النووي وتفعيل SIRT1 يمنعان تنكس المحاور العصبية". مجلة ساينس . 305 (5686): 1010-1013 . Bibcode : 2004Sci...305.1010A . doi : 10.1126/science.1098014 . PMID 15310905. S2CID 32370137 .  
  33. ↑ ماك تي جي، راينر إم، بيروفسكي بي، مي دبليو، إيمانويلي إم، فاغنر دي، طومسون دي، غيلينغ ووتر تي، كورت إف، كونفورتي إل، فرناندو إف إس، تارلتون إيه، أندريسن سي، أديكس كيه، ماغني جي، ريبشستر آر آر، بيري في إتش، كولمان إم بي (ديسمبر 2001). "يتأخر التنكس الوليري للمحاور العصبية والتشابكات العصبية المتضررة بفعل جين هجين Ube4b/Nmnat". مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 4 (12): 1199-206 . doi : 10.1038/nn770 . hdl : 1842/737 . PMID 11770485. S2CID 8316115 .  
  34. ↑ بيروفسكي ب، بابيتو إي، جيلي ج، مازولا ف، كونفورتي ل، جانيكوفا ل، ماجني ج، ريبشستر ر ر، كولمان م ب (يناير 2009). "يحدد Wld(S) غير النووي فعاليته في حماية المحاور العصبية والمشابك العصبية في الجسم الحي" . مجلة علم الأعصاب . 29 (3): 653-668 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.3814-08.2009 . PMC 6665162. PMID 19158292 .  
  35. ↑ جلاس، جيه دي، وبروشارت، تي إم، وجورج، إي بي، وجريفين، جيه دبليو (مايو 1993). "يُعدّ طول فترة بقاء الألياف العصبية المقطوعة في فئران C57BL/Ola سمةً جوهريةً للمحور العصبي". مجلة علم الخلايا العصبية . 22 (5): 311-321 . doi : 10.1007/BF01195555 . PMID 8315413. S2CID 45871975 .  
  36. ↑ أدالبرت ر، نوغرادي أ، سابو أ، كولمان م ب (أكتوبر 2006). "يحمي جين التنكس الوليري البطيء في الجسم الحي المحاور الحركية، لكنه لا يحمي أجسامها الخلوية، بعد الانفصال وقطع المحور العصبي في فترة حديثي الولادة". المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب . 24 (8): 2163-2168 . doi : 10.1111/j.1460-9568.2006.05103.x . PMID 17074042. S2CID 25359698 .  
  37. ↑ وانغ جيه، تشاي كيو، تشين واي، لين إي، غو دبليو، ماكبيرني إم دبليو، هي زد (أغسطس 2005). " آلية موضعية تتوسط الحماية المعتمدة على NAD من تنكس المحاور العصبية" . مجلة بيولوجيا الخلية . 170 (3): 349-355 . doi : 10.1083/jcb.200504028 . PMC 2171458. PMID 16043516 .  
  38. ↑ كونفورتي إل، فانغ جي، بيروفسكي بي، وانغ إم إس، سورسي إل، أسريس إس، أدالبرت آر، سيلفا إيه، بريدج كيه، هوانغ إكس بي، ماغني جي، غلاس جي دي، كولمان إم بي (يناير 2007). "إعادة النظر في NAD(+) وتدهور المحاور العصبية: لا يمكن لـ Nmnat1 أن يحل محل Wld(S) لتأخير التدهور الوليري" . موت الخلية والتمايز . 14 (1): 116-27 . doi : 10.1038/sj.cdd.4401944 . PMID 16645633 . 
  39. ↑ بابيتو إي، بيروفسكي ب، جانيكوفا ل، براون ر، جيلي ج، طومسون د، ريبشستر ر ر، كولمان م ب (أكتوبر 2010). "استهداف NMNAT1 للمحاور العصبية والتشابكات العصبية يُحسّن فعاليته في حماية الخلايا العصبية في الجسم الحي" . مجلة علم الأعصاب . 30 (40): 13291-13304 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.1189-10.2010 . PMC 6634738. PMID 20926655 .  
  40. ↑ فوجيكي م، تشانغ ز، غوث ل، ستيوارد أ (يوليو 1996). "التأثيرات الجينية على الاستجابات الخلوية لإصابة الحبل الشوكي: تأخر تنشيط البلاعم/الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية في الفئران الحاملة لطفرة (WldS) التي تسبب التنكس الوليري المتأخر". مجلة علم الأعصاب المقارن . 371 (3): 469-84 . doi : 10.1002/(SICI)1096-9861(19960729)371:3 < 469::AID- CNE9 > 3.0.CO ; 2-0 . ​​PMID 8842900. S2CID 8797673 .  
  41. ↑ براون إم سي، بيري في إتش، هانت إس بي، لابير إس آر (مارس 1994). "دراسات إضافية حول تجدد الأعصاب الحركية والحسية في الفئران المصابة بالتنكس الوليري المتأخر". المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب . 6 (3): 420-428 . doi : 10.1111/j.1460-9568.1994.tb00285.x . PMID 8019679. S2CID 37501852 .  
  42. ↑ أوسترلوه جيه إم، يانغ جيه، روني تي إم، فوكس إيه إن، أدالبرت آر، باول إي إتش، شيهان إيه إي، أفيري إم إيه، هاكيت آر، لوغان إم إيه، ماكدونالد جيه إم، زيغينفوس جيه إس، ميلد إس، هو واي جيه، ناثان سي، دينغ إيه، براون آر إتش، كونفورتي إل، كولمان إم، تيسييه-لافين إم، زوخنر إس، فريمان إم آر (يوليو 2012). "يُعدّ dSarm/Sarm1 ضروريًا لتفعيل مسار موت المحاور العصبية الناجم عن الإصابة" . مجلة ساينس . 337 (6093): 481-484 . Bibcode : 2012Sci...337..481O . doi : 10.1126/science.1223899 . PMC 5225956 . PMID 22678360 .  
  43. ↑ جيردتس ج، سامرز د.و، ساساكي ي، دي أنطونيو أ، ميلبراندت ج (أغسطس 2013). "يتطلب تنكس المحاور العصبية بوساطة Sarm1 تفاعلات SAM وTIR" . مجلة علم الأعصاب . 33 (33): 13569-80 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.1197-13.2013 . PMC 3742939. PMID 23946415 .  
  44. ↑ لي إتش سي، تشاو واي جيه (2019). "حل اللغز الطوبولوجي في إشارات الكالسيوم (Ca2+) بواسطة أدينوزين ثنائي الفوسفات الريبوزي الحلقي وNAADP" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 294 (52): 19831-19843 . doi : 10.1074/jbc.REV119.009635 . PMC 6937575. PMID 31672920 .  
  45. 1 2 جيردتس ج، بريس إي جيه، ساساكي واي، دي أنطونيو إيه، ميلبراندت جيه (أبريل 2015). "تنشيط SARM1 يحفز تنكس المحاور العصبية محليًا عبر تدمير NAD⁺" . ساينس . 348 ( 6233): 453-457 . Bibcode : 2015Sci...348..453G . doi : 10.1126/science.1258366 . PMC 4513950. PMID 25908823 .  
  46. 1 2 Essuman K, Summers DW, Sasaki Y, Mao X, DiAntonio A, Milbrandt J (مارس 2017). " + نشاط انقسام يعزز التنكس المحوري المرضي" . Neuron . 93 (6): 1334–1343.e5. doi : 10.1016/j.neuron.2017.02.022 . PMC 6284238. PMID 28334607 .  
  47. ^ ساساكي واي، ناكاجاوا تي، ماو إكس، ديانتونيو أ، ميلبرانت جي (أكتوبر 2016). "+ استنفاد" . الحياة الإلكترونية . 5 . دوى : 10.7554/eLife.19749 . بمك 5063586 . بميد 27735788 .  
  48. ↑ جيلي جيه، ريبشستر آر آر، كولمان إم بي (أكتوبر 2017). "S، يمنح إنقاذًا مدى الحياة في نموذج فأر مصاب باعتلال محوري حاد" . تقارير الخلية . 21 (1): 10-16 . doi : 10.1016/j.celrep.2017.09.027 . PMC 5640801. PMID 28978465 .  
  49. ↑ يانغ جيه، وو زد، رينييه إن، سيمون دي جيه، أوريو كيه، بارك دي إس، جرير بي إيه، تورنييه سي، ديفيس آر جيه، تيسييه-لافين إم (يناير 2015). "موت المحاور المرضي من خلال سلسلة MAPK التي تُحفز نقصًا موضعيًا في الطاقة" . مجلة Cell . 160 ( 1-2 ): 161-176 . doi : 10.1016/j.cell.2014.11.053 . PMC 4306654. PMID 25594179 .  
  50. ↑ ووكر إل جيه، سامرز دي دبليو، ساساكي واي ، بريس إي جيه، ميلبراندت جيه، دي أنطونيو إيه (يناير 2017). " تعزيز إشارات MAPK لتدهور المحاور العصبية عن طريق تسريع دوران عامل صيانة المحاور العصبية NMNAT2" . eLife . 6. doi : 10.7554/eLife.22540 . PMC 5241118. PMID 28095293 .  
  51. ↑ هينينجر وآخرون (2016). "تخفيف إصابة المحاور العصبية الرضية وتحسين النتائج الوظيفية بعد إصابة الدماغ الرضية في الفئران التي تفتقر إلى SARM1" . الدماغ . 139 ( 4): 1094-1105 . doi : 10.1093/brain/aww001 . PMC 5006226. PMID 26912636 .