الالتهام الذاتي للميتوكوندريا

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة
ابتلاع الميتوكوندريا بواسطة الأوتوفاجوسوم في جسم خلية بوركنجي . الفجوات التي تحتوي على الميتوكوندريا مُشار إليها بعلامات النجمة.

الالتهام الذاتي للميتوكوندريا هو عملية تحلل انتقائي للميتوكوندريا عن طريق الالتهام الذاتي . ويحدث غالبًا للميتوكوندريا المعيبة بعد تعرضها للتلف أو الإجهاد. وُصفت عملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا لأول مرة عام 1915 على يد مارغريت ريد لويس ووارن هارمون لويس . [ 1 ] استخدم أشفورد وبورتر المجهر الإلكتروني لمراقبة شظايا الميتوكوندريا في جسيمات الليزوزومات الكبدية بحلول عام 1962، [ 2 ] وأشار تقرير صدر عام 1977 إلى أن "الميتوكوندريا تُصاب بتغيرات وظيفية من شأنها تنشيط الالتهام الذاتي". [ 3 ] أصبح مصطلح "الالتهام الذاتي للميتوكوندريا" شائعًا بعد أن اعتمده جيه جيه ليماسترز وآخرون عام 2005، [ 4 ] على الرغم من أن استخداماته تعود إلى عام 1998 على الأقل. [ 5 ]

تُعدّ عملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا أساسيةً للحفاظ على صحة الخلية. فهي تُعزز تجديد الميتوكوندريا وتمنع تراكم الميتوكوندريا المختلة وظيفيًا، والتي قد تؤدي إلى تدهور الخلية. وتتوسط هذه العملية بروتينات Atg32 (في الخميرة) و NIX ومنظمها BNIP3 في الثدييات. كما تُنظم عملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا بواسطة بروتينات PINK1 وباركين . بالإضافة إلى الإزالة الانتقائية للميتوكوندريا التالفة، فإن عملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا ضرورية أيضًا لضبط أعداد الميتوكوندريا وفقًا لاحتياجات الخلية الأيضية المتغيرة، وللحفاظ على معدل تجديد الميتوكوندريا في حالة الاستقرار، وخلال مراحل معينة من نمو الخلية، مثل تمايز خلايا الدم الحمراء . [ 4 ]

دور

تُعزل العضيات وأجزاء من السيتوبلازم وتُستهدف للتحلل بواسطة الليزوزوم ، حيث يتم هضمها بالتحلل المائي عبر الالتهام الذاتي. يؤدي اضطراب استقلاب الميتوكوندريا إلى تكوين نواتج ثانوية تُسبب تلف الحمض النووي وطفرات. يُعد وجود عدد كافٍ من الميتوكوندريا السليمة أمرًا بالغ الأهمية لصحة الخلية. كان يُعتقد سابقًا أن التحلل الموجه للميتوكوندريا حدث عشوائي، لكن الأدلة المتراكمة تشير إلى أن الالتهام الذاتي للميتوكوندريا عملية انتقائية. [ 6 ]

يؤدي توليد الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) عن طريق الفسفرة التأكسدية إلى إنتاج أنواع مختلفة من الأكسجين التفاعلي (ROS) في الميتوكوندريا وجزيئات الميتوكوندريا الفرعية. ويؤدي تكوّن أنواع الأكسجين التفاعلي كناتج ثانوي للميتوكوندريا إلى سمية خلوية وموت الخلايا. الميتوكوندريا عرضة للتلف الناتج عن أنواع الأكسجين التفاعلي. وتتسبب الميتوكوندريا التالفة في استنزاف الأدينوسين ثلاثي الفوسفات وإطلاق السيتوكروم ج ، مما يؤدي إلى تنشيط الكاسبيز وبدء عملية الاستماتة الخلوية . ولا يقتصر تلف الميتوكوندريا على الإجهاد التأكسدي أو العمليات المرضية فحسب؛ إذ تتراكم في الميتوكوندريا السليمة علامات التلف التأكسدي بمرور الوقت، مما قد يُلحق الضرر بالميتوكوندريا والخلية. ويمكن لهذه الميتوكوندريا المعيبة أن تزيد من استنزاف الأدينوسين ثلاثي الفوسفات، وتزيد من إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلي، وتُطلق بروتينات محفزة للاستماتة الخلوية مثل الكاسبيز.

يؤدي استنزاف الميتوكوندريا إلى تقليل مجموعة من عوامل الشيخوخة والأنماط الظاهرية مع الحفاظ على إنتاج ATP من خلال تعزيز عملية تحلل الجلوكوز . [ 7 ]

المسارات

الثدييات

PINK1 و Parkin

تحفز عدة مسارات عملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا في خلايا الثدييات. ويُعد مسار PINK1 و Parkin الأكثر دراسةً وتوصيفًا. يبدأ هذا المسار بتحديد الميتوكوندريا التالفة. يكشف بروتين بوزن 64 كيلو دالتون، يُعرف باسم كيناز 1 المُحفز بواسطة PTEN (PINK1)، عن جودة الميتوكوندريا. يحتوي PINK1 على تسلسل استهداف للميتوكوندريا (MTS) ويتم استقطابه إليها. في الميتوكوندريا السليمة، يتم استيراد PINK1 عبر الغشاء الخارجي بواسطة مُركب TOM ، وجزئيًا عبر الغشاء الداخلي للميتوكوندريا بواسطة مُركب TIM ، بحيث يمتد عبر الغشاء الداخلي. ترتبط عملية الاستيراد إلى الغشاء الداخلي بانشطار PINK1 من شكل بوزن 64 كيلو دالتون إلى شكل بوزن 60 كيلو دالتون. ثم يتم انشطار PINK1 بواسطة PARL إلى شكل بوزن 52 كيلو دالتون. يتم تحلل هذا الشكل الجديد من بروتين PINK1 بواسطة البروتيازات داخل الميتوكوندريا. وهذا يحافظ على تركيز بروتين PINK1 ضمن المعدل الطبيعي في الميتوكوندريا السليمة. [ 8 ]

في الميتوكوندريا غير السليمة، يصبح الغشاء الداخلي للميتوكوندريا غير مستقطب. هذا الجهد الغشائي ضروري لاستيراد البروتين بوساطة TIM. في الميتوكوندريا غير المستقطبة، لا يتم استيراد PINK1 إلى الغشاء الداخلي، ولا يتم شطره بواسطة PARL، ويزداد تركيز PINK1 في الغشاء الخارجي للميتوكوندريا. عندئذٍ، يستطيع PINK1 استقطاب Parkin، وهو إنزيم E3 ubiquitin ligase سيتوبلازمي . [ 9 ] يُعتقد أن PINK1 يُفسفر إنزيم Parkin ubiquitin ligase عند الموقع S65، مما يُحفز استقطاب Parkin في الميتوكوندريا. [ 10 ] [ 11 ] موقع فسفرة Parkin، عند S65، مُماثل لموقع فسفرة اليوبيكويتين. تُنشط هذه الفسفرة Parkin عن طريق تحفيز التضاعف ، وهي حالة نشطة. وهذا يسمح بعملية إضافة اليوبيكويتين بوساطة باركين على البروتينات الأخرى. [ 10 ]

بفضل ارتباطه بسطح الميتوكوندريا عبر بروتين PINK1، يستطيع باركين إضافة اليوبيكويتين إلى البروتينات الموجودة في الغشاء الخارجي للميتوكوندريا. [ 12 ] تشمل هذه البروتينات Mfn1 / Mfn2 و mitoNEET . [ 11 ] يؤدي إضافة اليوبيكويتين إلى بروتينات سطح الميتوكوندريا إلى استقطاب عوامل بدء عملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا. يعزز باركين تكوين روابط سلسلة اليوبيكويتين على كل من K63 وK48. تبدأ إضافة اليوبيكويتين إلى K48 عملية تحلل البروتينات، وقد تسمح بالتحلل السلبي للميتوكوندريا. يُعتقد أن إضافة اليوبيكويتين إلى K63 تستقطب مُهايئات الالتهام الذاتي LC3 / GABARAP التي تؤدي إلى الالتهام الذاتي للميتوكوندريا. لا يزال من غير الواضح ما هي البروتينات الضرورية والكافية للالتهام الذاتي للميتوكوندريا، وكيف تبدأ هذه البروتينات، بعد إضافة اليوبيكويتين إليها، عملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا.

في الخلايا العصبية ، تتوزع الميتوكوندريا في المناطق ذات الطلب العالي على الطاقة، مثل المشابك العصبية وعقد رانفييه . ويُحافظ على هذا التوزيع بشكل كبير عن طريق نقل الميتوكوندريا على طول المحور العصبي بواسطة البروتينات الحركية . [ 13 ] وبينما يُعتقد أن الالتهام الذاتي للميتوكوندريا في الخلايا العصبية يحدث بشكل أساسي في جسم الخلية ، إلا أنه يحدث أيضًا موضعيًا في المحور العصبي في مواقع بعيدة عن جسم الخلية؛ ففي كل من جسم الخلية والمحور العصبي، يحدث الالتهام الذاتي للميتوكوندريا في الخلايا العصبية عبر مسار PINK1-Parkin. [ 14 ] وقد يحدث الالتهام الذاتي للميتوكوندريا في الجهاز العصبي أيضًا عبر الخلايا، حيث يمكن نقل الميتوكوندريا التالفة في محاور خلايا العقدة الشبكية إلى الخلايا النجمية المجاورة لتحللها. [ 15 ] تُعرف هذه العملية باسم الالتهام الذاتي الانتقالي.

مستقبلات الالتهام الذاتي للميتوكوندريا

تشمل المسارات الأخرى التي تحفز الالتهام الذاتي للميتوكوندريا مستقبلات الالتهام الذاتي للميتوكوندريا الموجودة على سطح الغشاء الخارجي للميتوكوندريا. ومن هذه المستقبلات NIX1 و BNIP3 و FUNDC1 . تحتوي جميع هذه المستقبلات على تسلسلات توافقية لمناطق التفاعل مع LC3 (LIR) التي ترتبط بـ LC3/GABARAP، مما يؤدي إلى تحلل الميتوكوندريا. في ظروف نقص الأكسجين، يتم تنظيم BNIP3 تصاعديًا بواسطة HIF1α . ثم يُفسفر BNIP3 عند بقايا السيرين القريبة من تسلسل LIR، مما يعزز ارتباط LC3. يُعد FUNDC1 أيضًا حساسًا لنقص الأكسجين، على الرغم من وجوده بشكل دائم على الغشاء الخارجي للميتوكوندريا في الظروف الطبيعية. [ 10 ] يمكن إدخال الالتهام الذاتي للميتوكوندريا بشكل اصطناعي بواسطة سلسلة من مستقبلات الالتهام الذاتي الاصطناعية [ 16 ] ، والتي تتكون من أجزاء من الأجسام المضادة للتعرف على بروتينات الغشاء الخارجي للميتوكوندريا. [ 17 ]

خميرة

تم افتراض وجود عملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا في الخميرة لأول مرة بعد اكتشاف جينات الهروب من الميتوكوندريا في الخميرة (yme)، وتحديدًا yme1. أظهر yme1، كغيره من الجينات في هذه العائلة، زيادة في هروب الحمض النووي للميتوكوندريا، ولكنه كان الجين الوحيد الذي أظهر زيادة في تحلل الميتوكوندريا. من خلال العمل على هذا الجين الذي يتوسط هروب الحمض النووي للميتوكوندريا، اكتشف الباحثون أن تجديد الميتوكوندريا يتم تحفيزه بواسطة البروتينات. [ 18 ]

كشفت دراساتٌ أُجريت على بروتين UTH1 عن المزيد من المعلومات حول التحكم الجيني في عملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا. فبعد فحص الجينات التي تنظم طول العمر، أفادت إحدى الدراسات بأن سلالات ΔUTH1 تثبط عملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا دون التأثير على الالتهام الذاتي. كما أشارت هذه الدراسة إلى أن بروتين Uth1p ضروري لنقل الميتوكوندريا إلى الفجوة العصارية ، مما يوحي بوجود نظام متخصص لهذه العملية. وتناولت دراسات أخرى بروتين AUP1، وهو فوسفاتاز ميتوكوندري، وأفادت بأنه يُعلِّم الميتوكوندريا للتخلص منها. [ 18 ]

بروتين آخر من بروتينات الخميرة المرتبطة بعملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا هو بروتين الغشاء الداخلي للميتوكوندريا ، Mdm38p/Mkh1p. يُعد هذا البروتين جزءًا من المركب الذي يتبادل أيونات البوتاسيوم/الهيدروجين عبر الغشاء الداخلي. يؤدي حذف هذا البروتين إلى تورم الميتوكوندريا، وفقدان جهد الغشاء، وتفتت الميتوكوندريا. [ 18 ]

أشارت دراسة أجريت عام ٢٠٠٩ إلى أن جين ATG32 (الجين المرتبط بالالتهام الذاتي ٣٢) يلعب دورًا حاسمًا في عملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا في الخميرة. يتمركز هذا الجين في الميتوكوندريا. بمجرد بدء عملية الالتهام الذاتي، يرتبط Atg32 بـ Atg11، ثم تُنقل الميتوكوندريا المرتبطة بـ Atg32 إلى الفجوة العصارية. يؤدي تثبيط Atg32 إلى إيقاف استقطاب آليات الالتهام الذاتي وتحلل الميتوكوندريا. لا يُعد Atg32 ضروريًا لأنواع أخرى من الالتهام الذاتي. [ ١٩ ] [ ٢٠ ]

من المرجح أن تلعب هذه البروتينات دورًا في الحفاظ على صحة الميتوكوندريا، لكن الطفرات أظهرت أن اختلال تنظيمها قد يؤدي إلى تدهور انتقائي للميتوكوندريا. ولا يزال من غير الواضح ما إذا كانت هذه البروتينات تعمل بتناغم، أو أنها عناصر أساسية في عملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا، أو أنها جزء من شبكة أوسع للتحكم في الالتهام الذاتي.

أشارت دراسة أجريت عام 2019 إلى أن تنشيط عملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا يكمن وراء التأثير الإيجابي لتقييد الميثيونين على عمر الخميرة. [ 21 ] (تشمل الأنواع الأخرى المتأثرة الديدان ، [ 22 ] والذباب، والفئران. [ 23 ] )

دورها في الاستجابة المناعية

تؤدي الميتوكوندريا دورًا هامًا في الجهاز المناعي. تُفرز الخلايا أنماطًا جزيئية مرتبطة بتلف الميتوكوندريا ( DAMPs )، مثل أجزاء من العضيات التالفة أو الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA )، عقب الالتهاب غير الجرثومي، أو اضطرابات استقلاب الخلية، أو العدوى. تعمل هذه الأنماط الجزيئية كأحد المحفزات الرئيسية للاستجابة المناعية الفطرية . ولذلك، يمكن اعتبارها أداة لتعديل الاستجابة المناعية والسيطرة عليها. [ 24 ]

تكوين الدم

إضافةً إلى وظائفها في تعديل المناعة، تستطيع عملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا تنظيم مصير الخلايا الجذعية المكونة للدم . يؤدي خلل هذه العملية، الناتج عن حذف الجينات المرتبطة بالالتهام الذاتي، إلى فقدان وظيفة هذه الخلايا، على الأرجح نتيجة لتلف الميتوكوندريا الذي يحفز إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية بشكل مفرط. في المقابل، يبدو أن تحفيز الالتهام الذاتي للميتوكوندريا يحمي هذه الخلايا ويوجه تمايزها نحو السلالة النخاعية. [ 25 ]

الخلايا البلعمية الكبيرة

يتبع تنشيط الخلايا المناعية وتغير نمطها الظاهري إعادة برمجة أيضية. تُفضل الخلايا المنشطة، بما فيها البلاعم ، عملية تحلل الجلوكوز ، والتي تترافق أيضًا مع إزالة الميتوكوندريا عبر الالتهام الذاتي للميتوكوندريا. في المقابل، ترتبط الأنماط الظاهرية التنظيمية للبلاعم (M2) بتحفيز الفسفرة التأكسدية ، والتي تعتمد على تكوين الميتوكوندريا. [ 26 ] يُبرز هذا الدور المهم للالتهام الذاتي للميتوكوندريا في تحديد النمط الظاهري للبلاعم.

يُعدّ خلل الالتهام الذاتي للميتوكوندريا في البلاعم شائعًا في المراحل المبكرة لبعض الحالات المرضية. تلعب البلاعم دورًا هامًا في الاستجابة المناعية الفطرية. مع ذلك، فإن الحالات التي تؤدي إلى شلل المناعة، مثل الإنتان ، تجعلها غير قادرة على التخلص الفعال من البكتيريا. سلطت دراسة أجريت عام 2018 الضوء على دور الالتهام الذاتي للميتوكوندريا كمؤشر حيوي لمراحل مختلفة من الإنتان، حيث يتم تثبيطه في المرحلة المبكرة وتحفيزه لاحقًا. [ 27 ] أفادت دراسة أجريت عام 2019 بوجود خلل في الالتهام الذاتي للميتوكوندريا في التليف الكلوي التجريبي والبشري . يتم تنظيم بعض الجزيئات المرتبطة بالالتهام الذاتي للميتوكوندريا، مثل Mfn2 وParkin، سلبًا في هذه الحالة المرضية. ونتيجة لذلك، كان معدل انتشار البلاعم M2 التنظيمية المحفزة للتليف أعلى، مما يؤكد دور الالتهام الذاتي للميتوكوندريا في تحفيز النمط الظاهري M1 المحفز للالتهاب . [ 27 ] [ 28 ]

الإنفلاماسوم

تُشير العديد من الدراسات إلى أن إطلاق أنواع الأكسجين التفاعلية الميتوكوندرية (mtROS) والحمض النووي الميتوكوندري (mtDNA) كجزيئات منبهة للضرر (DAMPs) يلعب دورًا في تنشيط الإنفلاماسوم وما يتبعه من التهاب بوساطة الإنترلوكين-1 بيتا (IL-1β) . وقد أُفيد بأن عامل النسخ النووي كابا بي (NF-κB) يتحكم في تنشيط الإنفلاماسوم عبر مسار الالتهام الذاتي للميتوكوندريا p62. يُعد NF-κB مُركبًا بروتينيًا هامًا لإشارات الخلايا المناعية، كما أنه يلعب دورًا هامًا في تحفيز الالتهام الذاتي للميتوكوندريا. [ 29 ]

تجلّت أهمية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا من خلال حذف جينات بيكلين 1 وLC3b المرتبطة بالالتهام الذاتي في البلاعم المشتقة من نخاع العظم (BMDM). أدى خلل الالتهام الذاتي للميتوكوندريا وتراكم الميتوكوندريا التالفة إلى زيادة إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية للميتوكوندريا (mtROS) وإطلاق الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) في السيتوبلازم. ونتيجة لذلك، ازداد تنشيط جسيم NLRP3 الالتهابي. [ 29 ] أفادت دراسات أجريت عامي 2019 و2020 أن نقص باركين حفّز أيضًا تنشيط NLRP3 بطريقة تعتمد على mtROS، مما عزز التخلص من الفيروسات. [ 24 ] [ 30 ] علاوة على ذلك، أدى نقص كل من بينك 1 وباركين في نموذج لتسمم الدم متعدد الميكروبات إلى تنشيط الجسيم الالتهابي، وبدا أنه عامل حاسم في حماية المضيف. [ 31 ] وصفت دراسة أجريت عام 202 فقدان بروتين الالتهام الذاتي Atg16L1 الذي يحفز انقسام IL-1β بواسطة الكاسبازات المرتبطة بـ NLRP3. [ 24 ] من المعروف أن العديد من البروتينات الأخرى تنظم الالتهام الذاتي للميتوكوندريا. بعضها خاص بنوع الخلية، على سبيل المثال، تنتج البلاعم بروتينات مستحثة بالإجهاد تحفز الالتهام الذاتي للميتوكوندريا، يليها تثبيط تجميع جسيم NLRP3 الالتهابي. [ 24 ] [ 32 ] بشكل عام، يمكن القول إن العديد من الاستجابات الالتهابية المرضية هي نتيجة اختلال التوازن في التفاعل بين الجسيم الالتهابي والالتهام الذاتي للميتوكوندريا.

الاستجابة المناعية الفيروسية

من المعروف أن بعض الفيروسات قادرة على تعديل عملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا (مباشرةً أو غير مباشرةً) باستخدام آليات مختلفة، مما يؤدي إلى اختلال في الاستجابة المناعية الفطرية. [ 24 ] يعمل الحمض النووي للميتوكوندريا الخارج من الميتوكوندريا التالفة كأحد محفزات إنتاج الإنترفيرون من النوع الأول (IFN-1). تستطيع بعض الفيروسات تحفيز الالتهام الذاتي للميتوكوندريا، وبالتالي تثبيط إنتاج هذه السيتوكينات المضادة للفيروسات. وقد وردت تقارير عن تفاعل البروتينات الفيروسية، بشكل مباشر أو غير مباشر، مع بروتينات الالتهام الذاتي وبروتينات الالتهام الذاتي للميتوكوندريا المرتبطة بها، مثل LC3 أو Pink1-Parkin، واستيلائها عليها لتحفيز الالتهام الذاتي للميتوكوندريا، ومن ثم تثبيط استجابات IFN-1. [ 24 ] [ 33 ]

تنظم الميتوكوندريا شكلها من خلال الانشطار والاندماج المستمرين، واللذين يعتمدان على السياق. يُعد الانشطار ضروريًا لعملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا، إذ يفصل جزءًا صغيرًا منها يمكن ابتلاعه لاحقًا بواسطة الجسيم الذاتي . [ 34 ] يستغل فيروسا التهاب الكبد ب (HBV) والتهاب الكبد ج (HCV) هذه الآلية عن طريق تحفيز انشطار الميتوكوندريا، ثم الالتهام الذاتي لها. يحفز فيروس التهاب الكبد ب فسفرة بروتين Drp1 ، وهو جزيء GTPase محفز للانشطار ، بالإضافة إلى التعبير عن بروتين باركين وتجنيده. بينما يعزز فيروس التهاب الكبد ج عملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا عن طريق تحفيز إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). أما فيروسات أخرى، مثل فيروس نظير الإنفلونزا البشري 3 (HPIV3)، فتنظم الاستجابات المناعية للمضيف عن طريق إزالة بروتين الإشارة المضاد للفيروسات في الميتوكوندريا (MAVS) الموجود في الغشاء الخارجي للميتوكوندريا. يُنتج فيروس HPIV3 بروتينات مُحددة تُحفز عملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا في الخلية المُصابة، مما يُعزز تحلل بروتين MAVS وما يتبعه من تثبيط لإنتاج الإنترفيرون من النوع الأول. ويستخدم بروتين ORF-9b المُشفّر بواسطة فيروس SARS-CoV نفس الآلية ، حيث يُحفز تحلل العديد من بروتينات الميتوكوندريا، بما في ذلك بروتين MAVS. [ 35 ] [ 36 ]

العلاقة بالصحة

سرطان

حتى عام 2020، لم يكن دور الالتهام الذاتي للميتوكوندريا في السرطان مفهومًا تمامًا. وقد ارتبطت بعض نماذج الالتهام الذاتي للميتوكوندريا، مثل الالتهام الذاتي بوساطة PINK1 أو BNIP3 ، بكبح نمو الأورام لدى البشر والفئران. في المقابل، يرتبط الالتهام الذاتي للميتوكوندريا المرتبط بـ NIX بتعزيز نمو الأورام. [ 37 ] في عام 1920، لاحظ واربورغ أن بعض الأورام تُظهر تحولًا أيضيًا نحو تحلل الجلوكوز . يُشار إلى هذا باسم " تأثير واربورغ "، حيث تُنتج الخلايا السرطانية الطاقة عن طريق تحويل الجلوكوز إلى لاكتات، حتى في وجود الأكسجين (تحلل الجلوكوز الهوائي). على الرغم من مرور قرن تقريبًا على وصفه لأول مرة، ظلت أسئلة بلا إجابة بشأن تأثير واربورغ. في البداية، عزا واربورغ هذا التحول الأيضي إلى خلل في وظائف الميتوكوندريا في الخلايا السرطانية. أظهرت دراسات أخرى في بيولوجيا الأورام أن زيادة معدل نمو الخلايا السرطانية يعود إلى فرط نشاط عملية تحلل الجلوكوز (التحول الجليكولي)، مما يقلل من الفسفرة التأكسدية وكثافة الميتوكوندريا. ونتيجة لذلك، تُنتج الخلايا السرطانية كميات كبيرة من اللاكتات. ثم يُطلق اللاكتات الزائد إلى البيئة خارج الخلوية، مما يُقلل من درجة الحموضة خارج الخلوية. قد يؤدي هذا التحمض في البيئة الدقيقة إلى إجهاد خلوي، مما يُحفز عملية الالتهام الذاتي. يُنشط الالتهام الذاتي بواسطة مجموعة من المحفزات، بما في ذلك نقص المغذيات، ونقص الأكسجين، وتنشيط الجينات الورمية . ومع ذلك، يبدو أن الالتهام الذاتي يُساعد الخلايا السرطانية على البقاء في ظل ظروف الإجهاد الأيضي، وقد يُكسبها مقاومة للعلاجات المضادة للسرطان مثل العلاج الإشعاعي والكيميائي . بالإضافة إلى ذلك، في البيئة الدقيقة للورم، يزداد عامل النسخ المُحفز بنقص الأكسجين 1-ألفا ( HIF1A )، مما يُعزز التعبير عن BNIP3 ، وهو عامل أساسي لعملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا. [ 38 ]

مرض باركنسون

مرض باركنسون هو اضطراب تنكسي عصبي يتميز بموت الخلايا العصبية المنتجة للدوبامين في المادة السوداء . ترتبط عدة طفرات جينية بمرض باركنسون، بما في ذلك فقدان وظيفة جين PINK1 [ 39 ] وجين باركين [ 9 ] . يؤدي فقدان وظيفة أي من هذين الجينين إلى تراكم الميتوكوندريا التالفة، وتجمع البروتينات أو الأجسام الشاملة ، مما يؤدي في النهاية إلى موت الخلايا العصبية.

يُعتقد أن خلل الميتوكوندريا يلعب دورًا في نشأة مرض باركنسون. في مرض باركنسون التلقائي، المرتبط عادةً بالشيخوخة (غير المرتبط وراثيًا)، ينتج المرض غالبًا عن خلل في وظائف الميتوكوندريا، والإجهاد التأكسدي الخلوي، واضطرابات الالتهام الذاتي، وتراكم البروتينات. قد تؤدي هذه العوامل إلى تورم الميتوكوندريا وفقدان استقطابها. من المهم تنظيم وظائف الميتوكوندريا المختلة، لأن هذه السمات قد تنجم عن خلل في وظائفها، وقد تؤدي إلى موت الخلايا. [ 40 ] يمكن أن تُسبب اضطرابات إنتاج الطاقة بواسطة الميتوكوندريا تنكسًا خلويًا، كما هو الحال في المادة السوداء. [ 34 ]

مرض الدرن

السل مرض معدٍ ينتج عن الإصابة ببكتيريا المتفطرة السلية (Mycobacterium tuberculosis ) التي تنتقل عبر الهواء . أشارت دراسة أجريت عام ٢٠٢١ إلى أن العدوى المزمنة بالمتفطرة السلية في الرئتين، أو العدوى خارج الجسم الحي ببكتيريا متفطرة غير ممرضة ( المتفطرة البقرية )، تحفز مسار الالتهام الذاتي للميتوكوندريا بوساطة المستقبلات. يتم تحفيز هذا المسار عبر بروتين NIX الذي يزداد تعبيره أثناء الإصابة بالسل. يؤدي استقطاب مستقبل NIX/BNIP3L لجزيئات LC3 إلى تكوين بلعم يبتلع الميتوكوندريا المعيبة مباشرةً. [ ٤١ ]

أمراض القلب والأوعية الدموية

يُعدّ تضخم عضلة القلب استجابةً تكيفيةً للإجهاد الديناميكي الدموي أو إصابة عضلة القلب، ويُمكّن القلب من زيادة إمداد الأكسجين. مع ذلك، قد يُؤدي التضخم إلى زيادة التليف الخلالي وانخفاض وظيفة البطين. يُشير احتياج عضلة القلب للأكسجين إلى أن الميتوكوندريا أساسية للحفاظ على الأداء الأمثل. قد تُؤثر التغيرات في مورفولوجيا الميتوكوندريا على التكيف أثناء إعادة تشكيل القلب، مع تأثيرات على اعتلال عضلة القلب السكري ، وتصلب الشرايين ، والضرر الناتج عن نقص التروية وإعادة التروية، وتضخم عضلة القلب، وفشل القلب غير المُعاوض. [ 42 ]

نشاط

أشارت دراسة أجريت عام 2017 [ 43 ] إلى أن ممارسة التمارين الهوائية لمدة 90 دقيقة في الفئران أدت إلى زيادة بنسبة 45% في عملية الالتهام الذاتي للميتوكوندريا، وسبق ذلك زيادة في فسفرة بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP (Ampk). [ 44 ] [ 45 ]

مراجع

  1. ↑ لويس، مارغريت؛ لويس، وارن (1915). "الميتوكوندريا (وغيرها من التراكيب السيتوبلازمية) في مزارع الأنسجة" (ملف PDF) . المجلة الأمريكية لعلم التشريح . 17 (3): 339-401 . doi : 10.1002/aja.1000170304 .
  2. ↑ أشفورد، تي بي؛ بورتر، كيه آر (1962). " المكونات السيتوبلازمية لجسيمات الليزوزوم في خلايا الكبد" . مجلة بيولوجيا الخلية . 12 (1): 198-202 . doi : 10.1083/jcb.12.1.198 . PMC 2106008. PMID 13862833 .  
  3. ↑ بيولاتون، ج؛ لوكشين، ك. ر. (1977). "دراسة بالمجهر الإلكتروني فائق الدقة للتدهور الطبيعي للعضلات بين القطع في عثة أنثيريا بوليفيموس وعثة ماندوكا سيكستا (حشرات، حرشفيات الأجنحة) مع إشارة خاصة إلى الالتهام الذاتي الخلوي". مجلة علم التشكل . 154 (1): 39-57 . doi : 10.1002 / jmor.1051540104 . PMID 915948. S2CID 34266828 .  
  4. 1 2 يول، ر؛ ناريندرا، د (2011). "آليات الالتهام الذاتي للميتوكوندريا" . مراجعات الطبيعة في بيولوجيا الخلية الجزيئية . 12 ( 1): 9-14 . Bibcode : 2011NRMCB..12....9Y . doi : 10.1038/nrm3028 . PMC 4780047. PMID 21179058 .  
  5. ↑ سكوت، إس. في.؛ كليونسكي، دي. جيه. (1988). "نقل البروتينات والعضيات إلى الفجوة العصارية من السيتوبلازم". الرأي الحالي في بيولوجيا الخلية . 10 (4): 523-529 . doi : 10.1016/S0955-0674(98)80068-9 . PMID 9719874 . 
  6. ↑ كيم، آي؛ وآخرون (2007). " التحلل الانتقائي للميتوكوندريا عن طريق الالتهام الذاتي للميتوكوندريا" . أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 462 (2): 245-256 . Bibcode : 2007ArBB..462..245K . doi : 10.1016/j.abb.2007.03.034 . PMC 2756107. PMID 17475204 .   
  7. ↑ كوريا-ميلو سي، ماركيز إف دي، أندرسون آر، هيويت جي، هيويت آر، كول جي، كارول بي إم، ميوا إس، بيرش جي، ميرز أ، راشتون إم دي، تشارلز إم، جورك دي، تايت إس دبليو، تشابيوسكي آر، غريفز إل، نيلسون جي، بوهولي-Y إم، رودريجيز كوينكا إس، فيدال بويج أ، مان D، Saretzki G، Quarato G، Green DR، Adams PD، von Zglinicki T، Korolchuk VI، Passos JF (2016). "الميتوكوندريا مطلوبة من أجل السمات المؤيدة للشيخوخة في النمط الظاهري للشيخوخة" . مجلة إمبو . 35 (7): 724-42 . دوى : 10.15252/embj.201592862 . PMC 4818766 . PMID 26848154 . في نماذج متعددة للشيخوخة، أدى غياب الميتوكوندريا إلى تقليل مجموعة من عوامل الشيخوخة والأنماط الظاهرية مع الحفاظ على إنتاج ATP من خلال تعزيز عملية تحلل الجلوكوز.  
  8. ↑ جين، إس إم؛ يول، آر جيه (2012). "نظرة سريعة على الالتهام الذاتي للميتوكوندريا بوساطة PINK1 وParkin" . مجلة علوم الخلية . 125 (4): 795-799 . doi : 10.1242/jcs.093849 . PMC 3656616. PMID 22448035 .  
  9. 1 2 كيتادا، ت؛ أساكاوا، س؛ هاتوري، ن؛ وآخرون (1998). "طفرات في جين باركين تسبب مرض باركنسون الشبابي المتنحي". نيتشر . 392 ( 6676): 605-8 . Bibcode : 1998Natur.392..605K . doi : 10.1038/33416 . PMID 9560156. S2CID 4432261 .   
  10. 1 2 3 لازارو م. "الحفاظ على الجهاز المناعي تحت السيطرة: دور الالتهام الذاتي للميتوكوندريا. علم المناعة وبيولوجيا الخلية. 2014؛
  11. 1 2 كين، لوس أنجلوس؛ لازارو، م؛ فوغل، منظمة العفو الدولية؛ وآخرون . (2014). "PINK1 فسفوريلات يوبيكويتين لتنشيط نشاط باركين E3 يوبيكويتين ليغاز" . J خلية بيول . 205 (2): 143-53 . دوى : 10.1083/jcb.201402104 . بمك 4003245 . بميد 24751536 .   
  12. ↑ ناريندرا، د؛ تاناكا، أ؛ سوين، د.ف؛ يول، ر.ج (2009). "الالتهام الذاتي للميتوكوندريا المُحفَّز بواسطة باركين في إمراضية مرض باركنسون" . الالتهام الذاتي . 5 (5): 706-708 . doi : 10.4161/auto.5.5.8505 . PMID 19377297 . 
  13. ↑ ساكستون، ويليام م.؛ هولنبيك، بيتر ج . (2012). "النقل المحوري للميتوكوندريا" . مجلة علوم الخلية . 125 (9): 2095-2104 . doi : 10.1242/jcs.053850 . PMC 1533994. PMID 16306220 .  
  14. ↑ أشرفي ج، شليه ج س، لافوا م ج، شوارتز ت ل (2014). "الالتهام الذاتي للميتوكوندريا التالفة يحدث موضعيًا في محاور الخلايا العصبية البعيدة ويتطلب PINK1 وParkin" . مجلة بيولوجيا الخلية . 206 (5): 655-70 . doi : 10.1083/jcb.201401070 . PMC 4151150. PMID 25154397 .  
  15. ^ ديفيس سي إتش، كيم كيه واي، بوشونغ إي إيه، ميلز إي إيه، بوسا دي، شيه تي، كينبوتشي إم، فان إس، تشو واي، بيهلماير إن إيه، نغوين جي في، جين واي، إليزمان إم إتش، مارش أرمسترونج إن (2014). "التدهور عبر الخلوي للميتوكوندريا المحورية" . Proc Natl Acad Sci الولايات المتحدة الأمريكية . 111 (26): 9633– 8. بيب كود : 2014PNAS..111.9633D . دوى : 10.1073/pnas.1404651111 . بمك 4084443 . بميد 24979790 .  
  16. ↑ جيانغ، زيون؛ كو، يو-هسوان؛ أركين، ميشيل ر. (2023-11-07). " مستقبل الالتهام الذاتي الاصطناعي" . الالتهام الذاتي . 20 (3): 701-703 . doi : 10.1080/15548627.2023.2278954 . ISSN 1554-8627 . PMC 10936620. PMID 37934826 .   
  17. ↑ جيانغ، زيون؛ كو، يو-هسوان؛ أركين، ميشيل ر. (2023-11-08). "بروتينات اندماج الأجسام المضادة المستوحاة من مستقبلات الالتهام الذاتي للتحلل الخلوي الموجه" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 145 (44): 23939-23947 . Bibcode : 2023JAChS.14523939J . doi : 10.1021/jacs.3c05199 . ISSN 0002-7863 . PMC 10636752. PMID 37748140 .   
  18. 1 2 3 تولكوفسكي، أ.م. (2009). "الالتهام الذاتي للميتوكوندريا" . مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - أبحاث الخلية الجزيئية . 1793 (9): 1508-1515 . doi : 10.1016/j.bbamcr.2009.03.002 . PMID 19289147 . 
  19. ↑ كانكي، ت. وآخرون (2009). "Atg32 هو بروتين ميتوكوندري يُضفي انتقائية أثناء الالتهام الذاتي للميتوكوندريا" . خلية التطور . 17 (1): 98-109 . doi : 10.1016/j.devcel.2009.06.014 . PMC 2746076. PMID 19619495 .   
  20. ↑ فيفيس-باوزا، سي؛ برزيبورسكي، إس (2011). "الالتهام الذاتي للميتوكوندريا: أحدث مشكلة لمرض باركنسون". تريندز مول ميد . 17 (3): 158-165 . doi : 10.1016/j.molmed.2010.11.002 . PMID 21146459 . 
  21. ↑ بلامر، جيسون د.؛ جونسون، جاي إي. (28 نوفمبر 2019). "إطالة عمر الخلية عن طريق تقييد الميثيونين تتضمن تغييرات في استقلاب الكربون المركزي وتعتمد على الالتهام الذاتي للميتوكوندريا" . مجلة فرونتيرز في بيولوجيا الخلية والتطور . 7 301. doi : 10.3389/fcell.2019.00301 . ISSN 2296-634X . PMC 6892753. PMID 31850341 .   
  22. ↑ باليكاراس، كونستانتينوس؛ ليوناكي، إيريني؛ تافيرناراكيس، نكتاريوس (28 مايو 2015). "تنسيق الالتهام الذاتي للميتوكوندريا وتكوينها الحيوي أثناء الشيخوخة في دودة C. elegans". مجلة Nature . 521 (7553): 525-528 . Bibcode : 2015Natur.521..525P . doi : 10.1038/nature14300 . ISSN 1476-4687 . PMID 25896323 .  
  23. ^ أيزنبرغ، توبياس. عبد اللطيف، محمود؛ شرودر، سابرينا. بريميسنيج، أوي؛ ستيكوفيتش، سلافن؛ بندل، توبياس. هارجر، الكسندرا. شيبكي، جوليا؛ زيمرمان، أندرياس. شميدت، ألبريشت. تونغ، مينغمينغ؛ روكنستول، كريستوف؛ دامبروك، كريستوفر؛ جروس، أنجلينا س.؛ هيربست، فيكتوريا (ديسمبر 2016). "وقاية القلب وإطالة العمر بواسطة مادة البوليامين سبيرميدين الطبيعية" . طب الطبيعة . 22 (12): 1428–1438 . دوى : 10.1038 / نانومتر.4222 . ISSN 1546-170X . بمك 5806691 . بميد 27841876 .   
  24. 1 2 3 4 5 6 سونغ، ينجوان؛ تشو، يانغ؛ تشو، شيانغمي (25 نوفمبر 2020). "دور الالتهام الذاتي للميتوكوندريا في الاستجابات المناعية الفطرية الناجمة عن إجهاد الميتوكوندريا" . اتصالات الخلية والإشارات . 18 (1): 186. doi : 10.1186/s12964-020-00659-x . ISSN 1478-811X . PMC 7687798. PMID 33239048 .   
  25. ↑ سكندروس، بانايوتيس؛ ميتروليس، يوانيس؛ ريتيس، كونستانتينوس (2018-09-04). "الالتهام الذاتي في العدلات: من تكوين المحببات إلى الفخاخ خارج الخلوية للعدلات" . مجلة فرونتيرز في بيولوجيا الخلية والتطور . 6 109. doi : 10.3389/fcell.2018.00109 . ISSN 2296-634X . PMC 6131573. PMID 30234114 .   
  26. ^ هو جين تشن. شوان، يوكسين؛ تشانغ، شيانغ. ليو، يانغ؛ يانغ، شويا؛ يانغ كون (أكتوبر 2022). "استقلاب الخلايا المناعية وإعادة البرمجة الأيضية" . تقارير البيولوجيا الجزيئية . 49 (10): 9783-9795 . دوى : 10.1007 / s11033-022-07474-2 . ردمك 1573-4978 . بمك 9189272 . بميد 35696048 .   
  27. 1 2 جيكاس، إلياس؛ باليكاراس، قسطنطين؛ تافيرناراكيس، نكتاريوس (2018). "دور الالتهام الذاتي للميتوكوندريا في المناعة الفطرية" . مجلة فرونتيرز في علم المناعة . 9 1283. doi : 10.3389/fimmu.2018.01283 . ISSN 1664-3224 . PMC 6008576. PMID 29951054 .   
  28. ^ بهاتيا، ديفيا. تشونغ، كوي بين؛ ناكاهيرا، كييتشي؛ باتينو، إدوين. رايس ميشيل سي. توريس، ليزا ك.؛ موثوكومار، ثانجاماني؛ تشوي، أوغسطين عضو الكنيست؛ أكشورين، أوليه م.؛ تشوي ، ماري إي. (2019-12-05). "إعادة برمجة البلاعم المعتمدة على الميتوفاجي تحمي من تليف الكلى" . JCI انسايت . 4 (23): e132826, 132826. دوى : 10.1172/jci.insight.132826 . ردمك 2379-3708 . بمك 6962025 . بميد 31639106 .   
  29. يوك ، جاي مين؛ سيلوال، براشانتا؛ جو، إيون كيونغ (2020-07-01). "العلاقة بين الإنفلاماسوم والالتهام الذاتي للميتوكوندريا في الصحة والمرض" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 21 (13): 4714. doi : 10.3390/ijms21134714 . ISSN 1422-0067 . PMC 7370205. PMID 32630319 .   
  30. ^ لي جيان. ما، تشونمي؛ طويل، فاي؛ يانغ، دونغشوي. ليو، شيويه؛ هو، ينغشاو؛ وو، تشونيان؛ وانغ، بينجوي. وانغ، مين؛ تشن، يونزي. ليو، جينيان؛ مويناغ، بول ن.؛ تشو، جياوي؛ بنغ، تاو؛ يانغ ، شو (2019/06/28). "باركين يضعف المناعة المضادة للفيروسات عن طريق قمع أنواع الأكسجين التفاعلية في الميتوكوندريا - محور Nlrp3 والالتهابات المضادة للفيروسات" . آي ساينس . 16 : 468– 484. بيب كود : 2019iSci...16..468L . دوى : 10.1016/j.isci.2019.06.008 . ISSN 2589-0042 . PMC 6593176 . PMID 31229895 .   
  31. ↑ تشو، دونغ هيونغ؛ كيم، جين كيونغ؛ جو، إيون كيونغ (31 يناير 2020). "الالتهام الذاتي للميتوكوندريا والمناعة الفطرية في العدوى" . الجزيئات والخلايا . 43 (1): 10-22 . doi : 10.14348/molcells.2020.2329 . PMC 6999710. PMID 31999918 .  
  32. ↑ لو، تشونفنغ؛ جيانغ، ييمينغ؛ شو، وينشوان؛ باو، شياوفنغ (25 فبراير 2023). "سيسترين 2: وظائف متعددة الأوجه، أساس جزيئي، وآثاره في أمراض الكبد" . موت الخلية والمرض . 14 (2): 160. doi : 10.1038/s41419-023-05669-4 . ISSN 2041-4889 . PMC 9968343. PMID 36841824 .   
  33. ↑ رين، تشيهوا؛ تشانغ، شياوجي؛ دينغ، تينغ؛ تشونغ، تشيجون؛ هو، هوي؛ شو، تشيوين؛ دينغ، جونليانغ (2020). "اختلال ديناميكيات الميتوكوندريا: استراتيجية لتعزيز العدوى الفيروسية" . مجلة فرونتيرز في علم الأحياء الدقيقة . 11 1992. doi : 10.3389/fmicb.2020.01992 . ISSN 1664-302X . PMC 7472841. PMID 32973718 .   
  34. 1 2 أردوينو، د.م.؛ إستيفيس، أ.ر.؛ كاردوسو، س.م. (2011). "اندماج/انشطار الميتوكوندريا، والنقل، والالتهام الذاتي في مرض باركنسون: عندما تصبح الميتوكوندريا ضارة" . مرض باركنسون . 2011 767230. doi : 10.4061/2011/767230 . PMC 3043324. PMID 21403911 .  
  35. ^ فو، تشنغ؛ تساو، نان؛ ليو، ونجون؛ تشانغ، زيلين. يانغ، زيهوي. تشو، وينهوي؛ فان ، شوانجكي (2022/12/16). "الحديث المتبادل بين الميتوفاجي والمناعة الفطرية في العدوى الفيروسية" . الحدود في علم الأحياء الدقيقة . 13 1064045. دوى : 10.3389/fmicb.2022.1064045 . ISSN 1664-302X . بمك 9800879 . بميد 36590405 .   
  36. ^ وانغ ، هونغنا. تشنغ، يونغفنغ؛ هوانغ، جيرو؛ لي جين (2021). "ميتوفاجي في المناعة المضادة للفيروسات" . الحدود في علم الأحياء الخلوي والتنموي . 9 723108. دوى : 10.3389/fcell.2021.723108 . ISSN 2296-634X . بمك 8446632 . بميد 34540840 .   
  37. ↑ ماكلويد، كاي ف. (2020). "الالتهام الذاتي للميتوكوندريا واختلال وظائف الميتوكوندريا في السرطان" . المراجعة السنوية لبيولوجيا السرطان . 4 (1): 41-60 . doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033405 .
  38. ↑ بافليدس، إس؛ وآخرون (2012). "واربورغ يلتقي بالالتهام الذاتي: الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان تُسرّع نمو الورم وانتشاره عبر الإجهاد التأكسدي، والالتهام الذاتي للميتوكوندريا، والتحلل السكري الهوائي" . مضادات الأكسدة وإشارات الأكسدة والاختزال . 16 (11): 1264-1284 . doi : 10.1089/ars.2011.4243 . PMC 3324816. PMID 21883043 .   
  39. ↑Valente, EM; Abou-sleiman, PM; Caputo, V; et al. (2004). "Hereditary early-onset Parkinson's disease caused by mutations in PINK1"(PDF). Science. 304 (5674): 1158–60. Bibcode:2004Sci...304.1158V. doi:10.1126/science.1096284. PMID 15087508. S2CID 33630092.
  40. ↑Esteves, AR; Arduíno, DM; Silva, DF; Oliveira, CR; Cardoso, SM (2011). "Mitochondrial Dysfunction: The Road to Alpha-Synuclein Oligomerization in PD". Parkinson's Disease. 2011 693761. doi:10.4061/2011/693761. PMC 3026982. PMID 21318163.
  41. ↑Mahla, RS; et al. (2021). "NIX-mediated mitophagy regulate metabolic reprogramming in phagocytic cells during mycobacterial infection". Lancet Infectious Diseases. 126 102046. doi:10.1016/j.tube.2020.102046. PMID 33421909. S2CID 231437641.
  42. ↑Vásquez-Trincado, César; García-Carvajal, Ivonne; Pennanen, Christian; Parra, Valentina; Hill, Joseph A.; Rothermel, Beverly A.; Lavandero, Sergio (February 2, 2016). "Mitochondrial dynamics, mitophagy and cardiovascular disease". The Journal of Physiology. 594 (3): 509–525. Bibcode:2016JPhsg.594..509V. doi:10.1113/JP271301. ISSN 1469-7793. PMC 5341713. PMID 26537557.
  43. ↑Laker, Rhianna C.; Drake, Joshua C.; Wilson, Rebecca J.; Lira, Vitor A.; Lewellen, Bevan M.; Ryall, Karen A.; Fisher, Carleigh C.; Zhang, Mei; Saucerman, Jeffrey J.; Goodyear, Laurie J.; Kundu, Mondira; Yan, Zhen (2017-09-15). "Ampk phosphorylation of Ulk1 is required for targeting of mitochondria to lysosomes in exercise-induced mitophagy". Nature Communications. 8 (1): 548. Bibcode:2017NatCo...8..548L. doi:10.1038/s41467-017-00520-9. ISSN 2041-1723. PMC 5601463. PMID 28916822.
  44. ^ لاكر ، ريانا سي. دريك، جوشوا C.؛ ويلسون، ريبيكا J .؛ ليرا، فيتور أ؛ لويلين، بيفان م. ريال، كارين أ. فيشر، كارلي C.؛ تشانغ، مي. سوسرمان، جيفري ج. جوديير، لوري J.؛ كوندو، مونديرا؛ يان ، تشن (15 سبتمبر 2017). "فسفرة Ampk لـ Ulk1 مطلوبة لاستهداف الميتوكوندريا إلى الليزوزومات في عملية التخفيف الناتجة عن ممارسة الرياضة" . اتصالات الطبيعة . 8 (1) 548. بيب كود : 2017NatCo...8..548L . دوى : 10.1038/s41467-017-00520-9 . ISSN 2041-1723 . PMC 5601463. PMID 28916822 .​   
  45. ^ دريك ، جوشوا سي. ويلسون، ريبيكا J .؛ لاكر، ريانا سي. قوان، يونتيان؛ سبولدينج، هانا ر. نيتشينكو، آنا س.؛ شين، ون تشينغ؛ شانغ، هوايو؛ دورن، مايا V.؛ هوانغ، كيان؛ تشانغ، مي؛ باندارا، ألوكا ب. بريسندين، ماثيو ه.؛ كاشاتوس، جينيفر أ؛ شارما ، بونام ر. (2021-09-14). "يستجيب AMPK المترجم من الميتوكوندريا إلى علم الطاقة المحلي ويساهم في ممارسة الرياضة والتخفيف من الإجهاد الناجم عن الإجهاد" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 118 (37) هـ2025932118. بيب كود : 2021PNAS..11825932D . doi : 10.1073/ pnas.2025932118 . ISSN 1091-6490 . PMC 8449344. PMID 34493662 .