ضربة للتقدم
تُعرف عملية "الوصول إلى المركب الرائد " ( H2L )، أو ما يُسمى أيضًا بتوليد المركبات الرائدة ، بأنها مرحلة في المراحل المبكرة لاكتشاف الأدوية، حيث يتم تقييم الجزيئات الصغيرة التي تم اكتشافها من خلال فحص عالي الإنتاجية (HTS)، وتخضع لتحسين محدود لتحديد المركبات الرائدة الواعدة . [ 1 ] [ 2 ] تخضع هذه المركبات الرائدة لتحسين أكثر شمولًا في خطوة لاحقة من عملية اكتشاف الأدوية تُسمى " تحسين المركب الرائد" (LO). [ 3 ] [ 4 ] تتبع عملية اكتشاف الأدوية عمومًا المسار التالي الذي يتضمن مرحلة "الوصول إلى المركب الرائد":
- التحقق من صحة الهدف (TV) ← تطوير المقايسة ← الفحص عالي الإنتاجية (HTS) ← تحويل المركب الأولي إلى المركب الرائد (H2L) ← تحسين المركب الرائد (LO) ← التطوير ما قبل السريري ← التطوير السريري
تبدأ مرحلة تطوير المركبات الرائدة بتأكيد وتقييم نتائج الفحص الأولي، وتليها عملية تصنيع نظائرها (توسيع نطاق المركبات الرائدة). عادةً ما تُظهر المركبات الرائدة في الفحص الأولي تقاربًا قويًا مع هدفها البيولوجي في نطاق الميكرومولار (10⁻⁶ تركيز مولاري ). ومن خلال تحسين محدود لنطاق المركبات الرائدة، غالبًا ما يتحسن تقارب هذه المركبات بعدة مراتب ليصل إلى نطاق النانومولار (10⁻⁹ مولار ). كما تخضع هذه المركبات لتحسين محدود لتحسين عمر النصف الأيضي، ما يسمح باختبارها على نماذج حيوانية للأمراض، ولتحسين انتقائيتها ضد الارتباط بأهداف بيولوجية أخرى قد تُسبب آثارًا جانبية غير مرغوب فيها.
في المتوسط، يصبح مركب واحد فقط من بين كل 5000 مركب يدخل مرحلة اكتشاف الأدوية إلى مرحلة التطوير ما قبل السريري دواءً معتمداً. [ 5 ]
تم التأكيد
بعد تحديد النتائج الإيجابية من خلال فحص عالي الإنتاجية، يتم تأكيد هذه النتائج وتقييمها باستخدام الطرق التالية:
- الاختبار التأكيدي: يتم إعادة اختبار المركبات التي ثبت أنها فعالة ضد الهدف المحدد باستخدام نفس ظروف الفحص المستخدمة أثناء الفحص عالي الإنتاجية للتأكد من أن النشاط قابل للتكرار.
- منحنى استجابة الجرعة: يتم اختبار المركب على مدى مجموعة من التركيزات لتحديد التركيز الذي يؤدي إلى نصف الحد الأقصى للارتباط أو النشاط ( قيمة IC 50 أو EC 50 على التوالي).
- الاختبار المتعامد: يتم فحص النتائج المؤكدة باستخدام اختبار مختلف يكون عادةً أقرب إلى الحالة الفسيولوجية المستهدفة أو باستخدام تقنية مختلفة.
- الفحص الثانوي: يتم اختبار النتائج المؤكدة في فحص خلوي وظيفي لتحديد الفعالية .
- سهولة التركيب: يقوم الكيميائيون الطبيون بتقييم المركبات وفقًا لجدوى تركيبها ومعايير أخرى مثل زيادة الإنتاج أو تكلفة السلع.
- الاختبارات الفيزيائية الحيوية: الرنين المغناطيسي النووي (NMR)، ومعايرة السعرات الحرارية متساوية الحرارة (ITC)، وتشتت الضوء الديناميكي (DLS)، ورنين البلازمون السطحي (SPR)، وتداخل الاستقطاب المزدوج (DPI)، والترحيل الحراري على المستوى الميكروي (MST) تستخدم بشكل شائع لتقييم ما إذا كان المركب يرتبط بشكل فعال بالهدف، وحركية الارتباط ، والديناميكا الحرارية ، وقياس التكافؤ للارتباط، وأي تغيير توافقي مصاحب ، واستبعاد الارتباط العشوائي.
- تصنيف وتجميع النتائج: يتم بعد ذلك تصنيف المركبات التي تم تأكيد نتائجها وفقًا لتجارب تأكيد النتائج المختلفة.
- تقييم حرية التشغيل : يتم فحص الهياكل المستهدفة في قواعد بيانات متخصصة لتحديد ما إذا كانت قابلة للتسجيل كبراءة اختراع. [ 6 ]
توسع الضربات
بعد تأكيد النتائج، سيتم اختيار عدة مجموعات مركبة وفقًا لخصائصها في الاختبارات المحددة مسبقًا. ستحتوي المجموعة المركبة المثالية على عناصر تمتلك الخصائص التالية:
- تقارب عالٍ تجاه الهدف (أقل من 1 ميكرومتر)
- الانتقائية مقابل الأهداف الأخرى
- فعالية كبيرة في الفحص الخلوي
- خصائص الدواء (وزن جزيئي متوسط وميل للذوبان في الدهون، ويُقدّر عادةً بـ ClogP ). يمكن ربط الألفة والوزن الجزيئي والميل للذوبان في الدهون في مُعامل واحد مثل كفاءة الربيطة وكفاءة الذوبان في الدهون .
- ارتباط منخفض إلى متوسط بألبومين مصل الدم البشري
- تداخل منخفض مع إنزيمات P450 والبروتينات السكرية P
- سمية خلوية منخفضة
- الاستقرار الأيضي
- نفاذية عالية لغشاء الخلية
- قابلية ذوبان كافية في الماء (أعلى من 10 ميكرومتر)
- الاستقرار الكيميائي
- سهولة التركيب
- إمكانية الحصول على براءة اختراع
يختار فريق المشروع عادةً ما بين ثلاث إلى ست سلاسل من المركبات لمزيد من الدراسة. وتتيح الخطوة التالية اختبار مركبات مماثلة لتحديد علاقة كمية بين التركيب والنشاط (QSAR). ويمكن اختيار المركبات المماثلة بسرعة من مكتبة داخلية أو شراؤها من مصادر تجارية متاحة ("SAR حسب الكتالوج" أو "SAR حسب الشراء"). كما يبدأ الكيميائيون الطبيون بتصنيع مركبات ذات صلة باستخدام طرق مختلفة، مثل الكيمياء التوافقية ، والكيمياء عالية الإنتاجية، أو طرق التخليق الكيميائي العضوي التقليدية .
مرحلة تحسين العملاء المحتملين
يهدف هذا الجزء من اكتشاف الأدوية إلى تصنيع مركبات رائدة ، وهي نظائر جديدة ذات فعالية محسّنة، وآثار جانبية أقل، وخصائص فيزيائية وكيميائية/أيضية تشير إلى حركية دوائية معقولة في الجسم الحي . [ 7 ] [ 8 ] ويتحقق هذا التحسين من خلال التعديل الكيميائي لبنية المركب الرائد، حيث تُختار التعديلات بناءً على معرفة العلاقة بين البنية والنشاط (SAR)، بالإضافة إلى التصميم القائم على البنية إذا توفرت معلومات هيكلية عن الهدف.
يهتم تحسين المركب الرائد بالاختبار التجريبي وتأكيد المركب بناءً على نماذج فعالية الحيوانات وأدوات ADMET ( في المختبر وفي الموقع ) والتي قد يتبعها تحديد الهدف والتحقق من صحة الهدف.
أفضل الممارسات للعثور على النتائج
لأغراض تعليمية، شارك الاتحاد الأوروبي للكيمياء الطبية والكيمياء الحيوية (EFMC) سلسلة من الندوات عبر الإنترنت تتضمن "أفضل الممارسات لاكتشاف المركبات الفعالة" بالإضافة إلى "دراسات حالة حول توليد المركبات الفعالة". [ 9 ]
انظر أيضاً
مراجع
- ↑ ديبريز-بولان ر، ديبريز ب (2004). "حقائق وأرقام واتجاهات في توليد المركبات الرائدة". المواضيع الحالية في الكيمياء الطبية . 4 (6): 569-80 . doi : 10.2174/1568026043451168 . PMID 14965294 .
- ↑ فروبر م، نرجس ف، ستيل ج (2013). "توليد المركبات الرائدة" . في ديفيس أ، وارد س. إي (محرران). دليل الكيمياء الطبية: المبادئ والتطبيق . منشورات الجمعية الملكية للكيمياء. ص 505-528 . ISBN 978-1849736251.
- ↑ كيسيرو جي إم، ماكارا جي إم (أغسطس 2006). "اكتشاف المركبات الفعالة ونهج تحويل المركبات الفعالة إلى مركبات رائدة". اكتشاف الأدوية اليوم . 11 ( 15-16 ): 741-748 . doi : 10.1016/j.drudis.2006.06.016 . PMID 16846802 .
- ↑ بليشر كيه إتش، بوم إتش جيه، مولر كيه، ألانين إيه آي (مايو 2003). "تحديد المركبات الفعالة وتطوير المركبات الرائدة: ما وراء الفحص عالي الإنتاجية". مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 2 (5): 369-378 . doi : 10.1038/nrd1086 . PMID 12750740. S2CID 4859609 .
- ↑ إيزيكيل ج. إيمانويل (9 سبتمبر 2015). "حل مشكلة أسعار الأدوية" . صحيفة نيويورك تايمز .
في المتوسط، يصبح مركب واحد فقط من بين كل 5000 مركب تكتشفها شركات الأدوية وتخضعها لاختبارات ما قبل السريرية دواءً معتمدًا. ومن بين الأدوية التي بدأت التجارب السريرية على البشر، يحصل 10% فقط على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية.
- ↑ كوكباين، ج. (2007). "حقوق الملكية الفكرية وبراءات الاختراع". في: تريجل، ج. ب.، وتايلور، د. ج. (محرران). الكيمياء الطبية الشاملة . المجلد 1 ( الطبعة الثانية). أمستردام: إلسيفير. الصفحات 779-815 . doi : 10.1016/B0-08-045044-X/00031-6 . ISBN 978-0-08-045044-5.
- ↑ بيكرز، ماكسيميليان؛ فيشنر، نيكولاس؛ ستيفل، نيكولاس (12 ديسمبر 2022). "25 عامًا من تحسين الجزيئات الصغيرة في نوفارتس: تحليل استرجاعي لتطور السلاسل الكيميائية" . مجلة المعلومات الكيميائية والنمذجة . 62 (23): 6002-6021 . doi : 10.1021/acs.jcim.2c00785 . ISSN 1549-9596 . PMID 36351293 .
- ↑ براون، دين ج. (2023-06-08). "تحليل أزواج المركبات الناجحة من المرحلة الأولية إلى المرحلة السريرية" . مجلة الكيمياء الطبية . 66 (11): 7101-7139 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.3c00521 . ISSN 0022-2623 . PMID 37224022 .
- ↑ "جيل الأغاني الناجحة" .
- اكتشاف الأدوية