دارولوتاميد

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

دارولوتاميد ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري نوبيكا ، هو دواء مضاد للأندروجين يُستخدم في علاج سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء غير المنتشر (nmCRPC) لدى الرجال. [ 8 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 9 ] [ 10 ] وهو مُعتمد خصيصًا لعلاج nmCRPC بالتزامن مع الإخصاء الجراحي أو الدوائي . [ 4 ] يُؤخذ الدواء عن طريق الفم مرتين يوميًا مع الطعام. [ 4 ]

قد تشمل الآثار الجانبية لإضافة دارولوتاميد إلى عملية الإخصاء التعب ، والوهن ، وآلام الذراعين والساقين ، والطفح الجلدي . [ 4 ] دارولوتاميد هو مضاد أندروجين غير ستيرويدي ، ويعمل كمضاد انتقائي لمستقبلات الأندروجين . [ 4 ] [ 9 ] [ 10 ] وقد أُشير إليه بأنه مضاد أندروجين غير ستيرويدي من الجيل الثاني أو الثالث. [ 11 ] [ 12 ]

تم تسجيل براءة اختراع دارولوتاميد في عام 2011 [ 13 ] وتمت الموافقة عليه للاستخدام الطبي في الولايات المتحدة الأمريكية في يوليو 2019، [ 8 ] [ 14 ] وفي الاتحاد الأوروبي في مارس 2020 [ 5 ] وفي أستراليا في يوليو 2020. [ 15 ] وفي كندا في عام 2020،

    الاستخدامات الطبية

    تمت الموافقة على استخدام دارولوتاميد بالتزامن مع ناهض أو مضاد هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) أو استئصال الخصيتين الثنائي في علاج سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء غير المنتشر (nmCRPC) لدى الرجال. [ 9 ] [ 10 ] يُستخدم بجرعة 600 ملغ فموياً مرتين يومياً (1200 ملغ/يوم إجمالاً) مع الطعام. [ 4 ] في الأفراد الذين يعانون من قصور كلوي حاد أو قصور كبدي متوسط ، يُستخدم دارولوتاميد بجرعة 300 ملغ فموياً مرتين يومياً (600 ملغ/يوم إجمالاً) مع الطعام. [ 4 ] لا يلزم تعديل الجرعة في حالات القصور الكلوي الخفيف إلى المتوسط ​​أو القصور الكبدي الخفيف، بينما لا تزال الجرعة المناسبة لمرض الكلى في المرحلة النهائية والقصور الكبدي الحاد غير معروفة. [ 4 ]    

    أشارت دراستان تحليلية تجميعية نُشرتا عام 2020 إلى أن الإنزالوتاميد والأبالوتاميد كانا أكثر فعالية من الدارولوتاميد في تحسين البقاء على قيد الحياة دون انتشار السرطان (MFS)، إلا أن مقارنة غير مباشرة مُعدّلة ومُطابقة نُشرت عام 2021 لم تُظهر فروقًا ذات دلالة إحصائية بين الأدوية من حيث البقاء على قيد الحياة دون انتشار السرطان. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] ووفقًا للتحليل التجميعي لعام 2021، احتل الدارولوتاميد المرتبة الأولى من حيث تحسين البقاء على قيد الحياة بشكل عام (OS). [ 19 ] كما أظهر الدارولوتاميد معدلًا أقل بكثير من الآثار الجانبية من الدرجة 3-5 مقارنةً بكل من الإنزالوتاميد والأبالوتاميد. [ 19 ]

    النماذج المتاحة

    يتوفر دارولوتاميد على شكل أقراص مغلفة بغشاء رقيق بجرعة 300  ملغ عن طريق الفم . [ 4 ]

    موانع الاستخدام

    لا توجد موانع لاستخدام دارولوتاميد لدى الرجال. [ 4 ] ومع ذلك، قد يكون للدواء تأثيرات مشوهة للأجنة الذكور بسبب تأثيراته المضادة للأندروجين، وبالتالي لا ينبغي استخدامه من قبل النساء الحوامل . [ 4 ]

    تأثيرات جانبية

    شملت الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا لدواء دارولوتاميد في التجارب السريرية (بنسبة حدوث ≥2%) لدى الرجال المخصيين التعب والوهن ( 16 % مقابل 11% في مجموعة الدواء الوهمي )، وآلام الأطراف (6% مقابل 3% في مجموعة الدواء الوهمي)، والطفح الجلدي (3% مقابل 1% في مجموعة الدواء الوهمي). [ 4 ] كما ارتبط دارولوتاميد بارتفاع معدلات الإصابة بأمراض القلب الإقفارية (4.0% مقابل 3.4% في مجموعة الدواء الوهمي) وفشل القلب (2.1% مقابل 0.9% في مجموعة الدواء الوهمي). [ 4 ] أما فيما يتعلق باضطرابات نتائج التحاليل المخبرية، فقد ارتبط دارولوتاميد بانخفاض عدد العدلات (20% مقابل 9% في مجموعة الدواء الوهمي)، وارتفاع مستوى إنزيم ناقلة أمين الأسبارتات (AST) (23% مقابل 14% في مجموعة الدواء الوهمي؛ الدرجة 3-4: 0.5% مقابل 0.2% في مجموعة الدواء الوهمي)، وارتفاع مستوى البيليروبين (16% مقابل 7% في مجموعة الدواء الوهمي). [ 4 ] في الدراسات السريرية، كان 88% من المرضى الذين عولجوا بدارولوتاميد يبلغون من العمر 65 عامًا أو أكثر. [ 4 ] 

    لم تُلاحظ أي نوبات صرع مع دارولوتاميد في التجارب السريرية. [ 7 ] [ 20 ] يُعد دارولوتاميد من المواد المُسببة للتشوهات الخلقية المتوقعة ، وله خطر نظري لحدوث تشوهات خلقية لدى الذكور إذا تناولته النساء أثناء الحمل . [ 4 ] قد يُؤثر سلبًا على خصوبة الذكور . [ 4 ] عند استخدامه كعلاج وحيد (أي بدون استئصال جراحي أو طبي للخصيتين) لدى الرجال، من المعروف أن مضادات الأندروجين غير الستيرويدية تُسبب تغيرات في الثدي تُؤدي إلى تأنيثه، بما في ذلك ألم الثدي والتثدي . [ 21 ]

    جرعة زائدة

    تمت دراسة دارولوتاميد بجرعة تصل إلى 1800  ملغ/يوم في التجارب السريرية. [ 4 ] لم تُلاحظ أي سمية تحد من الجرعة عند هذه الجرعة. [ 4 ] نظرًا لامتصاصه المشبع وعدم وجود سمية حادة، فمن غير المتوقع أن تؤدي الجرعة الزائدة من دارولوتاميد إلى سمية جهازية لدى الأشخاص ذوي وظائف الكبد والكلى السليمة. [ 4 ] لا يوجد ترياق محدد للجرعة الزائدة من دارولوتاميد. [ 4 ] في حالة تناول جرعة زائدة من دارولوتاميد، إذا لم تكن هناك سمية، يمكن مواصلة العلاج كالمعتاد. [ 4 ] في حالة الاشتباه في حدوث سمية، يجب اتخاذ تدابير داعمة عامة حتى تنخفض السمية السريرية أو تختفي، وبعد ذلك يمكن مواصلة العلاج. [ 4 ]

    التفاعلات

    قد يؤدي الجمع بين مثبط بروتين P-glycoprotein ومحفزات CYP3A4 القوية أو المتوسطة، مثل الريفامبيسين، إلى انخفاض مستويات دارولوتاميد في الدم، بينما قد يؤدي الجمع بين مثبط بروتين P-glycoprotein ومثبطات CYP3A4 القوية، مثل الإيتراكونازول، إلى زيادة مستويات دارولوتاميد في الدم. [ 4 ] يُعد دارولوتاميد مثبطًا لناقل بروتين مقاومة سرطان الثدي (BCRP)، ويمكنه زيادة مستويات ركائز بروتين BCRP في الدم، مثل روسوفاستاتين ، بمقدار خمسة أضعاف تقريبًا. [ 4 ]

    علم الأدوية

    الديناميكا الدوائية

    دارولوتاميد هو مضاد أندروجين غير ستيرويدي من الجيل الثاني أو الثالث . [ 11 ] [ 12 ] يعمل كمضاد تنافسي انتقائي صامت لمستقبل الأندروجين (AR)، وهو الهدف البيولوجي للأندروجينات مثل التستوستيرون وثنائي هيدروتستوستيرون (DHT). [ 4 ] تبلغ ألفته (Ki ) لمستقبل الأندروجين 11 نانومتر، وتركيز تثبيطه الوظيفي ( IC50 ، تركيز التثبيط النصفي الأقصى ) لمستقبل الأندروجين 26 نانومتر. [ 10 ] يتمتع المستقلب الرئيسي لدارولوتاميد، كيتودارولوتاميد ، بنشاط مضاد للأندروجين مشابه لدارولوتاميد (Ki = 8 نانومتر؛ IC50 = 38 نانومتر). [ 4 ] [ 10 ] بالإضافة إلى عمله كمضاد لمستقبلات الأندروجين، وُجد أن دارولوتاميد يعمل كمضاد صامت لمستقبلات البروجسترون ، بنسبة تقارب 1% من فعالية تثبيطه لمستقبلات الأندروجين. [ 4 ]    

     أظهرت الدراسات أن جرعة دارولوتاميد 1200 ملغ/يوم تؤدي إلى انخفاض متوسط ​​في مستويات مستضد البروستات النوعي (PSA) بنسبة تزيد عن 90% لدى الرجال المصابين بسرطان البروستات. [ 4 ] كما تبين أن إضافة دارولوتاميد إلى عملية استئصال الخصيتين تُخفض مستويات PSA بأكثر من 50% لدى حوالي 50% من الرجال عند جرعة 200 ملغ/يوم، و69% عند جرعة 400 ملغ/يوم، و83% عند جرعة 1200 ملغ/يوم، و86% عند جرعة 1400 ملغ/يوم. [ 22 ] [ 10 ] [ 7 ] وفقًا لنشاطه المضاد للأندروجين، وُجد أن العلاج الأحادي بدارولوتاميد (600 ملغ مرتين يوميًا) يزيد مستويات التستوستيرون لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا بنسبة 43.3% في المتوسط ​​(يتراوح بين 5.7% و144.0%)، من متوسط ​​413 نانوغرام/ديسيلتر (يتراوح بين 209 و1183 نانوغرام/ديسيلتر) عند خط الأساس إلى متوسط ​​595 نانوغرام/ديسيلتر (يتراوح بين 260 و1500 نانوغرام/ديسيلتر) بعد 24 أسبوعًا من العلاج. [ 23 ] وللمقارنة، زادت مستويات التستوستيرون بنسبة 114.3% مع العلاج الأحادي بإينزالوتاميد [ 23 ] ، كما أن العلاج الأحادي بجرعات عالية من بيكالوتاميد يزيد مستويات التستوستيرون بنسبة تتراوح بين 59% و97% تقريبًا لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] تجري حاليًا تجربة سريرية من المرحلة الثانية تقارن بشكل مباشر بين زيادة هرمون التستوستيرون باستخدام دارولوتاميد كعلاج وحيد مقابل إنزالوتاميد كعلاج وحيد، وذلك اعتبارًا من يناير 2024. [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]          

    يُظهر دارولوتاميد بعض المزايا مقارنةً بإينزالوتاميد وأبالوتاميد ، وهما من مضادات الأندروجين غير الستيرويدية من الجيل الثاني. [ 10 ] يُزعم أنه يعبر الحاجز الدموي الدماغي بشكل ضئيل ، وبالتالي يُعتقد أنه يُقلل من خطر حدوث نوبات صرع وغيرها من الآثار الجانبية المركزية الناتجة عن تثبيط مستقبلات GABA A غير المستهدفة . [ 10 ] مع ذلك، وُجد لاحقًا أن العلاج الأحادي بدارولوتاميد يزيد من مستويات التستوستيرون، وهو تأثير مضاد للأندروجين ذو وساطة مركزية. [ 23 ] كما وُجد أن دارولوتاميد يمنع نشاط جميع مستقبلات الأندروجين المتحولة المختبرة/المعروفة جيدًا في سرطان البروستاتا، بما في ذلك طفرة F876L ذات الأهمية السريرية التي تم تحديدها مؤخرًا والتي تُسبب مقاومةً لإينزالوتاميد وأبالوتاميد. [ 10 ] يُظهر الدواء ألفةً وفعاليةً تثبيطيةً أعلى في مستقبلات الأندروجين مقارنةً بالإنزالوتاميد والأبالوتاميد في المختبر (Ki = 11 نانومتر مقارنةً بـ 86 نانومتر للإنزالوتاميد و93 نانومتر للأبالوتاميد؛ IC50 = 26 نانومتر مقارنةً بـ 219 نانومتر للإنزالوتاميد و200 نانومتر للأبالوتاميد). [ 10 ]      

    يثبط دارولوتاميد ناقلات عديد الببتيد الناقلة للأنيونات العضوية (OATP) OATP1B1 و OATP1B3 في المختبر . [ 4 ] ولا يُظهر أي تثبيط أو تحفيز لإنزيمات السيتوكروم P450 ( CYP1A2 ، 2A6 ، 2B6 ، 2C8 ، 2C9 ، 2C19 ، 2D6 ، 2E1 ، 3A4 ) عند التركيزات ذات الصلة سريريًا. [ 31 ] وبالمثل، لا يُظهر دارولوتاميد أي تثبيط لمجموعة متنوعة من الناقلات الأخرى ( بروتين P السكري ، MRP2 ، BSEP ، OATs ، OCTs ، MATEs ، OATP2B1 ، NTCP ) عند التركيزات العلاجية. [ 4 ] [ 32 ]

    الحركية الدوائية

    امتصاص

    تبلغ التوافر الحيوي المطلق لدارولوتاميد عند تناوله عن طريق الفم بجرعة واحدة مقدارها 300 ملغ دون طعام حوالي 30%. [ 4 ] ويزداد التوافر الحيوي لدارولوتاميد بمقدار 2 إلى 2.5 ضعف عند تناوله مع الطعام، مع زيادة مماثلة في التعرض لدواء كيتودارولوتاميد. [ 4 ] ويزداد التعرض لدارولوتاميد وكيتودارولاميد بشكل خطي تقريبًا أو متناسب مع الجرعة ضمن نطاق جرعات يتراوح بين 100 و700  ملغ (أي ما يعادل 0.17 إلى 1.17 ضعف الجرعة الموصى بها البالغة 600 ملغ). [ 4 ] ولم تُلاحظ أي زيادة إضافية في التعرض لدارولوتاميد عند تناول جرعة 900  ملغ مرتين يوميًا (أي ما يعادل 1.5  ضعف الجرعة الموصى بها البالغة 600 ملغ)، مما يشير إلى تشبع الامتصاص عند جرعات أعلى من 700  ملغ. [ 4 ] بعد تناول جرعة واحدة من دارولوتاميد مقدارها 600 ملغ، تصل مستويات دارولوتاميد إلى ذروتها بعد حوالي 4  ساعات. [ 4 ] وتصل مستويات دارولوتاميد إلى حالة الثبات بعد 2 إلى 5  أيام من تناوله بشكل مستمر مع الطعام، حيث يتراكم خلالها ما يقارب ضعف مستويات دارولوتاميد. [ 4 ] عند الوصول إلى حالة الثبات مع جرعة 600  ملغ/يوم من دارولوتاميد، يبلغ متوسط ​​مستويات دارولوتاميد 4.79  ميكروغرام/مل، وتبلغ مساحة منحنى تركيز دارولوتاميد خلال الفترة من 0 إلى 12  ساعة (AUC 0–12 ) 52.82  ساعة•ميكروغرام/مل. [ 4 ] ويبلغ إجمالي التعرض لكيتودارولوتاميد حوالي 1.7 ضعف التعرض لدارولوتاميد. [ 4 ]

    توزيع

    يبلغ حجم توزيع دارولوتاميد عند إعطائه وريديًا 119  لترًا. [ 4 ] تبلغ نسبة ارتباط دارولوتاميد ببروتينات البلازما 92%، مع وجود 8% منه في الدورة الدموية بشكل حر، بينما تبلغ نسبة ارتباط كيتودارولوتاميد 99.8%، مع وجود 0.2% منه في الدورة الدموية بشكل غير مرتبط. [ 4 ] وبذلك، تكون مستويات دارولوتاميد الحرة في الدورة الدموية أعلى بحوالي 40 ضعفًا من مستويات كيتودارولوتاميد. [ 4 ] يرتبط كل من دارولوتاميد وكيتودارولوتاميد بشكل رئيسي بالألبومين . [ 4 ] وقد زُعم أن دارولوتاميد وكيتودارولوتاميد يعبران حاجز الدم في الدماغ بشكل ضئيل للغاية في كل من الفئران والبشر. [ 10 ] ومع ذلك، وجدت دراسة لاحقة للعلاج الأحادي بدارولوتاميد لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا أنه يزيد من مستويات التستوستيرون، وهو تأثير مضاد للأندروجينات يتم بوساطة مركزية. [ 23 ] يُعد دارولوتاميد ركيزة معروفة لبروتين P-glycoprotein وبروتين مقاومة سرطان الثدي (BCRP). [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] من المعروف أن بروتين P-glycoprotein يلعب دورًا رئيسيًا في منع وصول الأدوية إلى الدماغ عن طريق التدفق العكسي عبر الحاجز الدموي الدماغي . [ 36 ] [ 37 ]

    الاسْتِقْلاب

    يُستقلب دارولوتاميد بشكل أساسي إلى كيتودارولوتاميد عبر نزع الهيدروجين بواسطة إنزيم CYP3A4 في الكبد . [ 4 ] كما يُقترن الدواء أيضًا عبر الاقتران بالجلوكورونيد بواسطة إنزيمي UGT1A9 و UGT1A1 . [ 4 ] وقد ذُكر أن نصف عمر إطراح دارولوتاميد وكيتودارولاميد يبلغ حوالي 20 ساعة .  [ 4 ] ووجدت دراسة سريرية أن نصف عمر إطراح دارولوتاميد وكيتودارولاميد عند الوصول إلى حالة التوازن كان 15.8  ساعة و10.0  ساعات على التوالي، مع ثبات هذه الأعمار النصفية بغض النظر عن الجرعة ضمن نطاق جرعات دارولوتاميد من 200 إلى 1800  ملغ/يوم. [ 7 ] ويُعد نصف عمر إطراح دارولوتاميد أقصر بكثير من نصف عمر إطراح إنزالوتاميد (على سبيل المثال، 1.6  ساعة مقابل 18.3  ساعة في الفئران). [ 10 ] يبلغ معدل تصفية دارولوتاميد بعد إعطائه عن طريق الوريد 116  مل/دقيقة. [ 4 ]

    إفراز

    بعد تناول جرعة فموية واحدة من دارولوتاميد، يُطرح أكثر من 95% من الجرعة في البول والبراز خلال أسبوع واحد من تناولها. [ 4 ] يُسترد ما مجموعه 63.4% من المواد المتعلقة بدارولوتاميد في البول (حوالي 7% منها كدارولوتاميد غير مُتغير) ، ويُسترد ما مجموعه 32.4% من المواد المتعلقة بدارولوتاميد (حوالي 30% منها كدارولوتاميد غير مُتغير) في البراز . [ 4 ]

    التباين

    لم تُلاحظ فروق ذات دلالة سريرية في حركية دارولوتاميد الدوائية لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا المقاوم للعلاج الهرموني غير النقيلي (nmCRPC) بناءً على العمر (من 48 إلى 95 عامًا)، أو العرق (أبيض، آسيوي، أسود)، أو القصور الكلوي  الخفيف إلى المتوسط ، أو القصور الكبدي الخفيف . [ 4 ] لدى الأفراد غير المصابين بسرطان البروستاتا المقاوم للعلاج الهرموني غير النقيلي (nmCRPC) والذين يعانون من قصور كلوي حاد ولا يخضعون لغسيل الكلى ، زاد التعرض لدارولوتاميد بنحو 2.5 ضعف مقارنةً بالأصحاء. [ 4 ] لدى الأفراد غير المصابين بسرطان البروستاتا المقاوم للعلاج الهرموني غير النقيلي (nmCRPC) والذين يعانون من قصور كبدي متوسط، زاد التعرض لدارولوتاميد بنحو 1.9 ضعف مقارنةً بالأصحاء. [ 4 ] لم تُقيّم حركية دارولوتاميد الدوائية في حالات الفشل الكلوي في مراحله النهائية أو القصور الكبدي الحاد. [ 4 ]

    كيمياء

    دارولوتاميد هو مركب غير ستيرويدي ويختلف هيكليًا عن مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الأخرى المتوفرة في السوق، بما في ذلك إنزالوتاميد وأبالوتاميد. [ 10 ]

    تاريخ

    طُوِّر دواء دارولوتاميد من قِبَل شركتي أوريون وباير هيلث كير . [ 38 ] تقدّمت شركة أوريون بطلب للحصول على براءة اختراع لدارولوتاميد في أكتوبر 2010، ونُشرت هذه البراءة في مايو 2011. [ 13 ] دخل دارولوتاميد المرحلة الأولى من التجارب السريرية في أبريل 2011، [ 39 ] ونُشرت نتائج أول دراسة سريرية لدارولوتاميد في عام 2012. [ 40 ] وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على دارولوتاميد في يوليو 2019، بموجب تصنيف المراجعة ذات الأولوية للوكالة . [ 8 ]

    استندت الموافقة إلى دراسة ARAMIS [ 41 ] ، وهي دراسة سريرية متعددة المراكز، مزدوجة التعمية، مضبوطة بالغفل، شملت 1509 مريضًا مصابًا بسرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء غير المنتشر. تم توزيع المرضى عشوائيًا (بنسبة 2:1) لتلقي إما 600  ملغ من دارولوتاميد عن طريق الفم مرتين يوميًا (ن=955) أو دواءً وهميًا مطابقًا (ن=554). تلقى جميع المرضى نظيرًا لهرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) بالتزامن مع العلاج أو خضعوا سابقًا لاستئصال الخصيتين الثنائي. تم علاج اثني عشر مريضًا لديهم تاريخ سابق من النوبات في مجموعة دارولوتاميد. [ 8 ] [ 14 ]

    كانت نقطة النهاية الأولية هي البقاء على قيد الحياة دون انتشار الورم (MFS)، والذي يُعرَّف بأنه الفترة الزمنية من التوزيع العشوائي إلى أول دليل على انتشار الورم إلى أماكن بعيدة أو الوفاة لأي سبب خلال 33 أسبوعًا بعد آخر فحص قابل للتقييم، أيهما حدث أولاً. بلغ متوسط ​​البقاء على قيد الحياة دون انتشار الورم 40.4 شهرًا (95% CI: 34.3، لم يتم الوصول إلى الحد الأدنى) للمرضى الذين عولجوا بدارولوتاميد، مقارنةً بـ 18.4 شهرًا (95% CI: 15.5، 22.3) لأولئك الذين تلقوا العلاج الوهمي (نسبة المخاطر 0.41؛ 95% CI: 0.34، 0.50؛ p<0.0001).

    ارتبط استخدام دارولوتاميد بفوائد أكبر من العلاج الوهمي في جميع نقاط النهاية الثانوية، بما في ذلك البقاء على قيد الحياة بشكل عام (نسبة الخطر 0.69؛ فاصل الثقة 95%: 0.53-0.88؛ القيمة الاحتمالية = 0.003)، والوقت اللازم لتطور الألم (متوسط ​​40.3 شهرًا مقابل 25.4 شهرًا؛ نسبة الخطر 0.65؛ فاصل الثقة 95%: 0.53-0.79؛ القيمة الاحتمالية < 0.001)، والوقت اللازم لبدء العلاج الكيميائي السام للخلايا (نسبة الخطر 0.43؛ فاصل الثقة 95%: 0.31-0.60)، والوقت اللازم لظهور أعراض هيكلية (نسبة الخطر 0.43؛ فاصل الثقة 95%: 0.22-0.84). [ 41 ]

    المجتمع والثقافة

    الأسماء العامة

    دارولوتاميد هو الاسم العلمي للدواء، واسمه الدولي غير المسجل الملكية (INN) واسمه المعتمد في الولايات المتحدة (USAN) . [ 42 ] يُعرف أيضًا باسميه الرمزيين ODM-201 وBAY-1841788. [ 38 ]

    أسماء العلامات التجارية

    يُسوّق دواء دارولوتاميد تحت الاسم التجاري نوبيكا. [ 4 ] [ 8 ] [ 5 ]

    التوافر

    يتوفر دواء دارولوتاميد في الولايات المتحدة وكندا والاتحاد الأوروبي. [ 4 ] [ 8 ] [ 5 ] [ 43 ]

    بحث

    تُجرى حاليًا دراساتٌ حول استخدام دارولوتاميد كعلاجٍ وحيدٍ مقارنةً بالعلاج بحرمان الأندروجين باستخدام مُحفِّز أو مُثبِّط هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) كعلاجٍ وحيدٍ لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا غير المُعالَجين سابقًا. [ 22 ] [ 44 ] واعتبارًا من عام 2018، دخل دارولوتاميد المرحلة الثانية من التجارب السريرية لهذا الاستخدام. [ 22 ] [ 44 ] وكان من المُتوقَّع أن تُستكمل هذه الدراسة في عام 2021 أو 2022. [ 45 ]

    يخضع دواء دارولوتاميد للدراسة لعلاج سرطان الثدي لدى النساء. [ 38 ] اعتبارًا من نوفمبر 2019، يخضع الدواء للمرحلة الثانية من التجارب السريرية لهذا الغرض. [ 38 ]

    مراجع

    1. ↑ "ملخص قرار إدارة السلع العلاجية الأسترالية بشأن دواء نوبيكا الموصوف بوصفة طبية" . إدارة السلع العلاجية (TGA) . 4 مارس 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 أغسطس 2020 .
    2. ↑ "دراسة المنتج" (ملف PDF) . hres.ca. تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 أكتوبر 2023 .
    3. ↑ "ملخص أساس القرار (SBD) لدواء نوبيكا" . وزارة الصحة الكندية . 23 أكتوبر 2014. تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 مايو 2022 .
    4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 " نوبيكا - أقراص دارولوتاميد، مغلفة بغشاء رقيق" . ديلي ميد . 31 يوليو 2019. تم الاطلاع عليه في 22 نوفمبر 2019 .
    5. 1 2 3 4 5 "نوبيكا إيبار" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 29 يناير 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 أغسطس 2020 .
    6. ↑ "معلومات منتج نوبيكا" . السجل الاتحادي للمنتجات الطبية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 3 مارس 2023 .
    7. 1 2 3 4 5 فيزازي ك، ماسارد س، بونو ب، جونز ر، كاتايا ف، جيمس ن، وآخرون . (أغسطس 2014). "فعالية وسلامة ODM-201 لدى مرضى سرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء (ARADES): تجربة مفتوحة التسمية من المرحلة الأولى لزيادة الجرعة وتجربة عشوائية من المرحلة الثانية لتوسيع الجرعة" (ملف PDF) . مجلة لانسيت للأورام . 15 (9): 975-985 . doi : 10.1016/S1470-2045(14)70240-2 . PMID 24974051 .  
    8. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ يتضمن هذا المقال نصًا من هذا المصدر، وهو متاح للعموم : " إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على دارولوتاميد لعلاج سرطان البروستاتا غير المنتشر المقاوم للإخصاء" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ( بيان صحفي). ٣١ يوليو ٢٠١٩. مؤرشف من الأصل في ٢٣ نوفمبر ٢٠١٩. تم الاطلاع عليه في ٢٢ نوفمبر ٢٠١٩ .المجال العام
    9. 1 2 3 فيزازي ك، ألبيجيس ل، لوريوت ي، ماسارد س (2015). "ODM-201: مثبط مستقبلات الأندروجين من الجيل الجديد في سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء" . مراجعة الخبراء للعلاج المضاد للسرطان . 15 (9): 1007-1017 . doi : 10.1586/14737140.2015.1081566 . PMC 4673554. PMID 26313416 .  
    10. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ مويلانين إيه إم، ريكونين آر، أوكسالا آر، رافانتي إل، أهو إي، وولفارت جي، وآخرون . (يوليو ٢٠١٥). "اكتشاف ODM-201، وهو مثبط لمستقبلات الأندروجين من الجيل الجديد يستهدف آليات مقاومة علاجات سرطان البروستاتا الموجهة لإشارات الأندروجين" . التقارير العلمية . ٥ ١٢٠٠٧. Bibcode : 2015NatSR...512007M . doi : 10.1038/srep12007 . PMC ٤٤٩٠٣٩٤. PMID ٢٦١٣٧٩٩٢ .   
    11. 1 2 شور ، ن.د. (يونيو 2017). "دارولوتاميد (ODM-201) لعلاج سرطان البروستاتا". رأي الخبراء في العلاج الدوائي . 18 (9): 945-952 . doi : 10.1080/14656566.2017.1329820 . PMID 28490267. S2CID 20624649 .  
    12. 1 2 كروفورد إي دي، شيلهامر بي إف، ماكلويد دي جي، مول جي دبليو، هيجانو سي إس، شور إن، وآخرون . (نوفمبر 2018). " علاجات سرطان البروستاتا الموجهة لمستقبلات الأندروجين: 35 عامًا من التقدم في استخدام مضادات الأندروجين". مجلة جراحة المسالك البولية . 200 (5): 956-966 . doi : 10.1016/j.juro.2018.04.083 . PMID 29730201. S2CID 19162538 .   
    13. 1 2 "مركبات تعديل مستقبلات الأندروجين" .
    14. ١ ٢ يتضمن هذا المقال نصًا من هذا المصدر، وهو متاح للعموم : " لمحات عن تجارب الأدوية: نوبيكا" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . ٩ أغسطس ٢٠١٩. مؤرشف من الأصل في ٢٣ نوفمبر ٢٠١٩. تم الاطلاع عليه في ٢٢ نوفمبر ٢٠١٩ .المجال العام
    15. ↑ "AusPAR: دارولوتاميد" . إدارة السلع العلاجية (TGA) . 3 أغسطس 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 سبتمبر 2020 .
    16. ↑ هيرد إيه إي، ماجي دي إي، بيندي بي، يي إكس واي، تشاندراسيكار تي، غولدبيرغ إتش، وآخرون . (أكتوبر 2020). "مراجعة منهجية وتحليل تلوي شبكي لمثبطات مستقبلات الأندروجين الجديدة في سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء غير المنتشر". مجلة سرطان الجهاز البولي التناسلي السريري . 18 (5): 343-350 . doi : 10.1016/j.clgc.2020.02.005 . PMID 32278840. S2CID 215748376 .   
    17. ↑ موري ك، مصطفائي ح، برادير ب، موتلاغ ر.س، كوهال ف، لوختينا إ، وآخرون . (نوفمبر 2020). "أبالوتاميد، إنزالوتاميد، ودارولوتاميد لعلاج سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء غير المنتشر: مراجعة منهجية وتحليل تلوي شبكي" . المجلة الدولية لعلم الأورام السريري . 25 (11): 1892-1900 . doi : 10.1007/s10147-020-01777-9 . PMC 7572325. PMID 32924096 .   
    18. ↑ حلبي س، جيانغ س، تيراساوا إي، غارسيا-هورتون ف، أيغاري ر، والديك إيه آر، وآخرون . (أغسطس 2021). "مقارنة غير مباشرة بين دارولوتاميد وأبالوتاميد وإنزالوتاميد لعلاج سرطان البروستاتا غير النقيلي المقاوم للإخصاء" . مجلة جراحة المسالك البولية . 206 (2): 298-307 . doi : 10.1097/JU.0000000000001767 . PMID 33818140 .  
    19. 1 2 وينزل م، نوسيرا ل، كولا روفولو س، وورنشيميل س، تيان ز، شريعت س ف، وآخرون . (مايو 2021). "معدل البقاء على قيد الحياة الإجمالي والآثار الجانبية بعد العلاج بدارولوتاميد مقابل أبالوتاميد مقابل إنزالوتاميد لسرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء عالي الخطورة غير المنتشر: مراجعة منهجية وتحليل تلوي شبكي" . سرطان البروستاتا وأمراض البروستاتا . 25 (2): 139-148 . doi : 10.1038/s41391-021-00395-4 . PMC 9184262. PMID 34054128 .   
    20. ^ أغاروال إن، دي لورنزو جي، سونبافد جي، بيلمونت جي (سبتمبر 2014). "عوامل جديدة لسرطان البروستاتا" . حوليات الأورام . 25 (9): 1700–9 . دوى : 10.1093/annonc/mdu038 . بميد 24658665 . 
    21. ↑ أندرسون ج (مارس 2003). "دور العلاج الأحادي بمضادات الأندروجين في علاج سرطان البروستاتا" . مجلة بي يو الدولية . 91 (5): 455-461 . doi : 10.1046/j.1464-410x.2003.04026.x . PMID 12603397. S2CID 8639102 .  
    22. 1 2 3 فيزازي ك، سميث إم آر، تومبال ب (أكتوبر 2018). "التطوير السريري لدارولوتاميد: مضاد جديد لمستقبلات الأندروجين لعلاج سرطان البروستاتا" . مجلة السرطان البولي التناسلي السريري . 16 (5): 332-340 . doi : 10.1016/j.clgc.2018.07.017 . PMID 30197098 . 
    23. 1 2 3 4 تومبال بي إف، غوميز-فيغا إف، غوميز-فيرير إيه، لوبيز-كامبوس إف، أوست بي، روميغير تي إيه، وآخرون . (يناير 2024). "دراسة عشوائية مفتوحة التسمية من المرحلة الثانية للعلاج الأحادي بدارولوتاميد عن طريق الفم مقابل العلاج بحرمان الأندروجين لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا الحساس للهرمونات (EORTC-GUCG 1532)" . مجلة علم الأورام البولية الأوروبية . 7 (5): 1051-1060 . doi : 10.1016/j.euo.2024.01.009 . hdl : 2078.1/284374 . PMID 38272747 . في مجموعة دارولوتاميد، بلغ متوسط ​​(نطاق) هرمون التستوستيرون 413 (209.0-1183.0) نانوغرام/ديسيلتر عند خط الأساس، وارتفع بنسبة 43.3% (5.7-144.0%) ليصل إلى متوسط ​​(نطاق) قدره 595.0 (260.0-1500.0) نانوغرام/ديسيلتر في الأسبوع 24. أما في مجموعة GnRH، فبلغ متوسط ​​(نطاق) هرمون التستوستيرون 333.0 (210.9-844.0) نانوغرام/ديسيلتر عند خط الأساس، وانخفض بنسبة -96.0% (-99.6% إلى -80.8%) ليصل إلى متوسط ​​(نطاق) قدره 12.9 (1.2-52.8) نانوغرام/ديسيلتر في الأسبوع 24. يوضح الشكل 3 التغير المطلق في قيم هرمون التستوستيرون من خط الأساس بمرور الوقت في المجموعتين. [...] ارتفع متوسط ​​مستوى هرمون التستوستيرون بنسبة 43.4% عند الأسبوع 24. في المقابل، ارتفع مستوى التستوستيرون بنسبة 114.3% عند الأسبوع 25 مع العلاج الأحادي بالإنزالوتاميد في المرحلة الثانية من التجارب السريرية للإنزالوتاميد. يتطلب هذا الاختلاف وتداعياته المحتملة مزيدًا من الدراسة.  
    24. ↑ شتراوس الثالث جيه تي، باربييري آر إل (28 أغسطس 2013). علم الغدد الصماء التناسلية ليين وجافي: علم وظائف الأعضاء، وعلم الأمراض، والإدارة السريرية . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 688–. ISBN  978-1-4557-5972-9.
    25. ↑ تيريل سي جيه، دينيس إل، نيولينغ دي، سولواي إم، تشانر كيه، كوكشوت آي دي (1998). "كاسوديكس 10-200 ملغ يوميًا، يُستخدم كعلاج وحيد لمرضى سرطان البروستاتا المتقدم. نظرة عامة على الفعالية والتحمل والحركية الدوائية من ثلاث دراسات لتحديد الجرعة في المرحلة الثانية. مجموعة دراسة كاسوديكس". مجلة جراحة المسالك البولية الأوروبية . 33 (1): 39-53 . doi : 10.1159/000019526 . PMID 9471040 . 
    26. ↑ ماركوس ر، فيلدمان د، نيلسون د، روزين سي جيه (8 نوفمبر 2007). هشاشة العظام . دار النشر الأكاديمية. ص 1354–. ISBN  978-0-08-055347-4تمت أرشفة هذا النص من المصدر الأصلي في 11 يونيو 2016.
    27. ↑ ماهلر سي، فيرهيلست جيه، دينيس إل (مايو 1998). " الحركية الدوائية السريرية لمضادات الأندروجين وفعاليتها في سرطان البروستاتا". الحركية الدوائية السريرية . 34 (5): 405-417 . doi : 10.2165/00003088-199834050-00005 . PMID 9592622. S2CID 25200595 .  
    28. ↑ غاو إكس، سميث إم آر، شير إتش آي، فيرهولين إف، أدورجان بي، ديساناياكي إم، وآخرون . (1 يونيو 2023). "دراسة عشوائية مفتوحة التسمية من المرحلة الثانية تقارن تأثيرات دارولوتاميد مقابل العلاج الأحادي بإينزالوتاميد على مستويات هرمون التستوستيرون في مصل الدم لدى مرضى سرطان البروستاتا غير المعالجين هرمونيًا: دراسة أرامون". مجلة علم الأورام السريري . 41 (16_ملحق) TPS5111. doi : 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.TPS5111 . ISSN 0732-183X .  
    29. ↑ لاكيتي إيه إل، سميث إم آر، شير إتش آي، فيرهولين إف، أدورجان بي، ديساناياكي إم، وآخرون . (1 فبراير 2024). "أرامون: دراسة عشوائية مفتوحة التسمية من المرحلة الثانية تقارن بين العلاج الأحادي بدارولوتاميد (DARO) مقابل إنزالوتاميد (ENZA) على مستويات هرمون التستوستيرون في مصل الدم لدى مرضى سرطان البروستاتا الحساس للإخصاء (CSPC) بعد الانتكاس الكيميائي الحيوي (BCR)". مجلة علم الأورام السريري . 42 (4_ملحق) TPS243. doi : 10.1200/JCO.2024.42.4_suppl.TPS243 . ISSN 0732-183X .  
    30. ↑ رقم التجربة السريرية NCT05526248 لدراسة بعنوان "دراسة تُسمى ARAMON لمعرفة مدى تأثير العلاج بدواء دارولوتاميد على مستويات هرمون التستوستيرون لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا الذين لم يتلقوا علاجًا هرمونيًا مقارنةً بالعلاج بدواء إنزالوتاميد (ARAMON)" على موقع ClinicalTrials.gov
    31. ↑ ستيرنبرغ سي إن، بيتريلاك دي بي، مادان آر إيه، باركر سي (2014). "التقدم في علاج سرطان البروستاتا المتقدم" . كتاب تعليمي للجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري. الجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري. الاجتماع السنوي (34): 117-131 . doi : 10.14694/EdBook_AM.2014.34.117 . PMID 24857068 . 
    32. ↑ زورث سي، غراودنز ك، دينر ك، كورجامو ت، فريكه ر، ويلكنسون ج، وآخرون (2019). "التفاعل الدوائي (DDI) لدارولوتاميد مع السيتوكروم P450 (CYP) وركائز بروتين P-glycoprotein (P-gp): نتائج من الدراسات السريرية والمخبرية". مجلة علم الأورام السريري . 37 (7_ملحق): 297. doi : 10.1200/JCO.2019.37.7_suppl.297 . ISSN 0732-183X . S2CID 87513637 .   
    33. ^ Palmieri VE، Roviello G، D'Angelo A، Casadei C، De Giorgi U، Giorgione R (مايو 2021). "دارولوتاميد في سرطان البروستاتا الحساس للهرمونات والمقاوم للإخصاء" . الخبير القس كلين فارماكول . 14 (5): 535-544 . دوى : 10.1080 / 17512433.2021.1901580 . بميد 33685318 . S2CID 232159762 .  
    34. ↑ زورث سي، كوسكينين إم، فريكه آر، برين أو، كورجامو تي، غراودنز كيه، وآخرون . (ديسمبر 2019). " احتمالية التفاعلات الدوائية لدارولوتاميد: دراسات مخبرية وسريرية" . المجلة الأوروبية لاستقلاب الأدوية وعلم حركية الدواء . 44 (6): 747-759 . doi : 10.1007/s13318-019-00577-5 . PMC 6828636. PMID 31571146 .   
    35. ↑ شور ن، زورث س، فريكه ر، غيشن هـ، غراودنز ك، كوسكينين م، وآخرون . (أكتوبر 2019). "تقييم التفاعلات الدوائية ذات الأهمية السريرية والحركية الدوائية السكانية لدارولوتاميد لدى مرضى سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء غير المنتشر: نتائج التحليلات المحددة مسبقًا واللاحقة لتجربة المرحلة الثالثة ARAMIS" . Target Oncol . 14 (5): 527–539 . doi : 10.1007/s11523-019-00674-0 . PMC 6797643. PMID 31571095 .   
    36. ↑ شينكل إيه إتش (أبريل 1999). "بروتين P-Glycoprotein، حارس البوابة في الحاجز الدموي الدماغي". مجلة Adv Drug Deliv Rev. 36 ( 2-3 ) : 179-194 . doi : 10.1016/s0169-409x(98)00085-4 . PMID 10837715 . 
    37. ↑ فروم إم إف (فبراير 2000). "بروتين P-glycoprotein: آلية دفاعية تحد من التوافر الحيوي عن طريق الفم وتراكم الأدوية في الجهاز العصبي المركزي". المجلة الدولية للصيدلة السريرية والعلاجية . 38 (2): 69-74 . doi : 10.5414/cpp38069 . PMID 10706193 . 
    38. 1 2 3 4 "دارولوتاميد - باير هيلث كير/أوريون" . أديس إنسايت . سبرينغر نيتشر سويسرا إيه جي.
    39. ↑ جيمس ل. غولي (20 ديسمبر 2011). سرطان البروستاتا . دار ديموس للنشر الطبي. الصفحات 513 وما بعدها. ISBN  978-1-936287-46-8.
    40. ↑ ليبويتز-أمت ر، جوشوا أ.م. (ديسمبر 2012). "استهداف مستقبلات الأندروجين في علاج سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء: الأساس المنطقي، والتقدم المحرز، والتوجهات المستقبلية" . علم الأورام الحالي . 19 (ملحق 3): ص22-31. doi : 10.3747/co.19.1281 . PMC 3553559. PMID 23355790 .  
    41. 1 2 رقم التجربة السريرية NCT02200614 بعنوان "دراسة فعالية وسلامة دارولوتاميد (ODM-201) لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء غير المنتشر عالي الخطورة (ARAMIS)" على موقع ClinicalTrials.gov
    42. ↑ "دارولوتاميد" . ChemIDplus . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب.
    43. ↑ تشوستيكا ز (31 يناير 2020). "دارولوتاميد (نوبيكا) يحصل على الموافقة في أوروبا لعلاج سرطان البروستاتا" . ميدسكيب .
    44. 1 2 تومبال، ب. ف.، جيلسن، س.، لوريو، ي.، مارو، س.، كوليت، ل.، سعد، ف. (2018). "دراسة مشتركة بين المجموعات EORTC-1532-gucg: دراسة عشوائية مفتوحة التسمية من المرحلة الثانية لدارولوتاميد الفموي (ODM-201) مقابل العلاج بحرمان الأندروجين (ADT) باستخدام ناهضات أو مضادات LHRH لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا غير المعالج هرمونيًا (PCa)". مجلة علم الأورام السريري . 36 (6_ملحق) TPS406. doi : 10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.TPS406 . ISSN 0732-183X . 
    45. ↑ "مقارنة بين ODM-201 والعلاج بحرمان الأندروجين في سرطان البروستاتا غير المعالج بالهرمونات" . ClinicalTrials.gov . 23 نوفمبر 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 أغسطس 2020 .
    • "دارولوتاميد" . بوابة معلومات الأدوية . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 23 نوفمبر 2019.