ميتالوثيونين

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

الميثالوثيونين (MT) هو عائلة من البروتينات الغنية بالسيستين ذات الوزن الجزيئي المنخفض (يتراوح وزنها الجزيئي بين 500 و14000 دالتون ) . تتمركز هذه البروتينات في غشاء جهاز جولجي . تمتلك الميثالوثيونين القدرة على الارتباط بكل من المعادن الثقيلة الفيزيولوجية (مثل الزنك والنحاس والسيلينيوم) والمعادن الثقيلة الغريبة (مثل الكادميوم والزئبق والفضة والزرنيخ والرصاص ) عبر مجموعة الثيول الموجودة في بقايا السيستين ، والتي تمثل ما يقرب من 30 % من بقايا الأحماض الأمينية المكونة لها . [ 2 ]

اكتُشف الميثالوثيونين (MT) عام 1957 على يد فالي ومارغوش من خلال تنقية بروتين رابط للكادميوم من قشرة الكلى لدى الخيول . [ 3 ] يلعب الميثالوثيونين دورًا في الحماية من سمية المعادن والإجهاد التأكسدي ، ويشارك في تنظيم الزنك والنحاس. [ 4 ] توجد أربعة أشكال متماثلة رئيسية منه في الإنسان (العائلة 1، انظر الجدول أدناه): MT1 (الأنواع الفرعية A ، B ، E ، F ، G ، H ، L ، M ، X )، و MT2 ، و MT3 ، و MT4 . في جسم الإنسان، تُصنّع كميات كبيرة منه بشكل أساسي في الكبد والكليتين . ويعتمد إنتاجه على توافر المعادن الغذائية مثل الزنك والنحاس والسيلينيوم ، بالإضافة إلى الأحماض الأمينية الهيستيدين والسيستين.

تُعدّ الميثالوثيونينات غنية بالثيولات، مما يُتيح لها الارتباط بعدد من المعادن النزرة. وتُعتبر الميثالوثيونين من البروتينات حقيقية النواة القليلة التي تلعب دورًا هامًا في إزالة سمية المعادن. يرتبط الزنك والكادميوم بروابط رباعية السطوح مع بقايا السيستين، ويمكن لكل جزيء بروتين من الميثالوثيونين أن يرتبط بما يصل إلى 7 ذرات من الزنك أو الكادميوم. [ 5 ] يبدو أن التخليق الحيوي للميثالوثيونين يزداد عدة أضعاف خلال فترات الإجهاد التأكسدي لحماية الخلايا من السمية الخلوية وتلف الحمض النووي. كما يمكن تحفيز التخليق الحيوي للميثالوثيونين بواسطة بعض الهرمونات والأدوية والكحولات ومركبات أخرى. [ 6 ] يزداد التعبير عن الميثالوثيونين خلال التطور الجنيني، وخاصة في أنسجة الكبد. [ 7 ]

الهيكل والتصنيف

توجد الميثالوثيونينات في مجموعة واسعة من الكائنات الحية، بدءًا من بدائيات النوى (مثل البكتيريا الزرقاء Synechococcus sp.)، والبروتوزوا (مثل جنس Tetrahymena من الهدبيات )، والنباتات (مثل Pisum sativum ، و Triticum durum ، و Zea mays ، أو Quercus suber )، والخميرة (مثل Saccharomyces cerevisiae ، و Candida albicans ، أو Neurospora crassa )، واللافقاريات (مثل الدودة الأسطوانية Caenorhabditis elegans ، وحشرة Drosophila melanogaster ، والرخويات Mytilus edulis ، أو شوكيات الجلد Strongylocentrotus purpuratus )، والفقاريات (مثل الدجاج Gallus gallus ، أو الثدييات Homo sapiens أو Mus musculus ).

تمثل الميتوكوندريا من هذا النطاق التصنيفي المتنوع تسلسلًا عالي التباين (فيما يتعلق بالوزن الجزيئي وعدد وتوزيع بقايا السيستين) ولا تظهر تماثلًا عامًا؛ على الرغم من ذلك، تم العثور على التماثل داخل بعض المجموعات التصنيفية (مثل الميتوكوندريا الفقارية).

تم تصنيف الميتالوثيونينات (MTs) انطلاقًا من بنيتها الأولية باستخدام طرق مختلفة. يعود أول تصنيف إلى عام 1987، عندما وضع فاولر وزملاؤه ثلاث فئات من الميتالوثيونينات: الفئة الأولى، التي تضم الميتالوثيونينات التي تُظهر تشابهًا مع ميتالوثيونين الحصان، والفئة الثانية، التي تضم بقية الميتالوثيونينات التي لا تُظهر تشابهًا مع ميتالوثيونين الحصان، والفئة الثالثة، التي تضم الفيتوكيليتينات ، وهي ببتيدات غنية بالسيستين يتم تصنيعها إنزيميًا. أما التصنيف الثاني، فقد أجراه بينز وكاجي في عام 2001، ويأخذ في الاعتبار المعايير التصنيفية وأنماط توزيع بقايا السيستين على طول تسلسل الميتالوثيونين. وقد أسفر هذا التصنيف عن 15 عائلة من الميتالوثيونينات البروتينية. تضم العائلة 15 الميتالوثيونينات النباتية، التي قام كوبيت وجولدزبرو في عام 2002 بتصنيفها إلى 4 أنواع (1، 2، 3، و4) بناءً على توزيع بقايا السيستين فيها، بالإضافة إلى مناطق خالية من السيستين (تُسمى الفواصل) التي تميز الميتالوثيونينات النباتية.

يتضمن الجدول الجوانب الرئيسية للتصنيفين الأخيرين.

عائلةاسمنمط التسلسلمثال
1الفقارياتKx(1,2)-CCxCCPx(2)-CMus musculus MT1MDPNCSCTTGGSCACAGSCKCKECKCTSCKKCCSCCPVGCAKCAQGCVCKGSSEKCRCCA
2الرخوياتCxCx(3)-CTGx(3)-CxCx(3)-CxCKبلح البحر الصالح للأكل 10MTIVMPAPCNCIETNVCICDTGCSGEGCRCGDACKCSGADCKCSGCKVVCKCSGSCACEGGCTGPSTCKCAPGCSCK
3القشرياتP-[GD]-PCCx(3,4)-CxCHomarus americanus MTHMPGPCCKDKCECAEGGCKTGCKCTSCRCAPCEKCTSGCKCPSKDECAKTCSKPCKCCP
4شوكيات الجلدPDxKCVCCx(5)-CxCx(4)-CCx(4)-CCx(4,6)-CCStrongylocentrotus purpuratus SpMTAMPDVKCVCCKEGKECACFGQDCCKTGECCKDGTCCGICTNAACKCANGCKCGSGCSCTEGNCAC
5ذوات الجناحينCGx(2)-CxCx(2)-Qx(5)-CxCx(2)DCxCذبابة الفاكهة (Drosophila melanogaster) MTNBMVCKGCGTNCQCSAQKCGDNCACNKDCQCVCKNGPKDQCCSNK
6الديدان الأسطوانيةKCCx(3)-CCCaenorhabditis elegans MT1MACKCDCKNKQCKCGDKCECSGDKCCEKYCCEEASEKKCCPAGCKGDCKCANCHCAEQKQCGDKTHQHQGTAAAH
7الهدبياتxCCCx  ؟Tetrahymena thermophila MTT1 MDKVNSCCCGVNAKPCCTDPNSGCCCVSKTDNCCKSDTKECCTGTGEGCKCVNCKCCKPQANCCCGVNAKPCCFDPNSGCCCVSKTNNCCKSD TKECCTGTGEGCKCTSCQCCKPVQQGCCCGDKAKACCTDPNSGCCCSNKANKCCDATSKQECQTCQCCK
8الفطريات 1CGCSx(4)-CxCx(3,4)-CxCSxCنيوروسبورا كراسا MTMGDCGCSGASSCNCGSGCSCSNCGSK
9الفطريات 2—كانديدا جلابراتا MT2MANDCKCPNGCSCPNCANGGCQCGDKCECKKQSCHGCGEQCKCGSHGSSCHGSCGCGDKCECK
10الفطريات 3—كانديدا جلابراتا MT2MPEQVNCQYDCHCSNCACENTCNCCAKPACACTNSASNECSCQTCKCQTCKC
11الفطريات 4CXKCxCx(2)-CKCيارويا ليبوليتيكا MT3MEFTTAMLGASLISTTSTQSKHNLVNNCCCSSSTSESSMPASCACTKCGCKTCKC
12الفطريات 5—Saccharomyces cerevisiae CUP1MFSELINFQNEGHECQCQCGSCKNNEQCQKSCSCPTGCNSDDKCPCGNKSEETKKSCCSGK
13الفطريات 6—Saccharomyces cerevisiae CRS5TVKICDCEGECCKDSCHCGSTCLPSCSGGEKCKCDHSTGSPQCKSCGEKCKCETTCTCEKSKCNCEKC
14بدائيات النوىKCACx(2)-CLCSynechococcus sp SmtAMTTVTQMKCACPHCLCIVSLNDAIMVDGKPYCSEVCANGTCKENSGCGHAGCGCGSA
15نبات[YFH]-x(5,25)-C-[SKD]-C-[GA]-[SDPAT]-x(0,1)-Cx-[CYF]
15.1مصنع MTs النوع 1CXCX(3)- CXCX(3)- CXCX(3)-فاصل-CXCX(3)- CXCX(3)- CXCX(3)Pisum sativum MT MSGCGCGSSCNCGDSCKCNKRSSGLSYSEMETTETVILGVGPAKIQFEGAEMSAASEDGGCKCGDNCTCDPCNCK
15.2مصنع MTs النوع 2CCX(3)-CXCX(3)- CXCX(3)-CXCX(3)-فاصل- CXCX(3)- CXCX(3)- CXCX(3)Lycopersicon esculentum MTMSCCGGNCGCGSSCKCGNGCGGCKMYPDMSYTESSTTTETLVLGVGPEKTSFGAMEMGESPVAENGCKCGSDCKCNPCTCSK
15.3مصنع MTs النوع 3—Arabidopsis thaliana MT3MSSNCGSCDCADKTQCVKKGTSYTFDIVETQESYKEAMIMDVGAEENNANCKCKCGSSCSCVNCTCCPN
15.4نبات MTs من النوع 4 أو EcCx(4)-CXCX(3)-CX(5)-CXCX(9,11)-HTTCGCGEHC-

XCX(20)-CSCGAXCNCASC-X(3,5)

Triticum aestivum MTMGCNDKCGCAVPCPGGTGCRCTSARSDAAAGEHTTCGCGEHCGCNPCACGREGTPSGRANRRANCSCGAACNCASCGSTTA
99الفيتوكيليتينات وغيرها من عديدات الببتيد غير البروتينية الشبيهة بالميثالوثيونين—Schizosaccharomyces pombe γEC-γEC-γECG

يمكن الاطلاع على المزيد من البيانات حول هذا التصنيف في صفحة Expasy metallothionein. [ 8 ]

بنية النطاق ألفا من الميثالوثيونين البشري-3

لقد لوحظت عناصر البنية الثانوية في العديد من الميتالوثيونينات SmtA من Syneccochoccus ، وMT3 من الثدييات، وSpMTA من شوكيات الجلد، وMT من الأسماك Notothenia coriiceps ، وMTH من القشريات، ولكن حتى هذه اللحظة، يعتبر محتوى هذه الهياكل ضعيفًا في الميتالوثيونينات، ولا يتم النظر في تأثيرها الوظيفي.

تتسم البنية الثلاثية للبروتينات المعدنية بتنوع كبير. فبينما تُظهر البروتينات المعدنية في الفقاريات وشوكيات الجلد والقشريات بنية ثنائية النطاق مع معادن ثنائية التكافؤ مثل الزنك (II) أو الكادميوم (II) (حيث يطوى البروتين بحيث يرتبط بالمعادن في نطاقين مستقلين وظيفيًا، يحتوي كل منهما على عنقود معدني )، تُظهر البروتينات المعدنية في الخميرة وبدائيات النوى بنية أحادية النطاق (نطاق واحد مع عنقود معدني واحد ). في الخميرة، تلتف أول 40 حمضًا أمينيًا في البروتين حول المعدن بتكوين حلقتين متوازيتين كبيرتين تفصل بينهما فجوة عميقة تحتوي على العنقود المعدني. [ 9 ] على الرغم من عدم توفر بيانات هيكلية للبروتينات المعدنية في الرخويات والديدان الأسطوانية وذبابة الفاكهة ، يُفترض عمومًا أن الأولى ثنائية النطاق والأخيرة أحادية النطاق. لا تتوفر بيانات قاطعة للبروتينات المعدنية النباتية، ولكن تم اقتراح بنيتين محتملتين: 1) بنية ثنائية النطاق مشابهة لتلك الموجودة في البروتينات المعدنية للفقاريات؛ 2) بنية مشتركة السيطرة، حيث تتفاعل منطقتان غنيتان بالسيستين لتشكيل مجموعة معدنية واحدة.

لم يُدرس التركيب الرباعي للبروتينات المعدنية بشكل واسع. وقد لوحظت عمليات التضاعف والتعدد، ونُسبت إلى عدة آليات جزيئية، بما في ذلك تكوين روابط ثنائية الكبريتيد بين الجزيئات، والربط عبر المعادن المرتبطة ببقايا السيستين أو الهيستيدين على بروتينات معدنية مختلفة، أو التفاعلات التي تتوسطها الفوسفات غير العضوية. وقد تبين أن البروتينات المعدنية الثنائية والمتعددة تكتسب خصائص جديدة عند إزالة سمية المعادن، ولكن الأهمية الفيزيولوجية لهذه العمليات لم تُثبت إلا في حالة بروتين SmtA في بكتيريا Synechococcus بدائية النواة . يشكل ثنائي البروتين المعدني الذي ينتجه هذا الكائن الحي تراكيب مشابهة لأصابع الزنك، وله نشاط تنظيمي للزنك.

تتميز الميثالوثيونينات بتفضيلات متنوعة في الارتباط بالمعادن، والتي ترتبط بتخصصها الوظيفي. فعلى سبيل المثال، يرتبط بروتين MT1 في الفئران بشكل تفضيلي بأيونات المعادن ثنائية التكافؤ (مثل الزنك والكادميوم)، بينما يرتبط بروتين CUP1 في الخميرة بشكل انتقائي بأيونات المعادن أحادية التكافؤ (مثل النحاس والفضة). وقد اكتشف دالينجر وآخرون (1997) في قواقع الرئة (بطنيات الأقدام، الرخويات) بروتينات ميثالوثيونين انتقائية للغاية للمعادن ذات وظائف فيزيولوجية خاصة بكل معدن. [ 10 ] فعلى سبيل المثال، يمتلك الحلزون الروماني ( Helix pomatia ) نظيرًا انتقائيًا للكادميوم (CdMT) وآخر انتقائيًا للنحاس (CuMT)، يشاركان في إزالة سمية الكادميوم وتنظيم النحاس، على التوالي. [ 10 ] على الرغم من احتواء كلا الشكلين المتماثلين على أعداد ومواقع ثابتة من بقايا السيستين المسؤولة عن ربط المعادن، إلا أن الانتقائية المعدنية تتحقق على ما يبدو من خلال تعديل تسلسل بقايا الأحماض الأمينية غير المشاركة بشكل مباشر في ربط المعادن (بالاسيوس وآخرون ، 2011). [ 10 ] [ 11 ]

يجري حاليًا تطوير تصنيف وظيفي جديد للبروتينات المعدنية على أنها ثيونينات الزنك أو ثيونينات النحاس بناءً على هذه التفضيلات الوظيفية.

وظيفة

تتمثل الوظيفة البيولوجية الرئيسية للميثالوثيونينات في الحفاظ على التوازن بين المعادن الأساسية الزنك والنحاس ، ولكن الميثالوثيونينات تحمي أيضًا من سمية المعادن والإجهاد التأكسدي . [ 12 ]

تجليد معدني

ثبت أن الميثالوثيونين يرتبط بمجموعة واسعة من المعادن، بما في ذلك الكادميوم [ 13 ] ، والرصاص [ 14 ] ، والزنك، والزئبق، والنحاس، والزرنيخ، والفضة، وغيرها. وقد أشارت تقارير سابقة إلى أن ارتباط الميثالوثيونين بالمعادن يحدث بشكل تعاوني، إلا أن تقارير حديثة قدمت أدلة قوية على أن ارتباط المعادن يحدث عبر آلية متسلسلة غير تعاونية [ 15 ] . ويشير وجود الميثالوثيونين المرتبط جزئيًا بالمعادن (أي الذي يمتلك قدرة على الارتباط ببعض المعادن الحرة) إلى أهمية هذه الأنواع بيولوجيًا.

من المرجح أن تشارك الميثالوثيونينات في امتصاص الزنك ونقله وتنظيمه في الأنظمة البيولوجية. يرتبط الميثالوثيونين في الثدييات بثلاثة أيونات من الزنك (Zn(II)) في نطاقه بيتا، وأربعة في نطاقه ألفا. السيستين هو حمض أميني يحتوي على الكبريت، ومن هنا جاء اسم "-ثيونين". مع ذلك، فقد اقتُرحت مشاركة أيونات الكبريتيد والكلوريد غير العضوية في بعض أشكال الميثالوثيونين. في بعض أنواع الميثالوثيونين، وخاصة البكتيرية منها، يشارك الهيستيدين في ربط الزنك. من خلال ربط الزنك وإطلاقه، قد تنظم الميثالوثيونينات مستويات الزنك داخل الجسم. يُعد الزنك، بدوره، عنصرًا أساسيًا لتنشيط وربط بعض عوامل النسخ من خلال مشاركته في منطقة أصابع الزنك في البروتين. [ 16 ] [ 17 ] كما ينقل الميثالوثيونين أيونات الزنك (الإشارات) من جزء من الخلية إلى آخر. عندما يدخل الزنك إلى الخلية، يمكن للثيونين أن يلتقطه (ليصبح بذلك "ميثالوثيونين") وينقله إلى جزء آخر من الخلية حيث يُطلق إلى عُضَيّة أو بروتين آخر. [ 18 ] وبهذه الطريقة، يُصبح الثيونين والميثالوثيونين مُكوّنًا أساسيًا في نظام إشارات الزنك في الخلايا. يُعدّ هذا النظام بالغ الأهمية في الدماغ، حيث تبرز إشارات الزنك بين الخلايا العصبية وداخلها. ويبدو أيضًا أنه مهم لتنظيم بروتين كابت الورم p53.

السيطرة على الإجهاد التأكسدي

تستطيع بقايا السيستين في الميتالوثيونينات (MTs) التقاط الجذور المؤكسدة الضارة مثل جذور الأكسجين الفائق وجذور الهيدروكسيل. [ 19 ] في هذا التفاعل، يتأكسد السيستين إلى سيستين ، وتتحرر أيونات المعادن المرتبطة به إلى الوسط المحيط. وكما هو موضح في قسم التعبير والتنظيم ، يمكن لهذا الزنك (Zn) تنشيط تخليق المزيد من الميتالوثيونينات. وقد اقتُرحت هذه الآلية كآلية مهمة في التحكم بالإجهاد التأكسدي بواسطة الميتالوثيونينات. وقد تأكد دور الميتالوثيونينات في تقليل الإجهاد التأكسدي من خلال طفرات حذف جين الميتالوثيونينات، إلا أن بعض التجارب تشير أيضًا إلى دور مؤكسد محتمل للميتالوثيونينات.

في خلايا الثدييات، تحدث الطفرات التلقائية إلى حد كبير بسبب تلف الحمض النووي التأكسدي ، ويمكن منع حدوث هذا التلف بواسطة الميثالوثيونين. [ 20 ]

يلعب الميثالوثيونين دورًا في تمايز وتكاثر خلايا الدم، بالإضافة إلى منع موت الخلايا المبرمج في المراحل المبكرة من التمايز. وقد ارتبطت مستويات الميثالوثيونين المُستحثة عكسيًا بالحساسية لموت الخلايا المبرمج المُستحث بالإيتوبوسيد، مما يدل على أن الميثالوثيونين قد يكون مُنظمًا سلبيًا لموت الخلايا المبرمج. [ 21 ]

التعبير والتنظيم

يُحفز التعبير الجيني للميثالوثيونين بواسطة مجموعة متنوعة من المحفزات، مثل التعرض للمعادن، والإجهاد التأكسدي، والجلوكوكورتيكويدات، وفيتامين د ، والإجهاد المائي، والصيام ، والتمارين الرياضية ، وغيرها. يؤدي إضافة مجموعة بيتا-هيدروكسيل بوتيرات إلى بروتينات الهيستون إلى زيادة التعبير عن MT2. [ 22 ] يعتمد مستوى الاستجابة لهذه المحفزات على جين الميثالوثيونين. تحتوي جينات الميثالوثيونين في محفزاتها على تسلسلات محددة لتنظيم التعبير، مثل عناصر الاستجابة للمعادن (MRE)، وعناصر الاستجابة للجلوكوكورتيكويدات (GRE)، وصناديق غنية بالـ GC، وعناصر المستوى القاعدي (BLE)، وعناصر الاستجابة للغدة الدرقية (TRE). [ 23 ] [ 24 ]

الميثالوثيونين والمرض

سرطان

نظرًا للدور المهم الذي تلعبه الميتالوثيونينات في تنظيم عوامل النسخ، فإن أي خلل في وظيفتها أو تعبيرها قد يؤدي إلى تحول خبيث للخلايا، وفي نهاية المطاف إلى الإصابة بالسرطان . [ 25 ] وقد وجدت الدراسات زيادة في تعبير الميتالوثيونينات في بعض أنواع سرطانات الثدي، والقولون، والكلى، والكبد، والجلد (الورم الميلانيني)، والرئة، والبلعوم الأنفي، والمبيض، والبروستاتا، والفم، والغدة اللعابية، والخصيتين، والغدة الدرقية، والمثانة البولية؛ كما وجدت انخفاضًا في مستويات تعبيرها في سرطان الخلايا الكبدية وسرطان غدي الكبد. [ 26 ]

تشير الأدلة إلى أن زيادة التعبير عن MT قد تسبب مقاومة للعلاج الكيميائي . [ 27 ]

توحد

طُرحت سمية المعادن الثقيلة كسبب محتمل للتوحد ، وقد يلعب خلل في تخليق ونشاط الميتالوثيونين دورًا في ذلك. ارتبطت العديد من المعادن الثقيلة، بما في ذلك الزئبق والرصاص والزرنيخ ، بأعراض تُشبه الأعراض العصبية للتوحد. [ 28 ] مع ذلك، لم يُربط خلل الميتالوثيونين تحديدًا باضطرابات طيف التوحد. وجدت دراسة أُجريت عام 2006، وبحثت في أطفال تعرضوا لمادة الثيومرسال الحافظة في اللقاحات ، أن مستويات الميتالوثيونين والأجسام المضادة له لدى الأطفال المصابين بالتوحد لم تختلف اختلافًا كبيرًا عن مستوياتها لدى الأطفال غير المصابين بالتوحد. [ 29 ]

وقد اعتُبرت نسبة الزنك إلى النحاس المنخفضة مؤشراً حيوياً للتوحد، واقتُرح أنها دليل على تأثر نظام الميثالوثيونين. [ 30 ]

علاوة على ذلك، تشير الدلائل إلى أن مستويات الزنك لدى الأم قد تؤثر على الحالة المناعية للطفل النامي، مما قد يؤدي إلى التوحد، وقد يكون ذلك مؤشراً آخر على تأثر نظام الميثالوثيونين. [ 31 ]

أمراض القلب والأوعية الدموية

من خلال تنظيم Fyn، المنظم السلبي الوظيفي لـ Nrf2، بواسطة PI3K/Akt/GSK-3، عن طريق نقله من النواة إلى السيتوسول، فإن تعبير MT استجابةً لـ IH له تأثير تغذية راجعة معين على وظيفة Nrf2.
آلية عمل Nrf2 وMT في الوقاية من إصابة القلب الناجمة عن نقص الأكسجة المتقطع

الميثالوثيونين (MT) هو منظم غير مباشر لتوازن الأكسدة والاختزال، حيث ينظم العامل النووي المرتبط بخلايا الدم الحمراء 2 (Nrf2) في الجسم. ومع ذلك، يلعب الميثالوثيونين دورًا هامًا في حماية الجهاز القلبي الوعائي من الإصابات، لا سيما من خلال تأثيره المثبط على إصابة نقص التروية وإعادة التروية. كما أن تنشيط الميثالوثيونين لـ Nrf2 يساهم في الحماية من اعتلال عضلة القلب الناتج عن نقص الأكسجة المتقطع . [ 32 ]

تُعد الفئران المعدلة وراثيًا التي تم حذف أي جين من جينات Nrf2 فيها (Nrf2-KO) شديدة الحساسية للتأثيرات القلبية الوعائية لنقص الأكسجة المتقطع (IH) من خلال تلف القلب التأكسدي والالتهاب والتليف واختلال وظائف القلب. [ 32 ]

علاوة على ذلك، فإن الإفراط في التعبير عن Nrf2 في خلايا عضلة القلب (Nrf2-TG) في الفئران المعدلة وراثيًا [KC1] يحمي القلب من التلف التأكسدي والالتهاب والتليف والخلل الوظيفي الناجم عن نقص الأكسجة المتقطع [KC2]. واستجابةً لنقص الأكسجة المتقطع، يعتمد Nrf2 ومضادات الأكسدة التابعة له بشكل كبير على الميتالوثيونين، وقد [KC3] يعمل كاستجابة تعويضية للتعرض لنقص الأكسجة المتقطع عن طريق زيادة تنظيم الميتالوثيونين (الجينات المستهدفة لمضادات الأكسدة) لحماية القلب. [ 32 ]

يؤدي التعرض المطول لنقص الأكسجة المتقطع إلى تقليل ارتباط عامل Nrf2 بجين محفز MT، مما يثبط ترجمة MT وتعبيره. علاوة على ذلك، توفر شبكة إشارات معقدة من نوع PI3K/Akt/GSK3B/Fyn حماية للقلب ضد نقص الأكسجة المتقطع عند فرط التعبير عن Nrf2 أو MT في القلب. من خلال تنشيط مسار إشارات PI3K/Akt/GSK3B/Fyn، يزيد MT من تعبير Nrf2 ووظيفته النسخية استجابةً للتعرض لنقص الأكسجة المتقطع. على الرغم من عدم إثبات ذلك بعد، تشير هذه التأثيرات إلى إمكانية تنشيط مسارات الإشارات المعتمدة على PI3K/Akt/GSK3B/Fyn من خلال فرط التعبير عن MT في القلب لمنع اعتلال عضلة القلب المزمن الناجم عن نقص الأكسجة المتقطع وانخفاض تنظيم Nrf2. [ 32 ]

لذلك، قد يكون Nrf2 أو MT علاجًا محتملاً لتجنب اعتلال عضلة القلب المزمن الناجم عن نقص الأكسجة المتقطع.

تاريخ البحث

في عام 1941، أبلغ عالم الكيمياء الجيولوجية السوفيتي ديمتري بيتروفيتش ماليوجا عن وجود الكادميوم في الكلى البشرية، [ 33 ] وبحلول عام 1945 تمكن من تحديد هذه المادة الكيميائية في كائنات حية مختلفة، بما في ذلك أشجار الحور الرجراج والطحالب واللافقاريات المائية. [ 34 ] [ 35 ] توفرت ترجمة إنجليزية لأعمال ماليوجا في منتصف خمسينيات القرن العشرين، مما دفع العلماء الغربيين إلى دراسة خصائص الكادميوم في الكائنات الحية. [ 33 ] ومنذ ذلك الحين، تم الكشف عن كميات ضئيلة من الكادميوم في أنسجة وسوائل أجسام حيوانات مختلفة. [ 36 ] [ 37 ] لم يكن من المتوقع وجود الكادميوم، باعتباره معدنًا مستقرًا، في أنسجة الحيوانات كعنصر حر، ولذا طُرحت فرضيتان رئيسيتان: الأولى تشير إلى أن الكادميوم جزيء مرتبط بجزيئات حيوية أخرى كالبروتينات، والأخرى تشير إلى أنه ملوث تم ابتلاعه من البيئة. [ 36 ]

في عام 1957، اكتشف مارفن مارغوشيس وبيرت إل. فالي في كلية الطب بجامعة هارفارد أن مستويات الكادميوم والزنك في قشرة كلى الخيول تُحافظ عليها على ما يبدو من خلال ارتباطها بجزيء آخر حدداه على أنه بروتين. [ 35 ] وقد نشرا نتائج بحثهما في مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية ، وخلصا إلى ما يلي:

يشير ثابت الترسيب المنخفض والمحتوى المعدني العالي لهذه المادة إلى بروتين ذي وزن جزيئي منخفض، ربما يحتوي على عدد قليل من ذرات الكادميوم لكل جزيء. ويجري حاليًا توصيف هذا المنتج الطبيعي غير المألوف. [ 38 ]

في عام 1958، عرض فالي اكتشافه في المؤتمر الدولي للكيمياء الحيوية الذي عُقد في فيينا، [ 39 ] واقترح أن الكادميوم لا بد أن يكون جزيئًا حيويًا طبيعيًا يستخدم البروتين المجهول. [ 35 ] واصل فالي البحث مع طالبه جيريمياس إتش آر كاجي، وتمكن من تحديد البروتين الجديد في عام 1960. [ 36 ] [ 40 ] وجاء في الخلاصة المنشورة في مجلة الكيمياء البيولوجية ما يلي:

تُقدّم هذه الدراسة عزل وتوصيف بروتين من قشرة الكلى لدى الخيول، يحتوي على 2.9% من الكادميوم، و0.6% من الزنك، و4.1% من الكبريت لكل غرام من الوزن الجاف للبروتين. وقد أُطلق على هذا البروتين اسم "الميثالوثيونين" نظراً لمحتواه من المعادن والكبريت. [ 41 ]

أفاد فالي وكاغي بتأكيد إضافي في نفس المجلة عام 1961. [ 42 ] ثم أدركا لاحقًا أن الميثالوثيونين ليس نوعًا واحدًا من البروتين. وبالتعاون مع زملائهما، تمكنا من تمييز بروتين آخر ذي صلة، لكن بخصائص أحماض أمينية مختلفة، وأطلقوا عليه اسم "ميثالوثيونين-1ب" عام 1970. [ 43 ] وأشارت عملية تنقية إضافية للبروتين من أكباد وكلى الفئران عام 1980، أجراها علماء الكيمياء الحيوية البولنديون بقيادة أندريه ج. زيلازوفسكي وجادويغا أ. شيمانسكا، إلى أن البروتين موجود في أنواع متميزة ( أشكال متماثلة )، كل منها متخصص في الكادميوم والنحاس والزئبق. [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] وسُميت هذه البروتينات لاحقًا بالأشكال المتماثلة من النوع 1 و2 (MT1 وMT2). في عام ١٩٩١، اكتشف فريق من علماء الأعصاب اليابانيين نوعًا مختلفًا من الميثالوثيونين في دماغ الإنسان، يعمل كمثبط للنمو ويرتبط بمرض الزهايمر . [ ٤٧ ] أصبح هذا البروتين يُعرف باسم MT3. وفي عام ١٩٩٤، اكتشف فريق بقيادة ريتشارد د. بالميتر من جامعة واشنطن النوع الرابع، MT4، في الخلايا الظهارية للفئران والبشر. [ ٤٨ ] [ ٣٣ ] وقدّم بيير آلان بينز وكاغي التصنيف الرسمي في عام ١٩٩٩. [ ٤٩ ] [ ٥٠ ]

نظراً لطبيعتها الغامضة وتنوعها، كان من الصعب دراسة الوظائف البيولوجية الدقيقة للميثالوثيونينات، ولم تُحدد إلا في منتصف التسعينيات. وكما أشار فالي لاحقاً، فقد استغرق الأمر "أربعين عاماً من الجهود المضنية" [ 51 ] لفهم أن هذه البروتينات مسؤولة عن العديد من الأنشطة الخلوية الأساسية، بما في ذلك تنشيط الجينات المعتمد على الزنك، وتثبيط نمو الخلايا العصبية، والاستماتة الخلوية، وتنظيم الإجهاد التأكسدي. [ 33 ] [ 50 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ PDB : 2KAK ​;بيروزا إي إيه، شموكي آر، غونترت بي، فرايزينغر إي، زيربي أو (مارس 2009). "النطاق بيتا (E) من ميتالوثيونين القمح E (c)-1: نطاق ارتباط بالمعادن ذو بنية مميزة". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 387 (1): 207-218 . doi : 10.1016/j.jmb.2009.01.035 . PMID 19361445 . 
  2. ↑ سيجل هـ، سيجل أ، محرران. (2009). الميثالوثيونينات وعوامل التخليب ذات الصلة (أيونات المعادن في علوم الحياة) . المجلد 5. كامبريدج، إنجلترا: الجمعية الملكية للكيمياء. ISBN  978-1-84755-899-2.
  3. ↑ مارغوشيس م، فالي ب ل (1957). "بروتين الكادميوم من قشرة كلية الخيل". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 79 (17): 4813-4814 . Bibcode : 1957JAChS..79.4813M . doi : 10.1021/ja01574a064 .
  4. ↑ فيليزولا إس جيه، ناكامورا واي، أراتا واي، إيسي كيه، ساتوه إف، ريني دبليو إي، وآخرون . (سبتمبر 2014). "الميثالوثيونين-3 (MT-3) في قشرة الغدة الكظرية البشرية واضطراباتها". علم أمراض الغدد الصماء . 25 (3): 229-235 . doi : 10.1007 / s12022-013-9280-9 . PMID 24242700. S2CID 39871076 .   
  5. ↑ سوهي، د. أ.، سيمون، ك. د.، لينزر، د. إ.، أوهالوران، ت. ف. (أبريل 1999). "الميثالوثيونين جزء من آلية استخلاص الزنك لبقاء الخلية في ظل ظروف نقص الزنك الشديد" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (14): 9183-9192 . doi : 10.1074/jbc.274.14.9183 . PMID 10092590 . 
  6. ↑ وانغ، و.س.، ماو، هـ.، ما، د.د.، يانغ، و.س. (أغسطس 2014). "خصائص ووظائف وتطبيقات الميثالوثيونين في الفقاريات المائية" . مجلة فرونتيرز إن مارين ساينس . 1 : 34. Bibcode : 2014FrMaS...1...34W . doi : 10.3389/fmars.2014.00034 .
  7. ↑ شيريان، إم جي (سبتمبر 1994). "أهمية التموضع النووي والسيتوبلازمي للميثالوثيونين في خلايا الكبد والخلايا السرطانية البشرية" . مجلة منظورات الصحة البيئية . 102 (ملحق 3): 131-135 . doi : 10.2307/3431776 . JSTOR 3431776. PMC 1567399. PMID 7843087 .   
  8. ↑ "الميثالوثيونينات: التصنيف وقائمة المدخلات" . www.uniprot.org.
  9. ↑ بيترسون، سي دبليو، نارولا، إس إس، أرميتاج، آي إم (يناير 1996). "البنية ثلاثية الأبعاد لمحلول الميثالوثيونينات الخميرية المُستبدلة بالنحاس والفضة" . رسائل FEBS . 379 (1): 85-93 . Bibcode : 1996FEBSL.379...85P . doi : 10.1016/0014-5793(95)01492-6 . PMID 8566237 . 
  10. 1 2 3 دالينجر ر، بيرجر ب، هونزيكر ب، كاجي جيه إتش (يوليو 1997). "الميثالوثيونين في استقلاب الكادميوم والنحاس لدى القواقع" . مجلة نيتشر . 388 (6639): 237-238 . Bibcode : 1997Natur.388..237D . doi : 10.1038/40785 . PMID 9230430. S2CID 4404470 .  
  11. ↑ بالاسيوس أو، باجاني أ، بيريز-رافائيل س، إيغ م، هوكنر م، براندشتاتر أ، وآخرون (يناير 2011). " آليات تشكيل التخصص المعدني في عائلة من الميثالوثيونينات الحيوانية: التمايز التطوري للميثالوثيونينات في الرخويات" . بي إم سي بيولوجي . 9 (4) 4. doi : 10.1186/1741-7007-9-4 . PMC 3033865. PMID 21255385 .   
  12. ^ سيكوفانيتش أ، جوراسوفيتش ج، بياسيك م (مارس 2020). "تعدد أشكال الجينات ميتالوثيونين 2A فيما يتعلق بالأمراض ومستويات العناصر النزرة في البشر" . Arhiv Za Higijenu Rada I Toksikologiju . 71 (1): 27– 47. دوى : 10.2478/aiht-2020-71-3349 . بمك 7837243 . بميد 32597135 .  
  13. ↑ فرايزينجر إي، فاساك إم (2013). "الكادميوم في الميثالوثيونينات". الكادميوم: من السمية إلى الأهمية . أيونات المعادن في علوم الحياة. المجلد 11. الصفحات 339-371 . doi : 10.1007/978-94-007-5179-8_11 . ISBN   978-94-007-5178-1PMID 23430778​​ 
  14. ↑ وونغ دي إل، ميريفيلد-ماكراي إم إي، ستيلما إم جيه (أبريل 2017). "الفصل 9. ارتباط الرصاص (II) في الميثالوثيونينات". في: أستريد إس، هيلموت إس، سيجل آر كيه (محررون). الرصاص: آثاره على البيئة والصحة . أيونات المعادن في علوم الحياة. المجلد 17. دي جرويتر (نُشر عام 2017). الصفحات 241-270 . doi : 10.1515/9783110434330-009 . PMID 28731302 .   
  15. ↑ كريزل أ، ماريت و (سبتمبر 2007). "خصائص ارتباط الزنك (II) المزدوجة النانومولية والبيكومولية بالميثالوثيونين". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 129 (35): 10911-10921 . Bibcode : 2007JAChS.12910911K . doi : 10.1021/ja071979s . PMID 17696343 . 
  16. ↑ هوانغ م، كريبكي د، هو و، بيترينغ د.هـ (مايو 2004). "عامل النسخ IIIA المرتبط بالزنك والكادميوم والرصاص: خصائصه، وارتباطه بالحمض النووي، ومقارنته بمركبات TFIIIA المعدنية ذات الإصبع 3" . مجلة الكيمياء الحيوية غير العضوية . 98 (5): 775-785 . doi : 10.1016/j.jinorgbio.2004.01.014 . PMC 3516448. PMID 15134923 .  
  17. ^ هوانغ م، شو الثالث CF، بيترينغ دي إتش (أبريل 2004). "التبادل المعدني بين البروتينات بين عامل النسخ IIIa و apo-metallothionein" . مجلة الكيمياء الحيوية غير العضوية . 98 (4): 639-648 . دوى : 10.1016/j.jinorgbio.2004.02.004 . بمك 3535305 . بميد 15041244 .  
  18. ↑ بالاسيوس، أو.، أتريان، س.، كابديلا، م. (أكتوبر 2011). "ثيونينات الزنك والنحاس: تصنيف وظيفي للميثالوثيونينات؟". مجلة الكيمياء البيولوجية غير العضوية . 16 ( 7): 991-1009 . doi : 10.1007/s00775-011-0827-2 . PMID 21823038. S2CID 26786966 .  
  19. ^ كوماري إم في، هيراماتسو إم، عبادي إم (أغسطس 1998). "إجراءات الكسح الجذري الحر للميتالوثيونين في الأشكال الإسوية الأولى والثانية". أبحاث جذرية حرة . 29 (2): 93-101 . دوى : 10.1080/10715769800300111 . بميد 9790511 . 
  20. ↑ روسمان تي جي، غونشاروفا إي آي (1998). "الطفرات التلقائية في خلايا الثدييات ناتجة بشكل رئيسي عن أحداث الأكسدة، ويمكن تثبيطها بواسطة مضادات الأكسدة والميثالوثيونين" . بحوث الطفرات/الآليات الأساسية والجزيئية للطفرات . 402 ( 1-2 ): 103-110 . Bibcode : 1998MRFMM.402..103R . doi : 10.1016/s0027-5107(97)00287-x . PMID 9675254 . 
  21. ↑ تاكاهاشي س (يوليو 2012). " الوظائف الجزيئية للميثالوثيونين ودوره في الأورام الدموية الخبيثة" . مجلة أمراض الدم والأورام . 5 (1) 41. doi : 10.1186/1756-8722-5-41 . PMC 3419633. PMID 22839501 .  
  22. ↑ ستوبس بي جيه، كوتنيك إيه بي، فوليك جيه إس، نيومان جيه سي (يونيو 2021). "من سرير المريض إلى ساحة المعركة: تقاطع آليات الأجسام الكيتونية في علم الشيخوخة مع المرونة العسكرية" . علم الشيخوخة . 43 (3): 1071-1081 . doi : 10.1007/s11357-020-00277-y . PMC 8190215. PMID 33006708 .  
  23. ↑ كلاسين سي دي، ليو جيه، تشودري إس (1999). "الميثالوثيونين: بروتين داخل خلوي للحماية من سمية الكادميوم". المراجعة السنوية لعلم الأدوية والسموم . 39 : 267-294 . doi : 10.1146/annurev.pharmtox.39.1.267 . PMID 10331085 . 
  24. ↑ مصطفى و.ز، حجازي ر.أ (نوفمبر 2015). "فيتامين د والجلد: التركيز على علاقة معقدة: مراجعة" . مجلة البحوث المتقدمة . 6 (6): 793-804 . doi : 10.1016/j.jare.2014.01.011 . PMC 4642156. PMID 26644915 .  
  25. ^ كريزكوفا إس، فابريك الأول، آدم الخامس، هرابيتا جي، إيكشلاغر تي، كيزك آر (2009). "Metallothionein - أداة واعدة لتشخيص السرطان". براتيسلافسكي ليكارسكي ليستي . 110 (2): 93-97 . بميد 19408840 . 
  26. ↑ شيريان إم جي، جاياسوريا إيه، باي بي إتش (ديسمبر 2003). "الميثالوثيونينات في الأورام البشرية وأدوارها المحتملة في التسرطن". بحوث الطفرات . 533 ( 1-2 ): 201-209 . Bibcode : 2003MRFMM.533..201C . doi : 10.1016/j.mrfmmm.2003.07.013 . PMID 14643421 . 
  27. ↑ باسو أ، كريشنامورثي س (أغسطس 2010). "الاستجابات الخلوية لتلف الحمض النووي الناجم عن السيسبلاتين" . مجلة الأحماض النووية . 2010 : 1-16 . doi : 10.4061/2010/201367 . PMC 2929606. PMID 20811617 .  
  28. ↑ درم، د. أ. (أكتوبر 2009). "هل تُدمر المعادن الحيوية السامة مستقبل أطفالكم؟". المعادن الحيوية . 22 (5): 697-700 . doi : 10.1007 / s10534-009-9212-9 . PMID 19205900. S2CID 31579963 .  
  29. ↑ سينغ، في كيه، وهانسون، جيه (يونيو 2006). "تقييم الميثالوثيونين والأجسام المضادة له لدى الأطفال الطبيعيين والمصابين بالتوحد الذين تعرضوا للثيميروسال المشتق من اللقاح". مجلة حساسية ومناعة الأطفال . 17 (4): 291-296 . doi : 10.1111/j.1399-3038.2005.00348.x . PMID 16771783. S2CID 2843402 .  
  30. ↑ فابر إس، زين جي إم، كيرن جي سي، كينغستون إتش إم (مايو 2009). "نسبة الزنك في البلازما إلى النحاس في المصل كمؤشر حيوي لدى الأطفال المصابين باضطرابات طيف التوحد". المؤشرات الحيوية: المؤشرات الكيميائية الحيوية للتعرض والاستجابة والحساسية للمواد الكيميائية . 14 (3): 171-180 . doi : 10.1080/13547500902783747 . PMID 19280374. S2CID 205770002 .  
  31. ↑ فيلا جي، ستارك بي، سوشا إم، ساوير إيه كيه، هاجماير إس، غرابراكير إيه إم (2015). "الزنك في التفاعل بين الأمعاء والدماغ في التوحد والاضطرابات العصبية" . اللدونة العصبية . 2015 972791. doi : 10.1155/2015/972791 . PMC 4386645. PMID 25878905 .  
  32. ١ ٢ ٣ ٤ تشو إس، ين إكس، جين جيه، تان واي، كونكلين دي جيه، شين واي، وآخرون . (نوفمبر ٢٠١٧). "اعتلال عضلة القلب الناجم عن نقص الأكسجين المتقطع والوقاية منه بواسطة Nrf2 والميثالوثيونين" . بيولوجيا الطب والجذور الحرة . ١١٢ : ٢٢٤-٢٣٩ . doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2017.07.031 . PMC 7453314. PMID 28778483 .   
  33. 1 2 3 4 فاشاك م، ميلوني ج (2011). "كيمياء وبيولوجيا الميثالوثيونينات في الثدييات" . مجلة الكيمياء البيولوجية غير العضوية . 16 (7): 1067-1078 . doi : 10.1007/s00775-011-0799-2 . ISSN 0949-8257 . PMID 21647776 .  
  34. ↑ هونزيكر، بي. إي.، وكاغي، جيه. إتش. (1985)، "الميثالوثيونين"، في هاريسون، بي. إم. (محرر)، البروتينات المعدنية: الجزء 2: البروتينات المعدنية ذات الأدوار غير المؤكسدة والمختزلة ، لندن: بالغراف ماكميلان المملكة المتحدة، الصفحات 149-181 ، doi : 10.1007/978-1-349-06375-8_4 ، ISBN  978-1-349-06375-8
  35. 1 2 3 فالي، ب. ل. (1979)، "الميثالوثيونين: مراجعة تاريخية ووجهات نظر" ، في كاغي، ج. هـ.، ونوردبيرغ، م. (محرران)، الميثالوثيونين ، ملحق إكسبيرينتيا، المجلد 34، بازل: بيركهاوزر بازل، الصفحات 19-40 ، doi : 10.1007/978-3-0348-6493-0_1 ، ISBN   978-3-0348-6494-7PMID 400521 ، تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 يونيو 2025 
  36. 1 2 3 نوردبيرغ م (1998). "الميثالوثيونينات: مراجعة تاريخية وحالة المعرفة" . تالانتا . 46 (2): 243-254 . doi : 10.1016/S0039-9140(97)00345-7 . PMID 18967148 . 
  37. ↑ نوردبيرغ م، نوردبيرغ ج ف (19 يناير 2009)، "الميثالوثيونينات: التطور التاريخي ونظرة عامة" ، في سيجل أ، سيجل هـ، سيجل ر ك، سيجل أ (محررون)، الميثالوثيونينات وعوامل التخليب ذات الصلة ، الجمعية الملكية للكيمياء، ص 1-29 ، doi : 10.1039/9781847559531-00001 ، ISBN  978-1-84755-899-2تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 يونيو 2025
  38. ↑ مارغوشيس م، فالي ب ل (1957-09-01). "بروتين الكادميوم من قشرة كلية الخيل". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 79 (17): 4813-4814 . Bibcode : 1957JAChS..79.4813M . doi : 10.1021/ja01574a064 . ISSN 0002-7863 . 
  39. ↑ هاريسون دي سي (1961). "المؤتمر الدولي الرابع للكيمياء الحيوية" . مجلة نيتشر . 189 (4763): 430. رمز Bibcode : 1961Natur.189..430H . doi : 10.1038/189430a0 . ISSN 1476-4687 . 
  40. ↑ نوردبيرغ م، نوردبيرغ ج ف (24-02-2022). " الميثالوثيونين وسمية الكادميوم - مراجعة تاريخية وتعليق" . الجزيئات الحيوية . 12 (3): 360. doi : 10.3390/biom12030360 . ISSN 2218-273X . PMC 8945717. PMID 35327552 .   
  41. ↑ كاغي جيه إتش، فالي بي إل (1960-12-01). "الميثالوثيونين: بروتين يحتوي على الكادميوم والزنك من قشرة الكلى الخيلية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 235 (12): 3460-3465 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)64490-4 . ISSN 0021-9258 . PMID 13750713 .  
  42. ↑ كاغي جيه إتش، فالي بي إل (1961-09-01). "الميثالوثيونين: بروتين يحتوي على الكادميوم والزنك من قشرة الكلى الخيلية. الجزء الثاني: الخصائص الفيزيائية والكيميائية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 236 (9): 2435-2442 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)64017-7 . ISSN 0021-9258 . PMID 13750714 .  
  43. ↑ كوجيما واي، بيرغر سي، فالي بي إل، كاغي جيه إتش (1976). "تسلسل الأحماض الأمينية للميثالوثيونين-1ب الكلوي في الخيول" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 73 (10): 3413-3417 . Bibcode : 1976PNAS...73.3413K . doi : 10.1073/pnas.73.10.3413 . PMC 431125. PMID 1068454 .  
  44. ↑ زيلازوفسكي إيه جيه، شيمانسكا جيه إيه، ويتاس إتش دبليو (1980). "تنقية البروتينات الرابطة للمعادن ذات الوزن الجزيئي المنخفض بواسطة الفصل الكهربائي التحضيري على هلام متعدد الأكريلاميد: خصائص بروتينات الميثالوثيونين (كادميوم، زنك) المنقاة كهربائيًا من كبد الفئران". الكيمياء الحيوية التحضيرية . 10 (4): 495-505 . doi : 10.1080/00327488008061746 . ISSN 0032-7484 . PMID 7413609 .  
  45. ↑ زيلازوفسكي إيه جيه، بيوتروفسكي جيه كيه (23-09-1980). "بروتينات النحاس والزنك المرتبطة بالزئبق من كلى الفئران. تركيب الأحماض الأمينية، والوزن الجزيئي، ومحتوى المعادن". بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - بنية البروتين . 625 (1): 89-99 . doi : 10.1016/0005-2795(80)90111-7 . ISSN 0005-2795 . PMID 7417505 .  
  46. ↑ زيلازوفسكي إيه جيه، شيمانسكا جيه إيه، سيرنيفسكي سي إس (1980-12-01). "الخصائص المناعية للبروتينات منخفضة الوزن الجزيئي التي ترتبط بالمعادن الثقيلة في كلى وكبد الفئران". التفاعلات الكيميائية الحيوية . 33 (1): 115-125 . Bibcode : 1980CBI....33..115Z . doi : 10.1016/0009-2797(80)90048-4 . ISSN 0009-2797 . PMID 7438290 .  
  47. ↑ أوشيدا واي، تاكيو كيه، تيتاني كيه، إيهارا واي، توموناغا إم (1991-08-01). "عامل تثبيط النمو الناقص في دماغ مرضى الزهايمر هو بروتين شبيه بالميثالوثيونين مكون من 68 حمضًا أمينيًا" . نيرون . 7 (2): 337-347 . doi : 10.1016/0896-6273(91)90272-2 . ISSN 0896-6273 . PMID 1873033 .  
  48. ↑ كوايف سي جيه، فيندلي إس دي، إريكسون جيه سي، فروليك جي جيه، كيلي إي جيه، زامبروفيتش بي بي، وآخرون . (1 مايو 2002). "يحدث تحفيز نظير جديد من الميثالوثيونين (MT-IV) أثناء تمايز الظهارة الحرشفية الطبقية" . الكيمياء الحيوية . 33 (23): 7250-7259 . doi : 10.1021/bi00189a029 . PMID 8003488. تاريخ الاسترجاع : 18 يونيو 2025 .  
  49. ^ Binz PA، Kägi JH (1999)، “Metallothionein: Molecular Evolution and Classification”، in Klaassen CD (ed.)، Metallothionein IV ، Basel: Birkhäuser، pp. 7– ​​13، doi : 10.1007 / 978-3-0348-8847-9_2 ، ISBN  978-3-0348-8847-9
  50. 1 2 يانغ ر، روشاني د، غاو ب، لي ب، شانغ ن (2024-07-09). "الميثالوثيونين: مراجعة شاملة لتصنيفه، وبنيته، ووظائفه البيولوجية، وتطبيقاته" . مضادات الأكسدة . 13 (7). بازل، سويسرا: 825. doi : 10.3390/antiox13070825 . ISSN 2076-3921 . PMC 11273490. PMID 39061894 .   
  51. ↑ فالي، ب. ل. (1995-07-01). "وظيفة الميثالوثيونين". مجلة الكيمياء العصبية الدولية . 27 (1): 23-33 . doi : 10.1016/0197-0186(94)00165-q . ISSN 0197-0186 . PMID 7655345 .  

للمزيد من القراءة

  • شيريان إم جي، جاياسوريا إيه، باي بي إتش (ديسمبر 2003). "الميثالوثيونينات في الأورام البشرية وأدوارها المحتملة في التسرطن". بحوث الطفرات . 533 ( 1-2 ): 201-209 . Bibcode : 2003MRFMM.533..201C . doi : 10.1016/j.mrfmmm.2003.07.013 . PMID 14643421 .