الساعة اللاجينية

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة
مثيلة الحمض النووي

الساعة فوق الجينية هي طريقة تحليلية تُستخدم كمؤشر حيوي للشيخوخة لتقدير "العمر البيولوجي". تعتمد هذه الطريقة على التعديلات المرتبطة بالعمر التي تطرأ على الحمض النووي (DNA) بمرور الوقت، والتي تنظم كيفية التعبير عن الجينات . تستند العديد من الساعات فوق الجينية إلى تحليل مثيلة الحمض النووي ، بقياس تراكم مجموعات الميثيل في مناطق CpG لجزيئات الحمض النووي. ومؤخرًا، طُوّرت ساعات فوق جينية جديدة تعتمد على الشفرة الهيستونية ، وإمكانية الوصول إلى الكروماتين ، وموقع النيوكليوسومات .

تاريخ

إن العلاقة الوثيقة بين الشيخوخة ومستويات مثيلة الحمض النووي معروفة منذ أواخر الستينيات. [ 1 ] وتصف دراسات عديدة مجموعات من مواقع CpG التي ترتبط مستويات مثيلة الحمض النووي فيها بالعمر. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] وقد نشر فريق من جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس ، ضم سفين بوكلاندت وستيف هورفاث وإريك فيلان، أول دليل قاطع على أن مستويات مثيلة الحمض النووي في اللعاب يمكن أن تُستخدم للتنبؤ بالعمر بدقة متوسطة تبلغ 5.2 سنوات (بوكلاندت وآخرون، 2011). [ 7 ] [ 8 ] كما نشر مختبرا تري أيديكر وكانغ تشانغ في جامعة كاليفورنيا في سان دييغو ساعة هانوم اللاجينية (هانوم، 2013)، [ 9 ] والتي تتكون من 71 علامة تُقدّر العمر بدقة بناءً على مستويات مثيلة الحمض النووي في الدم. طُوِّرت أول ساعة جينية متعددة الأنسجة، وهي ساعة هورفاث الجينية، على يد ستيف هورفاث، أستاذ علم الوراثة البشرية والإحصاء الحيوي في جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس (هورفاث، 2013). [ 10 ] [ 11 ] أمضى هورفاث أكثر من أربع سنوات في جمع بيانات مثيلة الحمض النووي المتاحة للعموم من شركة Illumina، وتحديد الأساليب الإحصائية المناسبة. [ 12 ]

طُوِّر مُقدِّر العمر باستخدام 8000 عينة من 82 مجموعة بيانات لمصفوفة مثيلة الحمض النووي من Illumina، تشمل 51 نسيجًا ونوعًا خلويًا سليمًا. يكمن الابتكار الرئيسي لساعة هورفاث اللاجينية في قابليتها الواسعة للتطبيق: إذ تُستخدم نفس مجموعة 353 موقع CpG ونفس خوارزمية التنبؤ بغض النظر عن مصدر الحمض النووي داخل الكائن الحي، أي أنها لا تتطلب أي تعديلات أو إزاحات. [ 10 ] [ 13 ] تُمكِّن هذه الخاصية من مقارنة أعمار مناطق مختلفة من جسم الإنسان باستخدام ساعة الشيخوخة نفسها. بعد ذلك بوقت قصير، طُوِّر مُشتق من ساعة هورفاث، وهو IEAA (التسارع اللاجيني الجوهري للعمر)، وهو مُقدِّر يعتمد على التركيب الخلوي للدم.

ظهر جيل ثانٍ من ساعات مثيلة الحمض النووي بعد بضع سنوات، وقد تفوق على الجيل الأول في تقدير العمر. ويعود الفضل في ذلك إلى دمج المتغيرات اللاجينية، مثل مثيلة الحمض النووي، بالإضافة إلى المتغيرات البيئية، مثل التدخين والعمر الزمني. ومن بين هذه الساعات، تبرز ساعتا PhenoAge وGrimAge. تُعد PhenoAge ساعة لاجينية تأخذ العمر الزمني في الحسبان، بينما تستخدم GrimAge مخاطر الوفاة المرتبطة بالعمر، إلى جانب متغير التدخين، كعامل خطر. وبفضل أخذ المتغيرات البيئية في الاعتبار، تتفوق GrimAge على أي ساعة لاجينية أخرى في "التنبؤ بالوفاة".

صُممت ساعات مثيلة الحمض النووي من الجيل الثالث لتكون قابلة للتطبيق على أنواع متعددة في آن واحد. وعلى وجه التحديد، تحدد الساعات اللاجينية الشاملة للثدييات عمر الأنسجة من جميع أنواع الثدييات عن طريق تحليل مثيلة السيتوزين في مناطق الحمض النووي المحفوظة بدرجة عالية. [ 14 ]

يستمر تطوير ساعات جينية جديدة تعتمد على مؤشرات أخرى. في عام 2024، طُرحت ساعة للشيخوخة تعتمد على تحديد مواقع النيوكليوسومات المستمدة من الحمض النووي الخالي من الخلايا. [ 15 ] وفي عام 2025، استُخدمت التغيرات المرتبطة بالعمر في علامات الهيستون لبناء فئة جديدة من الساعات الجينية تعتمد على تعديلات الهيستون. [ 16 ] تُظهر هذه المؤشرات الجديدة إمكانات واعدة كبديل للساعات التي تستخدم مثيلة السيتوزين. ويجري تطوير أدوات جديدة لتقدير العمر باستمرار، مما يُسهّل أيضًا التنبؤ ببعض الأمراض.

أكثر المواقع المرتبطة بالعمر بشكل قوي

ELOVL2

يُعدّ جين استطالة الأحماض الدهنية طويلة السلسلة جدًا - لايك 2 ( VLCFAs-Like 2 ) جينًا يُشفّر بروتينًا غشائيًا يلعب دورًا في تخليق الأحماض الدهنية طويلة السلسلة جدًا . [ 17 ] وقد ارتبط تثبيط التعبير عنه بزيادة شيخوخة شبكية العين في الفئران، بينما أدى ارتفاع مستوى تعبيره إلى إبطاء شيخوخة شبكية العين. [ 18 ] لطالما كانت مواقع المثيلة في منطقة المحفز لهذا الجين من بين أهم العوامل المرتبطة بالعمر في دراسات مختلفة. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] وتزداد المثيلة في هذه المواقع مع التقدم في العمر، مما يقلل من تعبيره. [ 22 ]

FHL2

يُعدّ بروتين F4 -and-a- Half LI 2 جينًا مُشاركًا في نقل الإشارات . وقد رُبط ازدياد تعبيره بالسمنة. [ 23 ] كما يرتبط مثيلة مُحفّزه ارتباطًا وثيقًا بالعمر في العديد من الدراسات. [ 24 ] [ 19 ] [ 25 ] في هذه الحالة، يرتبط المثيلة، الذي يزداد مع التقدم في العمر، [ 26 ] بزيادةتعبير FHL2 [ 27 ] ولكن من المثير للدهشة أنه يرتبط أيضًا بانخفاض تعبيره في بعض الأنسجة. [ 24 ]

العلاقة بأحد أسباب الشيخوخة البيولوجية

لم يُعرف بعد ما الذي يُقاس تحديدًا بعمر مثيلة الحمض النووي. افترض هورفاث أن عمر مثيلة الحمض النووي يقيس التأثير التراكمي لنظام صيانة فوق جيني، لكن التفاصيل غير معروفة. استُخدمت حقيقة أن عمر مثيلة الحمض النووي في الدم يتنبأ بمعدل الوفيات لأي سبب في مراحل لاحقة من العمر [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] للقول بأنه مرتبط بعملية تسبب الشيخوخة. [ 28 ] مع ذلك، إذا كان لموقع CpG معين دور سببي مباشر في عملية الشيخوخة، فإن معدل الوفيات الناتج عنه سيجعل من غير المرجح ملاحظته لدى كبار السن، مما يقلل من احتمالية اختيار هذا الموقع كمتنبئ؛ وبالتالي، من المرجح ألا يكون لمواقع CpG الـ 353 في الساعة أي تأثير سببي. [ 32 ] بل إن الساعة فوق الجينية تُجسد خاصية ناشئة للجينوم فوق الجيني. من ناحية أخرى، ترتبط ساعة الشيخوخة القائمة على تحديد موقع النيوكليوسومات بتأثير آلي يتمثل في زيادة متوسط ​​المسافات الجينومية بين النيوكليوسومات مع التقدم في العمر. [ 15 ]

نظرية الساعة اللاجينية للشيخوخة

في عام 2010، اقترح أكسل شوماخر نموذجًا موحدًا جديدًا للشيخوخة وتطور الأمراض المعقدة، يدمج نظريات الشيخوخة الكلاسيكية وعلم التخلق . [ 33 ] [ 34 ] قام ستيف هورفاث وكينيث راج [ 35 ] بتوسيع هذه النظرية، مقترحين نظرية الساعة اللاجينية للشيخوخة بالمبادئ التالية:

  • ينتج الشيخوخة البيولوجية كنتيجة غير مقصودة لكل من برامج النمو وبرامج الصيانة، والتي تؤدي آثارها الجزيئية إلى ظهور مقدرات عمر مثيلة الحمض النووي.
  • من المحتمل أن تكون الآليات الدقيقة التي تربط العمليات الجزيئية الفطرية (التي تكمن وراء عمر الحمض النووي) بانخفاض وظيفة الأنسجة مرتبطة بكل من التغيرات داخل الخلايا (التي تؤدي إلى فقدان الهوية الخلوية) والتغيرات الطفيفة في تكوين الخلايا، على سبيل المثال، الخلايا الجذعية الجسدية كاملة الوظائف.
  • على المستوى الجزيئي، يعتبر عمر الحمض النووي (DNAm) مؤشراً تقريبياً لمجموعة من عمليات الشيخوخة الفطرية التي تتآمر مع أسباب جذرية أخرى مستقلة للشيخوخة مما يضر بوظيفة الأنسجة.

دوافع الساعات البيولوجية

بشكل عام، من المتوقع أن تجد الساعات البيولوجية للشيخوخة والمؤشرات الحيوية للشيخوخة استخدامات عديدة في البحوث البيولوجية، نظرًا لأن العمر سمة أساسية لمعظم الكائنات الحية . ويمكن أن تكون القياسات الدقيقة للعمر البيولوجي (الساعات البيولوجية للشيخوخة) مفيدة لـ

بشكل عام، يُتوقع أن تكون الساعات البيولوجية مفيدة لدراسة أسباب الشيخوخة وكيفية مكافحتها. مع ذلك، فهي لا تستطيع رصد سوى تأثيرات التدخلات التي تؤثر على معدل الشيخوخة في المستقبل، أي ميل منحنى جومبيرتز الذي يزيد به معدل الوفيات مع التقدم في العمر، وليس تأثيرات التدخلات التي تعمل في لحظة زمنية محددة، مثل خفض معدل الوفيات في جميع الأعمار، أي نقطة تقاطع منحنى جومبيرتز. [ 32 ]

خصائص ساعة هورفاث

تُعرَّف الساعة البيولوجية بأنها طريقة لتقدير العمر تعتمد على 353 علامة جينية فوقية على الحمض النووي. تقيس هذه العلامات مثيلة الحمض النووي لثنائيات نيوكليوتيدات CpG . يتميز العمر المُقدَّر (أو العمر المُتوقَّع في الاستخدام الرياضي)، والذي يُشار إليه أيضًا بعمر مثيلة الحمض النووي، بالخصائص التالية: أولًا، يقترب من الصفر في الخلايا الجنينية والخلايا الجذعية المُستحثة متعددة القدرات ؛ ثانيًا، يرتبط بعدد مرات مرور الخلايا ؛ ثالثًا، يُعطي مقياسًا عالي التوريث لتسارع الشيخوخة؛ رابعًا، يُمكن تطبيقه على أنسجة الشمبانزي (التي تُستخدم كنموذج بشري لأغراض الاختبارات البيولوجية). يؤدي نمو الكائن الحي (وما يصاحبه من انقسام خلوي ) إلى ارتفاع معدل دقات الساعة البيولوجية فوقية، والذي يتباطأ إلى معدل ثابت (اعتماد خطي) بعد سن البلوغ (20 عامًا). [ ١٠ ] إن حقيقة أن عمر مثيلة الحمض النووي في الدم يتنبأ بمعدل الوفيات لأي سبب في مراحل لاحقة من العمر، حتى بعد تعديل عوامل الخطر المعروفة [ ٢٨ ] [ ٢٩ ]، تتوافق مع مجموعة متنوعة من العلاقات السببية، مثل وجود سبب مشترك لكليهما. وبالمثل، ترتبط مؤشرات اللياقة البدنية والعقلية بالساعة اللاجينية (انخفاض القدرات مرتبط بتسارع الشيخوخة). [ ٣٦ ] وهي تقلل بشكل منهجي من تقدير عمر كبار السن. [ ٣٧ ]

من أبرز سمات ساعة هورفاث اللاجينية قابليتها للتطبيق على نطاق واسع من الأنسجة وأنواع الخلايا. وبما أنها تتيح مقارنة أعمار أنسجة مختلفة من نفس الشخص، فيمكن استخدامها لتحديد الأنسجة التي تظهر عليها علامات الشيخوخة المبكرة نتيجة المرض.

المقدرات الجينية في ساعة هورفاث

ترتبط ساعة هورفاث، وتحديداً متغير IEAA، بالعديد من الجينات المرتبطة بالشيخوخة:14

  • TRIM59: ينتمي إلى عائلة الزخارف الثلاثية ، ويرتبط ارتباطًا وثيقًا بالعمر الزمني، وقد لوحظ وجوده في أنواع متعددة من السرطانات
  • SMC4 : يثبط الشيخوخة الخلوية ، وهي سمة مميزة للشيخوخة.
  • KPNA4 : أحد أفراد عائلة الإمبورتين، وهي مستقبلات النقل النووي. وقد اقتُرح أن يكون خلل النقل النووي مؤشراً على الشيخوخة.
  • CD46 : يشفر منظمًا لوظيفة الخلايا التائية ونظام المتممة ، وهو عنصر أساسي في جهاز المناعة الفطرية حيث يعزز الالتهاب
  • ATP8B4: يشفر بروتين ناقل للدهون ويحتوي على متغيرات تم الإبلاغ عنها مرتبطة بمرض الزهايمر
  • CXXC4: يشفر Idax، وهو مثبط لإشارات Wnt [ 38 ]

النهج الإحصائي

تعتمد الطريقة الأساسية على حساب متوسط ​​مرجح لـ 353 موقع CpG للساعة البيولوجية، ثم تحويل هذا المتوسط ​​إلى عمر DNAm باستخدام دالة معايرة. تكشف دالة المعايرة أن الساعة البيولوجية تعمل بمعدل عالٍ حتى سن البلوغ، ثم يتباطأ معدل عملها إلى معدل ثابت. باستخدام مجموعات بيانات التدريب، استخدم هورفاث نموذج انحدار مُعاقَب ( تنظيم الشبكة المرنة ) لانحدار نسخة مُعايرة من العمر الزمني على 21369 موقع CpG موجودة على منصتي Illumina 450K و27K، وتحتوي على أقل من 10 قيم مفقودة. يُعرَّف عمر DNAm بأنه العمر المُقدَّر ("المُتوقَّع"). اختار مُتنبئ الشبكة المرنة تلقائيًا 353 موقع CpG. يرتبط 193 موقعًا من هذه المواقع ارتباطًا إيجابيًا بالعمر، بينما يرتبط 160 موقعًا المتبقية ارتباطًا سلبيًا به. يمكن العثور على برنامج R وأداة مجانية متاحة عبر الإنترنت على صفحة الويب التالية. [ 39 ]

دقة

يبلغ متوسط ​​الخطأ في تقدير العمر 3.6 سنوات عبر نطاق واسع من الأنسجة وأنواع الخلايا، [ 10 ] مع العلم أن هذا الخطأ يزداد لدى كبار السن [ 37 ]. تُظهر الساعة اللاجينية أداءً جيدًا في الأنسجة غير المتجانسة (على سبيل المثال، الدم الكامل، وخلايا الدم أحادية النواة الطرفية، وعينات المخيخ، والقشرة القذالية، والظهارة الفموية، والقولون، والنسيج الدهني، والكلى، والكبد، والرئة، واللعاب، وعنق الرحم، والبشرة، والعضلات)، وكذلك في أنواع الخلايا الفردية مثل الخلايا التائية المساعدة (CD4)، والخلايا الوحيدة (CD14)، والخلايا الدبقية، والخلايا العصبية، والخلايا البائية الخالدة، والخلايا اللحمية المتوسطة. [ 10 ] ومع ذلك، تعتمد الدقة إلى حد ما على مصدر الحمض النووي.

مقارنة مع الساعات البيولوجية الأخرى

تؤدي الساعة اللاجينية إلى تنبؤ بالعمر الزمني بمعامل ارتباط بيرسون r = 0.96 مع العمر الزمني (الشكل 2 في [ 10 ] ). وبالتالي، فإن ارتباط العمر قريب من أعلى قيمة ارتباط ممكنة وهي 1. وتعتمد الساعات البيولوجية الأخرى على: أ) طول التيلومير ، ب) مستويات التعبير عن p16INK4a (المعروف أيضًا باسم موقع INK4a/ARF)، [ 40 ] و ج) طفرات الميكروساتلايت . [ 41 ] يبلغ الارتباط بين العمر الزمني وطول التيلومير r = −0.51 لدى النساء و r = −0.55 لدى الرجال. [ 42 ] أما الارتباط بين العمر الزمني ومستويات التعبير عن p16INK4a في الخلايا التائية فهو r = 0.56. [ 43 ]

تطبيقات الساعات اللاجينية

بمقارنة عمر مثيلة الحمض النووي (العمر المُقدَّر) بالعمر الزمني، يُمكن تحديد مقاييس تسارع الشيخوخة. يُمكن تعريف تسارع الشيخوخة بأنه الفرق بين عمر مثيلة الحمض النووي والعمر الزمني. أو يُمكن تعريفه بأنه الباقي الناتج عن انحدار عمر مثيلة الحمض النووي على العمر الزمني. يُعدّ المقياس الأخير جذابًا لأنه لا يرتبط بالعمر الزمني. تشير القيمة الموجبة/السالبة لتسارع الشيخوخة اللاجينية إلى أن النسيج الأساسي يشيخ بشكل أسرع/أبطأ من المتوقع.

الدراسات الجينية لتسارع العمر اللاجيني

تبلغ نسبة التوريث بالمعنى الواسع (المُعرَّفة باستخدام صيغة فالكونر ) لتسارع الشيخوخة في الدم لدى كبار السن حوالي 40%، ولكنها تبدو أعلى بكثير لدى حديثي الولادة. [ 10 ] وبالمثل، وُجد أن تسارع الشيخوخة في أنسجة المخ (قشرة الفص الجبهي) يبلغ 41% لدى كبار السن. [ 44 ] وقد حددت دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) لتسارع الشيخوخة اللاجيني في عينات دماغية بعد الوفاة العديد من تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs ) على مستوى دلالة على مستوى الجينوم. [ 45 ] [ 46 ] كما حددت دراسات الارتباط على مستوى الجينوم لتسارع الشيخوخة في الدم العديد من المواقع الجينية ذات الدلالة على مستوى الجينوم، بما في ذلك موقع جين إنزيم تيلوميراز النسخ العكسي ( TERT ). [ 47 ] ومن المفارقات أن المتغيرات الجينية المرتبطة بطول تيلوميرات الكريات البيضاء في جين TERT تُؤدي إلى تسارع أكبر في الشيخوخة اللاجيني في الدم. [ 47 ]

عوامل نمط الحياة

بشكل عام، ترتبط عوامل نمط الحياة ارتباطًا ضعيفًا بتسارع الشيخوخة اللاجينية في الدم. [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] تُظهر الدراسات المقطعية لمعدلات الشيخوخة اللاجينية الخارجية في الدم أن انخفاض الشيخوخة اللاجينية يرتبط بارتفاع مستوى التعليم، واتباع نظام غذائي غني بالنباتات واللحوم الخالية من الدهون، واستهلاك الكحول باعتدال، وممارسة النشاط البدني [ 49 ] ، والمخاطر المرتبطة بمتلازمة التمثيل الغذائي . ومع ذلك، تشير الدراسات إلى أن المستويات العالية من استهلاك الكحول ترتبط بتسارع شيخوخة بعض الساعات اللاجينية. [ 50 ]

السمنة ومتلازمة التمثيل الغذائي

استُخدمت الساعة اللاجينية لدراسة العلاقة بين ارتفاع مؤشر كتلة الجسم (BMI) وأعمار مثيلة الحمض النووي في دم الإنسان وكبده وعضلاته وأنسجته الدهنية. [ 51 ] لوحظ وجود ارتباط معنوي (r = 0.42) بين مؤشر كتلة الجسم وتسارع العمر اللاجيني في الكبد. وكشفت دراسة أخرى شملت عينة أكبر بكثير (n = 4200 عينة دم) عن وجود ارتباط ضعيف ولكنه ذو دلالة إحصائية (r = 0.09) بين مؤشر كتلة الجسم وتسارع العمر الذاتي في الدم. [ 48 ] ووجدت الدراسة نفسها أن العديد من المؤشرات الحيوية لمتلازمة التمثيل الغذائي (مستويات الجلوكوز، والأنسولين، والدهون الثلاثية، والبروتين المتفاعل C، ونسبة الخصر إلى الورك ) مرتبطة بتسارع العمر اللاجيني في الدم. [ 48 ] في المقابل، ارتبطت المستويات العالية من كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL ) بانخفاض معدل الشيخوخة اللاجينية في الدم. [ 48 ] ​​تشير أبحاث أخرى إلى وجود ارتباطات قوية للغاية بين ارتفاع مؤشر كتلة الجسم ، ونسبة الخصر إلى الورك ، ومحيط الخصر ، وتسارع الساعة البيولوجية، مع وجود أدلة على أن النشاط البدني قد يقلل من هذه التأثيرات. [ 49 ]

أنسجة الثدي لدى النساء أقدم من المتوقع

يكون عمر الحمض النووي (DNAm) أعلى من العمر الزمني في أنسجة الثدي الأنثوية المجاورة لأنسجة سرطان الثدي. [ 10 ] وبما أن الأنسجة الطبيعية المجاورة لأنواع السرطان الأخرى لا تُظهر تأثيرًا مماثلًا لتسارع الشيخوخة، فإن هذه النتيجة تشير إلى أن أنسجة الثدي الأنثوية الطبيعية تشيخ أسرع من أجزاء الجسم الأخرى. [ 10 ] وبالمثل، وُجد أن عينات أنسجة الثدي الطبيعية من النساء غير المصابات بالسرطان أكبر سنًا بشكل ملحوظ من عينات الدم المأخوذة من نفس النساء في نفس الوقت. [ 52 ]

سرطان الثدي

في دراسة تناولت ثلاثة عوامل وراثية فوق جينية وخطر الإصابة بسرطان الثدي، وُجد أن عمر مثيلة الحمض النووي (DNAm) يتسارع في عينات دم النساء غير المصابات بالسرطان، وذلك قبل سنوات من التشخيص. [ 53 ]

نسيج سرطاني

تُظهر الأنسجة السرطانية تأثيرات إيجابية وسلبية لتسارع الشيخوخة. [ 54 ] بالنسبة لمعظم أنواع الأورام، لا يمكن ملاحظة علاقة ذات دلالة إحصائية بين تسارع الشيخوخة وشكل الورم (الدرجة/المرحلة). [ 10 ] [ 55 ] في المتوسط، تُظهر الأنسجة السرطانية التي تحمل طفرة في جين TP53 تسارعًا أقل في الشيخوخة مقارنةً بتلك التي لا تحملها. [ 10 ] علاوة على ذلك، تميل الأنسجة السرطانية ذات التسارع العالي في الشيخوخة إلى احتواء عدد أقل من الطفرات الجسدية مقارنةً بتلك ذات التسارع المنخفض. [ 10 ] [ 55 ] يرتبط تسارع الشيخوخة ارتباطًا وثيقًا بالعديد من التشوهات الجينية في الأنسجة السرطانية. ترتبط الطفرات الجسدية في مستقبلات الإستروجين أو مستقبلات البروجسترون بتسارع عمر مثيلة الحمض النووي في سرطان الثدي. [ 10 ] ترتبط عينات سرطان القولون والمستقيم التي تحمل طفرة BRAF (V600E) أو فرط مثيلة مُحفِّز جين إصلاح عدم التطابق MLH1 بزيادة في تسارع الشيخوخة. [ 10 ] يرتبط تسارع الشيخوخة في عينات الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال ارتباطًا وثيقًا ببعض الطفرات في جين H3F3A . [ 10 ] تشير إحدى الدراسات إلى أن العمر فوق الجيني لأنسجة الدم قد يكون مؤشرًا على احتمالية الإصابة بسرطان الرئة. [ 56 ]

التثلث الصبغي 21 (متلازمة داون)

تُؤدي متلازمة داون إلى زيادة خطر الإصابة بالعديد من الأمراض المزمنة التي ترتبط عادةً بالتقدم في السن. تشير المظاهر السريرية للشيخوخة المتسارعة إلى أن التثلث الصبغي 21 يزيد من العمر البيولوجي للأنسجة، إلا أن الأدلة الجزيئية على هذه الفرضية لا تزال قليلة. ووفقًا للساعة اللاجينية، يزيد التثلث الصبغي 21 بشكل ملحوظ من عمر الدم وأنسجة الدماغ (بمعدل 6.6 سنوات). [ 57 ]

وُجد أن تسارع العمر اللاجيني لقشرة الفص الجبهي البشري يرتبط بالعديد من القياسات المرضية العصبية التي تلعب دورًا في مرض الزهايمر. [ 44 ] كما وُجد أنه مرتبط بتراجع في الأداء المعرفي العام ووظائف الذاكرة لدى الأفراد المصابين بمرض الزهايمر. [ 44 ] ويرتبط العمر اللاجيني للدم بالأداء المعرفي لدى كبار السن. [ 36 ] وبشكل عام، تشير هذه النتائج بقوة إلى أن الساعة اللاجينية تُعد أداةً مناسبةً لقياس العمر البيولوجي للدماغ.

يشيخ المخيخ ببطء

كان من الصعب تحديد الأنسجة التي تبدو وكأنها تتجنب الشيخوخة نظرًا لنقص المؤشرات الحيوية لعمر الأنسجة التي تسمح بمقارنة أعمار الأنسجة المختلفة. وقد كشف تطبيق الساعة اللاجينية على 30 موقعًا تشريحيًا من ستة معمرين وأشخاص أصغر سنًا أن المخيخ يشيخ ببطء: فهو أصغر بنحو 15 عامًا مما هو متوقع لدى المعمرين. [ 58 ] قد تفسر هذه النتيجة سبب ظهور عدد أقل من العلامات المرضية العصبية للخرف المرتبط بالعمر في المخيخ مقارنةً بمناطق الدماغ الأخرى. في الأشخاص الأصغر سنًا (مثلًا أقل من 70 عامًا)، يبدو أن مناطق الدماغ وخلايا الدماغ لها نفس العمر تقريبًا. [ 10 ] [ 58 ] تم تحديد العديد من المتغيرات الجينية (SNPs) والجينات المرتبطة بالعمر اللاجيني للمخيخ. [ 45 ]

مرض هنتنغتون

وقد تبين أن مرض هنتنغتون يزيد من معدلات الشيخوخة اللاجينية في العديد من مناطق الدماغ البشري. [ 59 ]

يشيخ المعمرون ببطء

يتمتع نسل الأشخاص الذين بلغوا سن 105-109 سنوات بعمر جيني أقل من نظرائهم من نفس الفئة العمرية (فرق العمر = 5.1 سنوات في الدم)، كما أن المعمرين أصغر سناً (8.6 سنوات) مما هو متوقع بناءً على عمرهم الزمني. [ 31 ]

عدوى فيروس نقص المناعة البشرية وفيروس نقص المناعة القردي

يرتبط الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول ( HIV -1 ) بأعراض سريرية للشيخوخة المتسارعة، كما يتضح من زيادة معدل الإصابة وتنوع الأمراض المرتبطة بالعمر في أعمار مبكرة نسبيًا. إلا أنه كان من الصعب رصد تأثير الشيخوخة المتسارعة على المستوى الجزيئي. كشف تحليل الساعة اللاجينية للحمض النووي البشري من الأفراد المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية (HIV+) ومجموعات الضبط عن تأثير كبير لتسارع الشيخوخة في أنسجة الدماغ (7.4 سنوات) والدم (5.2 سنوات) نتيجة الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول. [ 60 ] تتوافق هذه النتائج مع دراسة مستقلة وجدت أيضًا تقدمًا في العمر بمقدار 5 سنوات في دم مرضى فيروس نقص المناعة البشرية وتأثيرًا قويًا لموقع HLA. [ 61 ] تسبب العدوى المتقدمة بفيروس نقص المناعة القردي في قرود الريسوس (SIVmac) - وهو نموذج حيواني غير بشري لمرض الإيدز - تسارعًا في العمر اللاجيني في الخلايا الليمفاوية المحيطية أحادية النواة والأنسجة الداخلية. [ 62 ]

مرض باركنسون

تشير دراسة واسعة النطاق إلى أن دم مرضى باركنسون، وخاصة نسبة الخلايا المحببة لديهم، يُظهر تأثيرات شيخوخة متسارعة (ضعيفة نسبياً). [ 63 ]

اضطراب النمو: متلازمة إكس

يُظهر الأطفال المصابون بمتلازمة نادرة للغاية تُعرف باسم متلازمة X سمات طفولية مستمرة طوال فترة نموهم من الولادة وحتى البلوغ. ونظرًا لتأخر نموهم الجسدي بشكل كبير، يبدو هؤلاء الأطفال في مرحلة الطفولة المبكرة أو في أفضل الأحوال في مرحلة ما قبل المدرسة. ووفقًا لتحليل الساعة اللاجينية، فإن أنسجة الدم لدى المصابين بمتلازمة X لا تكون أصغر سنًا مما هو متوقع. [ 64 ]

انقطاع الطمث يسرع الشيخوخة اللاجينية

تشير النتائج التالية بقوة إلى أن فقدان الهرمونات الأنثوية الناتج عن انقطاع الطمث يُسرّع من معدل الشيخوخة اللاجينية للدم، وربما لأنسجة أخرى. [ 65 ] أولًا، وُجد أن انقطاع الطمث المبكر مرتبط بزيادة تسارع الشيخوخة اللاجينية في الدم. [ 65 ] ثانيًا، يرتبط انقطاع الطمث الجراحي (نتيجة استئصال المبيضين) بتسارع الشيخوخة اللاجينية في الدم واللعاب. ثالثًا، يرتبط العلاج الهرموني لانقطاع الطمث ، الذي يُخفف من فقدان الهرمونات، بانخفاض تسارع الشيخوخة في خلايا الغشاء المخاطي للفم (وليس في خلايا الدم). [ 65 ] رابعًا، ترتبط المؤشرات الجينية المرتبطة بانقطاع الطمث المبكر أيضًا بزيادة تسارع الشيخوخة اللاجينية في الدم. [ 65 ]

الشيخوخة الخلوية مقابل الشيخوخة اللاجينية

يُعدّ فهم طبيعة ودور الخلايا الهرمة جانبًا مُحيرًا من جوانب الشيخوخة البيولوجية. فمن غير الواضح ما إذا كانت الأنواع الثلاثة الرئيسية للشيخوخة الخلوية، وهي الشيخوخة التكاثرية، والشيخوخة المُستحثة بالأورام، والشيخوخة المُستحثة بتلف الحمض النووي، تُشير إلى الظاهرة نفسها ولكن بمصادر مختلفة، أم أن كل نوع منها مُستقل، وكيف يرتبط بالشيخوخة فوق الجينية. وقد وُجد أن تحفيز الشيخوخة التكاثرية (RS) والشيخوخة المُستحثة بالأورام (OIS) يترافق مع شيخوخة فوق جينية للخلايا الأولية، بينما لا تترافق الشيخوخة المُستحثة بتلف الحمض النووي معها، على الرغم من أن كلاً من الشيخوخة التكاثرية والشيخوخة المُستحثة بالأورام تُفعّلان مسار استجابة تلف الحمض النووي الخلوي. [ 66 ] تُبرز هذه النتائج استقلالية الشيخوخة الخلوية عن الشيخوخة فوق الجينية. وتماشياً مع ذلك، استمرت الخلايا الخالدة بواسطة التيلوميراز في التقدم بالعمر (وفقاً للساعة اللاجينية) دون معالجتها بأي محفزات للشيخوخة أو عوامل مُتلفة للحمض النووي، مما يؤكد مجدداً استقلالية عملية الشيخوخة اللاجينية عن التيلوميرات، والشيخوخة الخلوية، ومسار استجابة تلف الحمض النووي. وعلى الرغم من أن فصل الشيخوخة عن التقدم بالعمر الخلوي يبدو للوهلة الأولى غير متسق مع حقيقة أن الخلايا الهرمة تُساهم في المظاهر الجسدية لشيخوخة الكائن الحي، كما أوضح بيكر وآخرون، حيث أدى إزالة الخلايا الهرمة إلى إبطاء الشيخوخة. [ 67 ]

مع ذلك، يشير تحليل الساعة اللاجينية للشيخوخة الخلوية إلى أن الشيخوخة الخلوية حالة تُجبر الخلايا على الدخول فيها نتيجة ضغوط خارجية، مثل تلف الحمض النووي، والتعبير غير الطبيعي للجينات الورمية، والتكاثر المفرط للخلايا لتعويض الخلايا التي تم القضاء عليها بفعل عوامل خارجية/بيئية. [ 66 ] من المرجح أن تتسبب هذه الخلايا الهرمة، بأعداد كافية، في تدهور الأنسجة، وهو ما يُفسر على أنه شيخوخة الكائن الحي. مع ذلك، على المستوى الخلوي، تختلف الشيخوخة، كما تُقاس بالساعة اللاجينية، عن الشيخوخة الخلوية. فهي آلية داخلية موجودة منذ نشأة الخلية وتستمر. وهذا يعني أنه إذا لم تُدفع الخلايا إلى الشيخوخة بفعل الضغوط الخارجية المذكورة أعلاه، فإنها ستستمر في التقدم في العمر. ويتوافق هذا مع حقيقة أن الفئران ذات التيلوميرات الطويلة طبيعيًا تشيخ وتموت في النهاية على الرغم من أن أطوال التيلوميرات لديها أطول بكثير من الحد الحرج، وأنها تشيخ قبل الأوان عندما تُقصر التيلوميرات لديها قسرًا، بسبب الشيخوخة التكاثرية. لذلك، فإن الشيخوخة الخلوية هي مسار تخرج به الخلايا قبل الأوان من المسار الطبيعي للشيخوخة الخلوية. [ 66 ]

تأثير الجنس والعرق/الإثنية

يشيخ الرجال أسرع من النساء وفقًا لتسارع الشيخوخة اللاجينية في الدم والدماغ واللعاب، لكن ذلك يعتمد على التركيب المدروس ونمط الحياة. [ 68 ] تنطبق طريقة الساعة اللاجينية على جميع المجموعات العرقية/الإثنية المدروسة، حيث يرتبط عمر الحمض النووي ارتباطًا وثيقًا بالعمر الزمني. مع ذلك، قد يرتبط الأصل العرقي بتسارع الشيخوخة اللاجينية. [ 68 ] على سبيل المثال، يشيخ دم ذوي الأصول الإسبانية وشعب تسيماني ببطء أكبر من دم السكان الآخرين، مما قد يفسر مفارقة الوفيات لدى ذوي الأصول الإسبانية . [ 68 ]

تأثير التجديد الناتج عن زرع الخلايا الجذعية في الدم

تُعيد عملية زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم ، التي يتم فيها نقل هذه الخلايا من متبرع شاب إلى متلقٍ أكبر سناً، العمر الجيني للدم إلى عمر المتبرع. ومع ذلك، يرتبط داء الطعم ضد المضيف بزيادة عمر مثيلة الحمض النووي. [ 69 ]

الشيخوخة المبكرة

تُعرف متلازمة الشيخوخة المبكرة لدى البالغين، أو متلازمة ويرنر، بتسارع الشيخوخة اللاجينية في الدم. [ 70 ] تُظهر عينات الخلايا الليفية المأخوذة من أطفال مصابين بمتلازمة هاتشينسون-جيلفورد تأثيرات الشيخوخة اللاجينية المتسارعة وفقًا لساعة "الجلد والدم" اللاجينية، ولكن ليس وفقًا لساعة الأنسجة الشاملة الأصلية لهورفاث. [ 71 ]

الآلية البيولوجية الكامنة وراء الساعة اللاجينية

التفسير المحتمل 1: نظام صيانة الإبيجينوم

افترض هورفاث أن ساعته تنشأ من بصمة مثيلة تركها نظام صيانة فوق جيني. [ 10 ]

التفسير المحتمل الثاني: تلف الحمض النووي غير المُصلح

تحدث أضرار الحمض النووي الداخلية بشكل متكرر، بما في ذلك حوالي 50 كسرًا في سلسلتي الحمض النووي لكل دورة خلوية [ 72 ] وحوالي 10000 ضرر تأكسدي يوميًا (انظر: تلف الحمض النووي (الطبيعي) ). أثناء إصلاح كسور سلسلتي الحمض النووي، تحدث العديد من التغيرات فوق الجينية، وفي نسبة من الحالات، تبقى هذه التغيرات بعد اكتمال الإصلاح، بما في ذلك زيادة مثيلة محفزات جزر CpG. [ 73 ] [ 74 ] [ 75 ] وقد وُجدت مؤخرًا تغيرات فوق جينية مماثلة، ولكنها عادةً ما تكون عابرة، أثناء إصلاح الأضرار التأكسدية الناتجة عن بيروكسيد الهيدروجين (H₂O₂ ) ، واقتُرح أن هذه التغيرات فوق الجينية قد تبقى أحيانًا بعد الإصلاح. [ 76 ] قد تُساهم هذه التغيرات فوق الجينية المتراكمة في الساعة فوق الجينية. وقد يتوازى تراكم التغيرات فوق الجينية مع تراكم أضرار الحمض النووي غير المُصلحة التي يُفترض أنها تُسبب الشيخوخة (انظر: نظرية تلف الحمض النووي للشيخوخة ). تماشياً مع تراكم تلف الحمض النووي العشوائي، لوحظ أن التغيرات المرتبطة بالعمر في مثيلة الحمض النووي تخضع في الغالب لتغيرات عشوائية مع تقدم الأفراد في العمر. [ 77 ] وقد أظهر هذا التراكم للتغير العشوائي قدرة كافية على بناء ساعات الشيخوخة، مما يدعم فكرة أن التغيرات فوق الجينية قد تكون مدفوعة بالتراكم التدريجي للتلف العشوائي غير المبرمج. [ 78 ]

مراجع

  1. ↑ بيرديشيف جي دي، كوروتيف جي كي، بويارسكيخ جي في، فانيوشين بي إف (1967). "[تركيب النيوكليوتيدات في الحمض النووي DNA والحمض النووي الريبي RNA من الأنسجة الجسدية للحوت الأحدب وتغيراته أثناء التكاثر]". بيوكيميا . 32 (5): 988-993 . PMID 5628601 . 
  2. ↑ راكيان، في. ك.، داون، ت. أ.، ماسلاو، س.، أندرو، ت.، يانغ، ت. ب.، بيان، هـ.، وآخرون . (أبريل 2010). "يحدث فرط مثيلة الحمض النووي المرتبط بشيخوخة الإنسان بشكل تفضيلي في نطاقات الكروماتين ثنائية التكافؤ" . أبحاث الجينوم . 20 (4): 434-439 . doi : 10.1101/gr.103101.109 . PMC 2847746. PMID 20219945 .   
  3. ↑ تيشندورف إيه إي، مينون يو، جينتري-مهراج إيه، راموس إس جيه، وايزنبرغر دي جيه، شين إتش، وآخرون (أبريل 2010). "يُعدّ مثيلة الحمض النووي المعتمدة على العمر للجينات المُثبَّطة في الخلايا الجذعية سمةً مميزةً للسرطان" . أبحاث الجينوم . 20 (4): 440-446 . doi : 10.1101 / gr.103606.109 . PMC 2847747. PMID 20219944 .   
  4. ↑ كوخ سي إم، فاغنر دبليو (أكتوبر 2011). " بصمة الشيخوخة اللاجينية لتحديد العمر في الأنسجة المختلفة" . الشيخوخة . 3 (10): 1018-1027 . doi : 10.18632/aging.100395 . PMC 3229965. PMID 22067257 .  
  5. ↑ هورفاث إس، تشانغ واي، لانغفيلدر بي، كان آر إس، بوكس ​​إم بي، فان إيك كيه، وآخرون . (أكتوبر 2012). "تأثيرات الشيخوخة على وحدات مثيلة الحمض النووي في أنسجة الدماغ والدم البشري" . علم الأحياء الجينومي . 13 (10) R97. doi : 10.1186 / gb-2012-13-10-r97 . PMC 4053733. PMID 23034122 .   
  6. ↑ بيل جيه تي، تساي بي سي، يانغ تي بي، بيدسلي آر، نيسبيت جيه، غلاس دي، وآخرون (2012). " مسح شامل للإبيجينوم يحدد المناطق الميثيلية المختلفة للعمر والأنماط الظاهرية المرتبطة بالعمر في مجموعة سكانية صحية متقدمة في السن" . PLOS Genetics . 8 (4) e1002629. doi : 10.1371/journal.pgen.1002629 . PMC 3330116. PMID 22532803 .   
  7. ↑ «علماء يكتشفون ساعة بيولوجية جديدة ذات إمكانية لقياس العمر» . فوربس . ٢١ أكتوبر ٢٠١٣. تم الاطلاع عليه بتاريخ ٢١ أكتوبر ٢٠١٣ .
  8. ↑ بوكلاندت إس، لين دبليو، سيل إم إي، سانشيز إف جيه، سينشيمر جيه إس، هورفاث إس، فيلان إي (2011). " مؤشر وراثي للتنبؤ بالعمر" . PLOS ONE . 6 (6) e14821. Bibcode : 2011PLoSO...614821B . doi : 10.1371/journal.pone.0014821 . PMC 3120753. PMID 21731603 .  
  9. ↑ هانوم جي، غيني جي، تشاو إل، تشانغ إل، هيوز جي، سادا إس، وآخرون . (يناير 2013). " ملامح مثيلة الجينوم تكشف عن رؤى كمية لمعدلات الشيخوخة البشرية" . الخلية الجزيئية . 49 (2): 359-367 . doi : 10.1016/j.molcel.2012.10.016 . PMC 3780611. PMID 23177740 .   
  10. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ ١٧ هورفاث ، س. (٢٠١٣). " عمر مثيلة الحمض النووي في الأنسجة البشرية وأنواع الخلايا" . علم الأحياء الجينومي . ١٤ (١٠) ٣١٥٦: R١١٥. doi : 10.1186/gb-2013-14-10-r115 . PMC ٤٠١٥١٤٣. PMID ٢٤١٣٨٩٢٨ .  (تصحيح: doi : 10.1186/s13059-015-0649-6 ، PMID 25968125 ، Retraction Watch )   
  11. ↑ «عالم يكشف عن ساعة بيولوجية داخلية قادرة على قياس عمر معظم أنسجة الجسم البشري؛ أنسجة الثدي لدى النساء تشيخ أسرع من باقي الجسم» . ساينس ديلي. 20 أكتوبر 2013. تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 أكتوبر 2013 .
  12. ↑ "ساعة جينية جديدة تتنبأ بعمر الأنسجة" . مجلة بايوم. 21 أكتوبر 2013. مؤرشف من الأصل في 31 ديسمبر 2013.
  13. ↑ جيبس، دبليو دبليو (أبريل 2014). "المؤشرات الحيوية والشيخوخة: مراقب الساعة" . مجلة نيتشر . 508 (7495): 168-170 . Bibcode : 2014Natur.508..168G . doi : 10.1038/508168a . PMID 24717494 . 
  14. ↑ لو إيه تي، فاي زد، حقاني إيه، وآخرون (2023). "عمر مثيلة الحمض النووي العالمي عبر أنسجة الثدييات [ نُشر تصحيح في مجلة نات إيجينج، 6 سبتمبر 2023 ] " . نات إيجينج . 3 (9): 1144-1166 . doi : 10.1038/s43587-023-00462-6 . hdl : 10023/28280 . PMC 10501909. PMID 37563227 .   
  15. 1 2 شتومبف م، جيونغ س، بيكوفا م، مامايوسوبوفا هـ، روجي ل، تيف ف ب (2024). "ساعة الشيخوخة القائمة على إعادة تنظيم النيوكليوسومات المستمدة من الحمض النووي الخالي من الخلايا" . خلية الشيخوخة . 23 (5) e14100. doi : 10.1111/acel.14100 . PMC 11113261. PMID 38337183 .  
  16. ↑ دي ليما كاميلو إل بي، آصف إم إتش، هورفاث إس، لارشان إي، سينغ آر (2025). "علامات الهيستون لعمر الأنسجة البشرية وأنواع الخلايا" . ساينس أدفانسز . 11 (1) eadk9373. Bibcode : 2025SciA...11K9373D . doi : 10.1126/sciadv.adk9373 . PMC 11691649. PMID 39742485 .  
  17. ↑ ليونارد، أماندا إي.؛ كيلدر، بروس؛ بوبيك، إميل جي.؛ تشوانغ، لو-تي؛ لويس، كريستوفر جيه.؛ كوبتشيك، جون جيه.؛ موكرجي، براديب؛ هوانغ، يونغ-شنغ (أغسطس 2002). "تحديد وتعبير إنزيمات استطالة الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة طويلة السلسلة في الثدييات" . الدهون . 37 (8): 733-740 . doi : 10.1007/s11745-002-0955-6 . ISSN 0024-4201 . PMID 12371743 .  
  18. ↑ تشاو، دانيال ل .؛ سكوفرونسكا-كراوتشيك، دوروتا (2020-01-01). "ELOVL2: ليس مجرد مؤشر حيوي للشيخوخة" . الطب الانتقالي للشيخوخة . 4 : 78-80 . doi : 10.1016/j.tma.2020.06.004 . ISSN 2468-5011 . PMC 7544151. PMID 33043173 .   
  19. 1 2 باكاليني، ماريا جوليا؛ ديلين، جوريس. بيرازيني، كيارا؛ دي سيكو، ماركو؛ جولياني، كريستينا؛ لانزاريني، كاتيا؛ رافايولي، فرانشيسكو؛ ماراسكو، إيلينا؛ فان هيمست، ديانا؛ سوشيمان، ه. إيكا د.؛ سليكر، رودريك؛ جيامبيري، إنريكو؛ ريكيوني، رينا؛ ميرتشيسيلي، فيوريلا؛ سالفيولي ، ستيفانو (2016/09/26). "فرط ميثيل الحمض النووي المرتبط بالعمر في جين ELOVL2: في الجسم الحي وفي المختبر أدلة على عملية تكرار الخلية" . مجلات علم الشيخوخة: السلسلة أ . 72 (8): 1015–1023 . دوى : 10.1093/gerona/glw185 . ISSN 1079-5006 . PMC 5861890. PMID 27672102 .​   
  20. ^ باباراتزو، إرسيليا؛ لاجاني، فينسينزو؛ جيراسيتانو، سيلفانا؛ سيتريجنو، لويجي؛ أسيتو، ميريلا أورورا؛ مالفاسو، أنطونيو؛ برونو، فرانشيسكو؛ باسارينو، جوزيبي؛ مونتيسانتو ، ألبرتو (يناير 2023). "ساعة جينية مبنية على ELOVL2 للتنبؤ بالعمر الشرعي: مراجعة منهجية" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 24 (3): 2254. دوى : 10.3390/ijms24032254 . ردمك 1422-0067 . بمك 9916975 . بميد 36768576 .   
  21. ↑ جونسون، أديف أ.؛ توروسين، نيكول س.؛ شوخيريف، مكسيم ن.؛ كويلار، ترينا ل. (نوفمبر 2022). " مجموعة من مواقع CpG الشائعة في الغشاء المخاطي للفم تتنبأ بالعمر فوق الجيني وترتبط بجينات تنظيم العمر" . iScience . 25 (11) 105304. Bibcode : 2022iSci...25j5304J . doi : 10.1016/j.isci.2022.105304 . ISSN 2589-0042 . PMC 9593711. PMID 36304118 .   
  22. ↑ تشين، دانيال؛ تشاو، دانيال ل.؛ روشا، لورينا؛ كولار، ماثيو؛ نغوين هو، فيت آنه؛ كراوتشيك، ميشال؛ داسياني، مانيش؛ وانغ، تينا؛ جعفري، مريم؛ جاباري، ماري؛ روس، كيفن د.؛ ساغاتليان، آلان؛ هاميلتون، بروس أ.؛ تشانغ، كانغ؛ سكوفرونسكا-كراوتشيك، دوروتا (فبراير 2020). "إنزيم استطالة الدهون ELOVL2 هو منظم جزيئي للشيخوخة في شبكية العين" . خلية الشيخوخة . 19 (2) e13100. doi : 10.1111/acel.13100 . ISSN 1474-9718 . PMC 6996962. PMID 31943697 .   
  23. ^ كليمنتي أوليفو، ماريا ب. حبيبي، جيرون ج.؛ فوس، ماريسكا؛ أوتينهوف، رويلوف؛ جونجيجان، ألدو؛ هيريما، هيلدا؛ زيلسر، نعوم؛ كويجمان، ساندر؛ رينسن، باتريك CN؛ فان رالتي، دانييل هـ؛ نيودورب، ماكس؛ إيرينغا، إيتو سي؛ دي فريس ، كارلي جيه (أغسطس 2021). "نقص بروتين مجال LIM 2 (FHL2) بأربعة ونصف يحمي الفئران من السمنة الناجمة عن النظام الغذائي وارتفاع تعبير FHL2 يشير إلى السمنة البشرية" . الاسْتِقْلاب . 121 154815. دوى : 10.1016/j.metabol.2021.154815 . اتش دي ال : 1887/3237837 . ISSN 0026-0495 . PMID 34119536 .  
  24. 1 2 فوليا، آر سي؛ رينارد، إل؛ يونغ، دي؛ بو غاريوس، جي. (أبريل 2021). "يزداد مثيلة الحمض النووي لمُحفِّز FHL2 مع التقدم في العمر الزمني في أنسجة المفاصل ويؤثر على التعبير الجيني المستهدف" . التهاب المفاصل والغضروف . 29 : S310. doi : 10.1016/j.joca.2021.02.409 . ISSN 1063-4584 . 
  25. ↑ حبيب، جايرون جيه؛ كليمنتي-أوليفو، ماريا بي؛ دي فريس، كارلي جيه (أكتوبر 2021). "كيف يؤثر التنظيم (الوراثي) لبروتين FHL2 ذي نطاق LIM على الأمراض متعددة العوامل" . الخلايا . 10 ( 10): 2611. doi : 10.3390/cells10102611 . ISSN 2073-4409 . PMC 8534169. PMID 34685595 .   
  26. ↑ رون، ت.؛ فولكوف، ب.؛ جيلبرغ، ل.؛ كوكوسار، م.؛ بيرفيليف، أ.؛ جاكوبسن، أ.ل.؛ يورغنسن، س.و.؛ برونز، س.؛ جانسون، ب.-أ.؛ إريكسون، ك.-ف.؛ بيدرسن، أ.؛ هانسن، ت.؛ غروب، ل.؛ ستينر-فيكتورين، إ.؛ فاغ، أ. (10 أبريل 2015). "تأثير العمر ومؤشر كتلة الجسم ومستويات الهيموغلوبين السكري على أنماط مثيلة الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) وتعبير الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) على مستوى الجينوم في الأنسجة الدهنية البشرية، وتحديد المؤشرات الحيوية فوق الجينية في الدم" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 24 (13): 3792-4513 . doi : 10.1093/hmg/ddv124 . ISSN 0964-6906 . PMID 25861810 .  
  27. ↑ باكوس، كارل؛ جيلبرغ، لين؛ فولكوف، بيتر؛ أولسون، أندرس هـ.؛ هانسن، توربن؛ بيدرسن، أولوف؛ جيسينغ، أنيت بريور؛ إيبرغ، هانز؛ تومي، تينامايا؛ ألمغرين، بيتر؛ غروب، ليف؛ إلياسون، لينا؛ فاغ، آلان؛ دايه، تسنيم؛ لينغ، شارلوت (31 مارس 2016). "المؤشرات الحيوية الدموية للتغيرات اللاجينية المرتبطة بالعمر في جزر لانغرهانس البشرية ترتبط بإفراز الأنسولين ومرض السكري" . نيتشر كوميونيكيشنز . 7 (1) 11089. Bibcode : 2016NatCo...711089B . doi : 10.1038/ncomms11089 . ISSN 2041-1723 . PMC 4821875 . PMID 27029739 .   
  28. 1 2 3 تشين بي إتش، ماريوني آر إي، كوليسينو إي، بيترز إم جيه، وارد-كافينيس سي كيه، تساي بي سي، وآخرون . (سبتمبر 2016). " مقاييس العمر البيولوجي القائمة على مثيلة الحمض النووي: تحليل تلوي للتنبؤ بالوقت حتى الوفاة" . الشيخوخة . 8 (9): 1844-1865 . doi : 10.18632/aging.101020 . PMC 5076441. PMID 27690265 .   
  29. 1 2 ماريوني، ر. إي.، شاه، س.، مكراي، أ. ف.، تشين، ب. هـ.، كوليسينو، إ.، هاريس، س. إي.، وآخرون . (يناير 2015). "عمر مثيلة الحمض النووي في الدم يتنبأ بمعدل الوفيات لجميع الأسباب في مراحل لاحقة من العمر" . علم الأحياء الجينومي . 16 (1) 25. doi : 10.1186/s13059-015-0584-6 . PMC 4350614. PMID 25633388 .   
  30. ↑ كريستيانسن إل، لينارت أ، تان كيو، فوبل جيه دبليو، أفيف أ، ماكغيو إم، كريستنسن ك (فبراير 2016). " يرتبط عمر مثيلة الحمض النووي بالوفيات في دراسة طولية على التوائم الدنماركية" . مجلة Aging Cell . 15 (1): 149-154 . doi : 10.1111/acel.12421 . PMC 4717264. PMID 26594032 .  
  31. ١ ٢ هورفاث إس، بيرازيني سي، باكاليني إم جي، جنتيليني دي، دي بلاسيو إيه إم، ديليدون إم، وآخرون . (ديسمبر ٢٠١٥). "انخفاض العمر الجيني لخلايا الدم المحيطية أحادية النواة لدى المعمرين الإيطاليين الذين تجاوزوا المئة عام وذريتهم" . الشيخوخة . ٧ (١٢): ١١٥٩-١١٧٠ . doi : 10.18632/aging.100861 . PMC 4712339. PMID 26678252 .   
  32. 1 2 نيلسون بي جي، بروميسلو دي إي، ماسيل جيه (فبراير 2020). "المؤشرات الحيوية للشيخوخة التي تم تحديدها في الدراسات المقطعية تميل إلى أن تكون غير سببية" . مجلات علم الشيخوخة. السلسلة أ، العلوم البيولوجية والعلوم الطبية . 75 (3): 466-472 . doi : 10.1093/gerona/glz174 . PMC 7457180. PMID 31353411 .  
  33. ↑ شوماخر، أكسل (2010). تريغفه توليفسبول، محرر، دليل علم التخلق: علم الوراثة الجزيئية والطبية الجديد . إلسيفير. الصفحات 405-422 . ISBN  978-0-12-375709-8.
  34. ↑ شوماخر، أكسل (21 أغسطس 2017). تريغفه توليفسبول، محرران، دليل علم التخلق: علم الوراثة الجزيئية والطبية الجديد - الطبعة الثانية . إلسيفير. ص. الفصل 26. ISBN  978-0-12-805388-1.
  35. ↑ هورفاث إس، راج ك (يونيو 2018). " المؤشرات الحيوية القائمة على مثيلة الحمض النووي ونظرية الساعة اللاجينية للشيخوخة". مجلة نيتشر ريفيوز. علم الوراثة . 19 (6): 371-384 . doi : 10.1038/s41576-018-0004-3 . PMID 29643443. S2CID 4709691 .  
  36. 1 2 ماريوني، ر. إي.، شاه، س.، مكراي، أ. ف.، ريتشي، س. ج.، مونيز-تيريرا، ج.، هاريس، س. إي.، وآخرون . (أغسطس 2015). "الساعة اللاجينية مرتبطة باللياقة البدنية والمعرفية في مجموعة لوثيان للمواليد عام 1936" . المجلة الدولية لعلم الأوبئة . 44 (4): 1388-1396 . doi : 10.1093/ije/dyu277 . PMC 4588858. PMID 25617346 .   
  37. 1 2 الخوري، ل. ي.، غوري-ستون، ت.، سمارت، م.، هيوز، أ.، باو، ي.، أندرياس، أ.، وآخرون . (ديسمبر 2019). "التقليل المنهجي من شأن الساعة اللاجينية وتسارع الشيخوخة لدى كبار السن" . علم الأحياء الجينومي . 20 (1) 283. doi : 10.1186/s13059-019-1810-4 . PMC 6915902. PMID 31847916 .   
  38. ↑ مكارتني دي إل، مين جيه إل، ريتشموند آر سي، لو إيه تي، سوبتشيك إم كيه، ديفيز جي، وآخرون . (يونيو 2021). " دراسات الارتباط على مستوى الجينوم تحدد 137 موقعًا جينيًا لعلامات حيوية لمثيلة الحمض النووي للشيخوخة" . علم الأحياء الجينومي . 22 (1) 194. doi : 10.1186/s13059-021-02398-9 . PMC 8243879. PMID 34187551 .    تم نسخ النص من هذا المصدر، وهو متاح بموجب ترخيص Creative Commons Attribution 4.0 International License .
  39. ↑ هورفاث، ستيف (2023). "حاسبة عمر مثيلة الحمض النووي" . UCLA.edu.
  40. ↑ كولادو م، بلاسكو م أ، سيرانو م (يوليو 2007). " الشيخوخة الخلوية في السرطان والشيخوخة" . الخلية . 130 (2): 223-233 . doi : 10.1016/j.cell.2007.07.003 . PMID 17662938. S2CID 18689141 .  
  41. ↑ فورستر ب، هوهوف س، دانكلمان ب، شورينكامب م، فايفر هـ، نويوبر ف، برينكمان ب (مارس 2015). " ارتفاع معدل الطفرات الجرثومية لدى الآباء المراهقين" . وقائع العلوم البيولوجية . 282 (1803) 20142898. doi : 10.1098/rspb.2014.2898 . PMC 4345458. PMID 25694621 .  
  42. ↑ نوردفيل ك، سفينسون يو، نورباك ك ف، أدولفسون ر، روس ج (مارس 2010). "مقارنة واسعة النطاق بين الآباء والأبناء تؤكد وجود تأثير أبوي قوي على طول التيلومير" . المجلة الأوروبية لعلم الوراثة البشرية . 18 (3): 385-389 . doi : 10.1038/ejhg.2009.178 . PMC 2987222. PMID 19826452 .  
  43. ↑ وانغ ي، زانغ إكس، وانغ ي، تشين ب (2012). "يرتبط التعبير العالي عن p16INK4a والتعبير المنخفض عن Bmi1 بشيخوخة الخلايا البطانية في القرنية البشرية" . الرؤية الجزيئية . 18 : 803-815 . PMC 3324359. PMID 22509111 .  
  44. 1 2 3 ليفين إم إي، لو إيه تي، بينيت دي إيه، هورفاث إس (ديسمبر 2015). "يرتبط العمر الجيني لقشرة الفص الجبهي باللويحات العصبية، وحمل الأميلويد، والوظائف الإدراكية المرتبطة بمرض الزهايمر" . الشيخوخة . 7 ( 12): 1198-1211 . doi : 10.18632/aging.100864 . PMC 4712342. PMID 26684672 .  
  45. 1 2 لو إيه تي، هانون إي، ليفين إم إي، هاو كيه، كريمينز إي إم، لونون كيه، وآخرون . (فبراير 2016). " تؤثر المتغيرات الجينية القريبة من MLST8 وDHX57 على العمر فوق الجيني للمخيخ" . نيتشر كوميونيكيشنز . 7 10561. Bibcode : 2016NatCo...710561L . doi : 10.1038/ncomms10561 . PMC 4740877. PMID 26830004 .   
  46. ↑ لو إيه تي، هانون إي، ليفين إم إي، كريمينز إي إم، لونون كيه، ميل جيه، وآخرون . (مايو 2017). "البنية الجينية لمعدلات الشيخوخة اللاجينية والعصبية في مناطق الدماغ البشري" . نيتشر كوميونيكيشنز . 8 (15353) 15353. Bibcode : 2017NatCo...815353L . doi : 10.1038/ ncomms15353 . PMC 5454371. PMID 28516910 .   
  47. 1 2 لو إيه تي، شو إل، سلفاتي إي إل، تشين بي إتش، فيروتشي إل، ليفي دي، وآخرون . (يناير 2018). "دراسة الارتباط على مستوى الجينوم لمعدلات الشيخوخة اللاجينية في الدم تكشف عن دور حاسم لـ TERT" . نيتشر كوميونيكيشنز . 9 (1) 387. Bibcode : 2018NatCo...9..387L . doi : 10.1038/ s41467-017-02697-5 . PMC 5786029. PMID 29374233 .   
  48. 1 2 3 4 كواتش أ، ليفين إم إي، تاناكا تي، لو إيه تي، تشين بي إتش، فيروتشي إل، وآخرون . (فبراير 2017). " تحليل الساعة اللاجينية للنظام الغذائي، والتمارين الرياضية، والتعليم، وعوامل نمط الحياة" . الشيخوخة . 9 (2): 419-446 . doi : 10.18632/aging.101168 . PMC 5361673. PMID 28198702 .   
  49. 1 2 3 كريسوفيتش جيه كيه، غارفال إي إل، مارتينيز لوبيز إيه إم، شو زد، نيهوف إن إم، وايت إيه جيه، وآخرون . (يونيو 2021). " ارتباطات تكوين الجسم ومستوى النشاط البدني بمقاييس متعددة لتسارع العمر اللاجيني" . المجلة الأمريكية لعلم الأوبئة . 190 (6): 984-993 . doi : 10.1093/aje/kwaa251 . PMC 8168202. PMID 33693587 .   
  50. 1 2 كريسوفيتش جيه كيه، مارتينيز لوبيز إيه إم، غارفال إي إل، شو زد، وايت إيه جيه، ساندلر دي بي، تايلور جيه إيه (نوفمبر 2021). "استهلاك الكحول ومقاييس العمر البيولوجي القائمة على المثيلة" . مجلات علم الشيخوخة. السلسلة أ، العلوم البيولوجية والعلوم الطبية . 76 ( 12): 2107-2111 . doi : 10.1093/gerona/glab149 . PMC 8599006. PMID 34038541 .  
  51. ↑ هورفاث إس، إرهارت دبليو، بروش إم، أمربول أو، فون شونفيلز دبليو، أهرنز إم، وآخرون . (أكتوبر 2014). "السمنة تُسرّع الشيخوخة اللاجينية للكبد البشري" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 111 (43): 15538-15543 . Bibcode : 2014PNAS..11115538H . doi : 10.1073/pnas.1412759111 . PMC 4217403. PMID 25313081 .   
  52. ↑ سيل، إم إي، وهنري، جيه إي، وستورنيولو، إيه إم، وجانز، بي إيه، وهورفاث، إس (يوليو 2017). "يرتفع عمر مثيلة الحمض النووي في أنسجة الثدي لدى النساء الأصحاء" . أبحاث وعلاج سرطان الثدي . 164 (1): 209-219 . doi : 10.1007/s10549-017-4218-4 . PMC 5487725. PMID 28364215 .  
  53. ↑ كريسوفيتش جيه كيه، شو زد، أوبراين كيه إم، واينبرغ سي آر ، ساندلر دي بي، تايلور جيه إيه (أكتوبر 2019). " العمر البيولوجي القائم على المثيلة وخطر الإصابة بسرطان الثدي" . مجلة المعهد الوطني للسرطان . 111 (10): 1051-1058 . doi : 10.1093/jnci/djz020 . PMC 6792078. PMID 30794318 .  
  54. ↑ هورفاث، ستيف (13 مايو 2015). " تصحيح لـ: عمر مثيلة الحمض النووي في الأنسجة البشرية وأنواع الخلايا" . علم الأحياء الجينومي . 16 (1) 96. doi : 10.1186/s13059-015-0649-6 . PMC 4427927. PMID 25968125 .  
  55. 1 2 هورفاث س (مايو 2015). " تصحيح لـ: عمر مثيلة الحمض النووي في الأنسجة البشرية وأنواع الخلايا" . علم الأحياء الجينومي . 16 (1) 96. doi : 10.1186/s13059-015-0649-6 . PMC 4427927. PMID 25968125 .  
  56. ↑ ليفين إم إي، هوسجود إتش دي، تشين بي، أبشر دي، أسيمس تي، هورفاث إس (سبتمبر 2015). "عمر مثيلة الحمض النووي في الدم يتنبأ بظهور سرطان الرئة في المستقبل في مبادرة صحة المرأة" . الشيخوخة . 7 ( 9): 690-700 . doi : 10.18632/aging.100809 . PMC 4600626. PMID 26411804 .  
  57. ↑ هورفاث إس، غارانياني بي، باكاليني إم جي، بيرازيني سي، سالفيولي إس، جنتيليني دي، وآخرون . (يونيو 2015). " الشيخوخة اللاجينية المتسارعة في متلازمة داون" . خلية الشيخوخة . 14 (3): 491-495 . doi : 10.1111/acel.12325 . PMC 4406678. PMID 25678027 .   
  58. ١ ٢ هورفاث إس، ماه في، لو إيه تي، وو جيه إس، تشوي أو دبليو، جاسينسكا إيه جيه، وآخرون . (مايو ٢٠١٥). "يشيخ المخيخ ببطء وفقًا للساعة اللاجينية" . الشيخوخة . ٧ (٥): ٢٩٤-٣٠٦ . doi : 10.18632 / aging.100742 . PMC 4468311. PMID 26000617 .   
  59. ↑ هورفاث إس، لانغفيلدر بي، كواك إس، آرونسون جيه، روزينسكي جيه، فوغت تي إف، وآخرون . (يوليو 2016). " مرض هنتنغتون يُسرّع الشيخوخة اللاجينية للدماغ البشري ويُخلّ بمستويات مثيلة الحمض النووي" . الشيخوخة . 8 (7): 1485-1512 . doi : 10.18632/aging.101005 . PMC 4993344. PMID 27479945 .   
  60. ↑ هورفاث إس، ليفين إيه جيه (نوفمبر 2015). "عدوى فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول تُسرّع الشيخوخة وفقًا للساعة اللاجينية" . مجلة الأمراض المعدية . 212 (10): 1563-1573 . doi : 10.1093/infdis/jiv277 . PMC 4621253. PMID 25969563 .  
  61. ↑ غروس إيه إم، جاغر بي إيه، كريسبرغ جيه إف، ليكن كيه، جيبسن كيه إل، خسروهيداري إم، وآخرون (أبريل 2016). "تحليل شامل للميثيلوم في عدوى فيروس نقص المناعة البشرية المزمنة يكشف عن زيادة خمس سنوات في العمر البيولوجي واستهداف جيني لـ HLA" . الخلية الجزيئية . 62 (2): 157-168 . doi : 10.1016/j.molcel.2016.03.019 . PMC 4995115. PMID 27105112 .   
  62. ^ جاسينسكا، آنا ج. سيفاناندهام، رانجيت؛ سيفاناندهام، سيندوجا؛ شو، كويلينج؛ جورديفيسيوس، جوزاس؛ Milčiūtė، ميلدا؛ بروك، روبرت T.؛ سيت، باولا؛ هو، تيانيو؛ بروكا كوفانو، إيجيديو؛ بوليسيتشيو، بنيامين ب. ناياك، كريشنا؛ تالوار، سهارش؛ أنابوريدي، حارثة؛ ما ، دونغتشو (2025/07/15). "ترتبط عدوى SIV المسببة للأمراض بتسارع العمر اللاجيني في قرود المكاك الريسوسي" . مجلة التحقيقات السريرية . 135 (14) هـ189574. دوى : 10.1172/JCI189574 . ردمك 1558-8238 . بمك 12259264 . PMID 40662355 .   
  63. ↑ هورفاث إس، ريتز بي آر (ديسمبر 2015). " زيادة العمر الجيني وعدد الخلايا المحببة في دم مرضى باركنسون" . الشيخوخة . 7 (12): 1130-1142 . doi : 10.18632/aging.100859 . PMC 4712337. PMID 26655927 .  
  64. ↑ ووكر آر إف، ليو جيه إس، بيترز بي إيه، ريتز بي آر، وو تي، أوفوف آر إيه، هورفاث إس (مايو 2015). " تحليل العمر اللاجيني للأطفال الذين يبدو أنهم يتجنبون الشيخوخة" . الشيخوخة . 7 (5): 334-339 . doi : 10.18632/aging.100744 . PMC 4468314. PMID 25991677 .  
  65. 1 2 3 4 ليفين إم إي، لو إيه تي، تشين بي إتش، هيرنانديز دي جي، سينغلتون إيه بي، فيروتشي إل، وآخرون . (أغسطس 2016). "انقطاع الطمث يُسرّع الشيخوخة البيولوجية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 113 (33): 9327-9332 . Bibcode : 2016PNAS..113.9327L . doi : 10.1073 / pnas.1604558113 . PMC 4995944. PMID 27457926 .   
  66. 1 2 3 لوي دي، هورفاث إس، راج ك (فبراير 2016). " تحليلات الساعة اللاجينية للشيخوخة الخلوية والتقدم في السن" . أونكوتارجت . 7 (8): 8524-8531 . doi : 10.18632/oncotarget.7383 . PMC 4890984. PMID 26885756 .  
  67. ↑ بيكر دي جيه، ويشاك تي، تشكونيا تي، لو براسور إن كيه، تشايلدز بي جي، فان دي سلويس بي، وآخرون . (نوفمبر 2011). "إزالة الخلايا الهرمة الموجبة لـ p16Ink4a تؤخر الاضطرابات المرتبطة بالشيخوخة" . نيتشر . 479 ( 7372): 232-236 . Bibcode : 2011Natur.479..232B . doi : 10.1038/nature10600 . PMC 3468323. PMID 22048312 .   
  68. ١ ٢ ٣ هورفاث إس، جورفن إم، ليفين إم إي، ترامبل بي سي، كابلان إتش، علاي إتش، وآخرون . (أغسطس ٢٠١٦). " تحليل الساعة اللاجينية للعرق/الإثنية، والجنس، ومرض الشريان التاجي" . علم الأحياء الجينومي . ١٧ (١) ١٧١. doi : 10.1186/s13059-016-1030-0 . PMC 4980791. PMID 27511193 .   
  69. ↑ ستولزيل إف، بروش إم، هورفاث إس، كرامر إم، ثيدي سي، فون بونين إم، وآخرون . (أغسطس 2017). "ديناميكيات العمر فوق الجيني بعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم" . مجلة هيماتولوجيكا . 102 (8): e321– e323 . doi : 10.3324/haematol.2016.160481 . PMC 5541887. PMID 28550187 .   
  70. ↑ مايرهوفر أ، فلونكرت ج، أوشيما ج، مارتن ج م، هاف ت، هورفاث س (أبريل 2017). "الشيخوخة اللاجينية المتسارعة في متلازمة ويرنر" . الشيخوخة . 9 ( 4): 1143-1152 . doi : 10.18632/aging.101217 . PMC 5425119. PMID 28377537 .  
  71. ↑ هورفاث إس، أوشيما جيه، مارتن جي إم، لو إيه تي، كواش إيه، كوهين إتش، وآخرون . (يوليو 2018). " الساعة اللاجينية لخلايا الجلد والدم وتطبيقها على متلازمة هاتشينسون جيلفورد للشيخوخة المبكرة ودراسات خارج الجسم الحي " . الشيخوخة . 10 (7): 1758-1775 . doi : 10.18632/aging.101508 . PMC 6075434. PMID 30048243 .   
  72. ↑ فيلينشيك، م.م.، وكنودسون، أ.ج. (أكتوبر 2003). "كسور الحمض النووي المزدوجة الداخلية: الإنتاج، ودقة الإصلاح، وتحفيز السرطان" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 (22): 12871-12876 . Bibcode : 2003PNAS..10012871V . doi : 10.1073/pnas.2135498100 . PMC 240711. PMID 14566050 .  
  73. ↑ كوزو سي، بورسيليني أ، أنغريسانو تي، مورانو أ، لي بي، دي باردو أ، وآخرون . (يوليو 2007). "تلف الحمض النووي، والإصلاح الموجه بالتماثل، ومثيلة الحمض النووي" . مجلة PLOS Genetics . 3 (7) e110. doi : 10.1371/journal.pgen.0030110 . PMC 1913100. PMID 17616978 .   (تم سحبها،  انظر doi : 10.1371/journal.pgen.1011921 ، PMID 41144352 ، Retraction Watch )  
  74. ↑ أوهيغان إتش إم، محمد إتش بي، بايلين إس بي (أغسطس 2008). "يمكن أن تؤدي كسور الحمض النووي المزدوجة إلى بدء إسكات الجينات وبدء مثيلة الحمض النووي المعتمدة على SIRT1 في جزيرة CpG للمحفز الخارجي" . PLOS Genetics . 4 (8) e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723. PMID 18704159 .  
  75. ↑ مورانو أ، أنغريسانو ت، روسو ج، لاندي ر، بيزوني أ، بارتولينو س، وآخرون . (يناير 2014). " استهداف مثيلة الحمض النووي بواسطة إصلاح موجه بالتماثل في خلايا الثدييات. النسخ يعيد تشكيل المثيلة على الجين المُصلح" . أبحاث الأحماض النووية . 42 (2): 804-821 . doi : 10.1093/nar/gkt920 . PMC 3902918. PMID 24137009 .   
  76. ↑ دينغ ن، بونهام إي إم، هانون بي إي، أميك تي آر، بايلين إس بي، أوهيغان إتش إم (يونيو 2016). " بروتينات إصلاح عدم التطابق تستقطب ناقل ميثيل الحمض النووي 1 إلى مواقع تلف الحمض النووي التأكسدي" . مجلة بيولوجيا الخلية الجزيئية . 8 (3): 244-254 . doi : 10.1093/jmcb/mjv050 . PMC 4937888. PMID 26186941 .  
  77. ↑ تارخوف، أندريه إي.؛ ليندستروم-فوترين، توماس؛ تشانغ، سيروي؛ يينغ، كيجون؛ مقري، مهدي؛ تشانغ، بوهان؛ تيشكوفسكي، ألكسندر؛ ليفي، أور؛ جلاديشيف، فاديم ن. (9 مايو 2024). "طبيعة الشيخوخة اللاجينية من منظور الخلية المفردة" . مجلة Nature Aging . 4 (6): 854-870 . doi : 10.1038/s43587-024-00616-0 . ISSN 2662-8465 . PMID 38724733 .  
  78. ↑ ماير، ديفيد هـ.؛ شوماخر، بيورن (9 مايو 2024). "ساعات الشيخوخة القائمة على التباين العشوائي المتراكم" . مجلة نيتشر إيجينج . 4 (6): 871-885 . doi : 10.1038/s43587-024-00619-x . ISSN 2662-8465 . PMC 11186771. PMID 38724736 .   

للمزيد من القراءة