كورار

في عام ١٨٩٥، سعى عالم الصيدلة رودولف بوهم إلى تصنيف السموم القلوية المختلفة بناءً على الأوعية المستخدمة في تحضيرها. اعتقد بوهم أن الكورار يُمكن تصنيفه إلى ثلاثة أنواع رئيسية كما هو موضح أدناه. ومع ذلك، وعلى الرغم من فائدته الظاهرة، فقد أصبح هذا التصنيف قديمًا بسرعة. فقد وجد ريتشارد جيل، جامع النباتات، أن السكان الأصليين بدأوا باستخدام مجموعة متنوعة من الأوعية لتحضير الكورار، مما أدى إلى إبطال أساس تصنيف بوهم. ^{[ ٣ ]}

• الكورار الأنبوبي أو الخيزراني: يتكون هذا السم بشكل أساسي من سم دي-توبوكورارين ، ويوجد معبأً داخل أنابيب خيزران مجوفة. يُستخلص الكورار الأنبوبي من نبات الكوندروديندرون وأجناس أخرى من الفصيلة المينسبرماسية . وبناءً على قيم الجرعة المميتة الوسطية (LD50 ₎ ، يُعتقد أن الكورار الأنبوبي هو الأكثر سمية.
• بوت كورار: يتكون بشكل أساسي من مكونات قلوية بروتوكورارين (المكون النشط)، وبروتوكورين (سمية ضعيفة)، وبروتوكوريدين (غير سام) من كل من الفصيلة المينيسبرماسية والفصيلة اللوغانية / ­ عائلة ستريكناسيا. تم العثور على هذا النوع الفرعي في الأصل معبأ في أواني من الطين المحروق .
• الكورار القرع أو الكورار القرعي : يتكون هذا السم بشكل أساسي من مادة C  toxiferine  I ، وهو مشتق من الفصيلة اللوغانية/ ­ كانت فصيلة Strychnaceae وحدها تُعبأ في الأصل داخل قرع مجوف.

لاحظ مانسكي أيضًا في كتابه "القلويدات" الصادر عام 1955 :

كانت نتائج الدراسات المبكرة (قبل عام ١٩٠٠) غير دقيقة للغاية نظرًا لتعقيد وتنوع تركيب مخاليط القلويدات المستخدمة  [...] كانت هذه القلويدات غير نقية وغير بلورية  [...] كانت جميع مستحضرات الكورار تقريبًا، ولا تزال، عبارة عن مخاليط معقدة، والعديد من التأثيرات الفيزيولوجية المنسوبة إلى مستحضرات الكورار المبكرة كانت بلا شك ناتجة عن الشوائب، وخاصة القلويدات الأخرى الموجودة. تُصنف مستحضرات الكورار الآن إلى نوعين رئيسيين: تلك المستخلصة من نبات الكوندروديندرون أو غيره من أفراد عائلة المينيسبرماسيا، وتلك المستخلصة من نبات الستريكنوس ، وهو جنس من عائلة اللوغانياسيا (التي تُعرف الآن باسم الستريكناسيا). قد تحتوي بعض المستحضرات على قلويدات من كلا النوعين  [...] ومعظمها يحتوي على مكونات ثانوية أخرى. ^{[ ٣ ]}

استُخدم الكورار كسم مُشلّ لدى العديد من الشعوب الأصلية في أمريكا الجنوبية. ونظرًا لارتفاع تكلفته، اقتصر استخدامه في الحروب على الصيد. ^{[ 4 ]} كان يتم إطلاق السهام أو سهام البنادق الهوائية المغموسة في الكورار على الفريسة، مما يؤدي إلى اختناقها نتيجةً لعجز عضلات التنفس لديها عن الانقباض. وقد استخدم الكالينغو ، وهم من السكان الأصليين لجزر الأنتيل الصغرى في منطقة البحر الكاريبي ، هذا السم تحديدًا على رؤوس سهامهم. ^{[ 5 ]} بالإضافة إلى ذلك، كان شعب ياغوا ، وهم من السكان الأصليين لكولومبيا وشمال شرق بيرو، يستخدمون هذه السموم بشكل شائع عبر أنابيب النفخ لاستهداف الفرائس على بُعد 30 إلى 40 خطوة . ^{[ 6 ]}

نظراً لشعبية الكورار بين السكان الأصليين كوسيلة لشلّ حركة الفرائس، احتكرت بعض القبائل إنتاجه . وهكذا أصبح الكورار رمزاً للثروة بين السكان الأصليين. ^{[ 4 ]}

في عام ١٥٩٦، ذكر السير والتر رالي سمّ السهام في كتابه "اكتشاف إمبراطورية غيانا الكبيرة والغنية والجميلة" ( الذي يتناول رحلاته في ترينيداد وغوايانا )، مع أن السمّ الذي وصفه ربما لم يكن الكورار. ^{[ ٧ ]} وفي عام ١٧٨٠، اكتشف الأب فيليكس فونتانا أنه يؤثر على العضلات الإرادية لا على الأعصاب والقلب. ^{[ ٨ ]} وفي عام ١٨٣٢، قدّم ألكسندر فون هومبولت أول وصف غربي لكيفية تحضير السمّ من النباتات على يد سكان نهر أورينوكو الأصليين. ^{[ ٩ ]}

خلال الفترة 1811-1812، أجرى السير بنجامين كولينز برودي تجارب على الكورار ( الورارا ). ^{[ 10 ] [ 11 ]} وكان أول من أثبت أن الكورار لا يقتل الحيوان، وأن الشفاء يكون تامًا إذا تم الحفاظ على تنفسه اصطناعيًا. في عام 1825، وصف تشارلز واترتون تجربة كلاسيكية أبقى فيها حمارة أنثى مُعالجة بالكورار على قيد الحياة عن طريق التنفس الاصطناعي باستخدام منفاخ عبر فتحة في القصبة الهوائية . ^{[ 12 ]} يُنسب إلى واترتون أيضًا الفضل في جلب الكورار إلى أوروبا. ^{[ 13 ]} حدد روبرت هيرمان شومبورغك ، وهو عالم نباتات مُدرَّب، النبتة المتسلقة على أنها من جنس ستريكنوس، وأطلق عليها الاسم المقبول حاليًا ستريكنوس توكسيفيرا . ^{[ 14 ]}

أظهر جورج هارلي (1829-1896) في عام 1850 أن الكورار ( وورالي ) فعال في علاج الكزاز والتسمم بالستركنين . ^{[ 15 ] [ 16 ]} وفي عام 1857، نشر كلود برنارد (1813-1878) نتائج تجاربه التي أثبت فيها أن آلية عمل الكورار ناتجة عن تداخل في توصيل النبضات العصبية من العصب الحركي إلى العضلات الهيكلية ، وأن هذا التداخل يحدث عند الوصلة العصبية العضلية . ^{[ 17 ] [ 18 ]} ومنذ عام 1887، أدرج كتالوج بوروز ويلكوم، تحت علامته التجارية "تابلويدز"، أقراص الكورار بوزن 1/12 حبة (5.4 ملغ) (بسعر 8 شلنات ) لاستخدامها في تحضير محلول للحقن تحت الجلد. في عام 1914، وصف هنري هالت ديل (1875-1968) التأثيرات الفيزيولوجية للأستيل كولين . ^{[ 19 ]} وبعد 25 عامًا، أثبت أن الأستيل كولين مسؤول عن النقل العصبي العضلي ، والذي يمكن تثبيطه بواسطة الكورار. ^{[ 20 ]}  

يُعدّ د- توبوكورارين أشهر السموم وأهمها تاريخيًا (نظرًا لتطبيقاته الطبية) . عُزلت كميات ضئيلة من التوبوكورارين من عينة متحفية من الكورار مجهول المصدر عام 1935 على يد هارولد كينغ من لندن، الذي كان يعمل في مختبر السير هنري ديل . ^{[ 21 ]} كما اقترح كينغ التركيب الكيميائي للتوبوكورارين عام 1935، على الرغم من أنه تبيّن عام 1970 أن إحدى ذرتي النيتروجين ثلاثية وليست رباعية. ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} في عام 1943، عزل أوسكار وينترشتاينر وجيه دي داتشر، الباحثان في معهد سكويب للأبحاث الطبية، التوبوكورارين بنسبة عالية من الكورار المُستخلص من نوع Chondrodendron tomentosum المُحدد . ^{[ 25 ]} أدى عملهما إلى إنتاج منتج سكويب التجاري المعروف باسم إنتوكوسترين. ^{[ 26 ]}

أجرى باسكوال سكانوني، وهو طبيب تخدير فنزويلي ^{[ 27 ]} تدرب وتخصص في مدينة نيويورك، أبحاثًا مستفيضة حول الكورار كعامل محتمل لشلّ المرضى أثناء العمليات الجراحية. في عام 1942، أصبح أول شخص في أمريكا اللاتينية يستخدم الكورار أثناء إجراء طبي عندما نجح في إجراء عملية تنبيب رغامي لمريض أعطاه الكورار لشلّ العضلات في مستشفى إل ألغودونال في كاراكاس، فنزويلا. ^{[ 27 ]}

بعد طرحه في عام 1942، أصبح الكورار ومشتقاته عاملاً شائع الاستخدام لشلّ العضلات أثناء الإجراءات الطبية والجراحية. وفي وقت لاحق، تم استبداله بعدد من العوامل الاصطناعية الشبيهة بالكورار، مثل البانكورونيوم ، والتي لها خصائص دوائية مماثلة، ولكن بآثار جانبية أقل. ^{[ 6 ]}

تعود المحاولات المنفردة لاستخدام الكورار في التخدير إلى عام 1912 على يد آرثر لاوين من لايبزيغ، ^{[ 33 ]} ولكن الكورار دخل مجال التخدير عبر الطب النفسي ( التخدير الكهربائي ). في عام 1939، استخدمه أبرام إلتينغ بينيت لتعديل العلاج التشنجي المُستحث بالميترازول . ^{[ 34 ]} تُستخدم مرخيات العضلات في التخدير الحديث لأسباب عديدة، منها توفير ظروف جراحية مثالية وتسهيل إدخال أنبوب التنفس. قبل استخدام مرخيات العضلات، كان أطباء التخدير بحاجة إلى استخدام جرعات أكبر من عامل التخدير، مثل الإيثر أو الكلوروفورم أو السيكلوبروبان، لتحقيق هذه الأهداف. كان هذا التخدير العميق يُعرّض حياة المرضى، وخاصة كبار السن أو من يعانون من أمراض القلب، للخطر.

أجرى ريتشارد إيفانز شولتس أبحاثًا ميدانية حول المصادر النباتية وطرق تحضير الكورار بدءًا من عام 1941. ومنذ ثلاثينيات القرن العشرين، كان يُستخدم في المستشفيات كمرخي للعضلات. اكتشف أن أنواعًا مختلفة من الكورار تتطلب ما يصل إلى 15 مكونًا، وساعد مع مرور الوقت في تحديد أكثر من 70 نوعًا نباتيًا تُنتج هذا الدواء.

في أربعينيات القرن العشرين، استُخدم هذا الدواء في بعض العمليات الجراحية لاعتقاد خاطئ بأنه مسكن للألم أو مخدر. وأفاد المرضى بأنهم شعروا بكامل شدة الألم رغم عجزهم عن فعل أي شيء حياله لأنهم كانوا في حالة شلل شبه تام. ^{[ 35 ]}

في 23 يناير 1942، قام هارولد جريفيث وإينيد جونسون بإعطاء مستحضر الكورار القياسي لمريض يخضع لعملية استئصال الزائدة الدودية (لتكملة التخدير التقليدي. ^{[ 21 ]}

حلت مشتقات الكورار الأكثر أمانًا، مثل روكورونيوم وبانكورونيوم ، محل د-توبوكورارين في التخدير أثناء الجراحة. عند استخدامه مع هالوثان، قد يُسبب د-توبوكورارين انخفاضًا حادًا في ضغط الدم لدى بعض المرضى، نظرًا لأن كلا الدواءين من حاصرات العقد العصبية . ^{[ 36 ]} ومع ذلك، يُعد استخدام د-توبوكورارين مع الإيثر أكثر أمانًا .

في عام 1954، نُشرت مقالة لبيشر وتود تشير إلى أن استخدام مرخيات العضلات (أدوية مشابهة للكورار) يزيد من الوفيات الناجمة عن التخدير بنحو ستة أضعاف. ^{[ 37 ]} وقد دُحضت هذه النتيجة في عام 1956. ^{[ 38 ]}

يستخدم أطباء التخدير المعاصرون مجموعة متنوعة من مرخيات العضلات في التخدير. وقد مكّنتهم القدرة على إحداث ارتخاء عضلي بغض النظر عن التخدير من تعديل التأثيرين بشكل مستقل وفوري لضمان غيبوبة المرضى بشكل آمن واسترخائهم الكافي لإجراء الجراحة. إلا أن استخدام حاصرات الإشارات العصبية العضلية ينطوي على خطر وعي المريض أثناء التخدير .

تُضاف إلى المستحضر أعشاب مهيجة متنوعة، وحشرات لاسعة، وديدان سامة، وأجزاء مختلفة من البرمائيات والزواحف. بعض هذه المواد يُسرّع بدء مفعول الدواء أو يزيد من سميته؛ بينما يمنع البعض الآخر التئام الجرح أو تخثر الدم.

بما أن التوبوكورارين والمكونات الأخرى للكورار ترتبط بشكل عكسي بمستقبلات الأستيل كولين، فإن علاج التسمم بالكورار يتضمن إضافة مثبط لإنزيم أستيل كولين إستراز (AChE)، مما يوقف تحطيم الأستيل كولين ليتمكن من منافسة الكورار. ^{[ 48 ]} ويمكن تحقيق ذلك عن طريق إعطاء مثبطات أستيل كولين إستراز (AChE) مثل البيريدوستيغمين ، ^{[ 49 ]} والنيوستيغمين ، والفيزوستيغمين ، والإيدروفونيوم . أستيل كولين إستراز هو إنزيم يُستخدم لتحطيم الناقل العصبي أستيل كولين (ACh) المتبقي في مشابك الخلايا العصبية الحركية . ترتبط المثبطات المذكورة، والتي تُسمى أدوية "مضادات الكورار"، بشكل عكسي بالموقع النشط للإنزيم، مما يمنعه من الارتباط بهدفه الأصلي، وهو الأستيل كولين. من خلال منع تحلل الأستيل كولين، تستطيع مثبطات إنزيم أستيل كولين إستراز رفع مستوى الأستيل كولين الموجود في الوصلة العصبية العضلية بشكل فعال. ثم يقوم الأستيل كولين المتراكم بتصحيح تأثير الكورار عن طريق تنشيط المستقبلات غير المحجوبة بالسم بمعدل أعلى، مما يعيد النشاط إلى الخلايا العصبية الحركية وحركة الجسم.