النيوروجينينات

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

النيوروجينينات ، والتي يُختصر غالبًا إلى Ngn ، هي عائلة من عوامل النسخ bHLH التي تُشارك في تحديد تمايز الخلايا العصبية. وتلعب هذه العائلة، التي تتكون من نيوروجينين-1، ونيوروجينين-2، ونيوروجينين-3، دورًا أساسيًا في تحديد الخلايا السلفية العصبية وتنظيم تمايز الخلايا العصبية خلال التطور الجنيني. وهي إحدى عائلات الجينات العديدة المرتبطة بجين atonal في ذبابة الفاكهة . ومن بين المنظمات الإيجابية الأخرى لتمايز الخلايا العصبية، والتي تُعبر عنها أيضًا خلال المراحل المبكرة من التطور العصبي، NeuroD و ASCL1 . [ 1 ]

وظيفة

تتحكم الجينات العصبية بشكل أساسي في تحول الخلايا السلفية العصبية إلى خلايا عصبية عن طريق تنشيط جينات محددة مرتبطة بتمايز الخلايا العصبية. ويشمل دورها مراحل مختلفة من تكوين الخلايا العصبية ، بما في ذلك تحديد هوية الخلية السلفية العصبية، والخروج من دورة الخلية، واكتساب الخصائص العصبية. والجدير بالذكر أن الجينات العصبية تؤثر على تحديد أنواع فرعية مختلفة من الخلايا العصبية، مما يساهم في التنوع الكبير للخلايا العصبية داخل الجهاز العصبي المركزي والمحيطي . [ 2 ]

في خلايا العرف العصبي ، تُعد عائلة النيوروجينين ضرورية لتكوين الخلايا العصبية في العقد الجذرية الظهرية النامية وتطور السلالة الحسية. [ 3 ] [ 4 ]

تنظيم السلاسل العصبية

تخضع فعالية البروتينات العصبية لتنظيم دقيق عبر مسارات جزيئية ومؤثرات بيئية. ويساهم التفاعل مع عوامل نسخ أخرى ، مثل العوامل العصبية الأولية وإشارات نوتش، في تحسين سلسلة التفاعلات العصبية. وتساهم أنماط التعبير المكاني والزماني لهذه البروتينات وتنظيمها المتبادل في الدقة المتناهية اللازمة لنمو عصبي سليم. [ 5 ] [ 6 ]

الآثار السريرية

يحمل النيوروجينين أهمية بالغة في البحوث السريرية، لا سيما في سياق اضطرابات النمو العصبي وتجديد الخلايا العصبية. [ 7 ] وقد رُبطت اضطرابات التعبير عن النيوروجينين أو تنظيمه بحالات مثل اضطرابات طيف التوحد والأمراض التنكسية العصبية . [ 8 ] وتستمر البحوث الجارية في استكشاف الإمكانات العلاجية للتأثير على نشاط النيوروجينين لإصلاح الخلايا العصبية وتجديدها.

نيوروجينين-1

يُعدّ نيوروجينين 1 (Ngn1) عامل نسخ من نوع bHLH ( الحلزون-الحلقة-الحلزون الأساسي ) من الفئة A، ويعمل كمنظم لتكوين الخلايا العصبية ، وذلك عن طريق الارتباط بعناصر تنظيمية مُحسِّنة على الجينات التي تُشفِّر منظمات النسخ الخاصة بتكوين الخلايا العصبية . ولكي يرتبط Ngn1 بالحمض النووي الجينومي بدقة عالية ، يجب أن يُشكِّل ثنائيًا مع بروتين bHLH آخر . [ 9 ] يُعتبر Ngn1 جينًا عصبيًا أوليًا، إذ يُلاحظ تعبيره قبل تحديد السلالة العصبية ، مما يُشير إلى دوره في تكوين الخلايا العصبية. [ 1 ]

التمايز العصبي

في فئران E14، عندما يتواجد Ngn1 في القشرة المخية ، يرتبط بمركب CBP / p300 / Smad1 المُنشط النسخي المُشارك، والذي بدوره يستقطبه إلى صندوق المُعزز الموجود في المنطقة المُنظمة للجين في مُحفز الجينات العصبية. ويحفز ارتباط Ngn1 بصندوق المُعزز عامل النسخ NeuroD على الارتباط بصناديق المُعزز الخاصة به، مما يُحفز الجينات المُشاركة في التمايز العصبي. [ 10 ]

التنظيم بواسطة أفضل الممارسات الإدارية

يُعدّ مسار إشارات البروتين المورفوجيني العظمي (BMP) مسؤولاً عن التعبير عن المُنشِّطات المُشاركة في النسخ CBP وp300 وSmad1. [ 10 ] في وجود Ngn1، تُعزِّز بروتينات BMP التمايز العصبي في الخلايا الجذعية من خلال ارتباط جميع بروتينات CBP/p300/Smad1 الذاتية بـ Ngn1، واستقطابها نحو مُحفِّزات التعبير العصبي، مما يُؤدي إلى التمايز العصبي. [ 10 ] في الدماغ الأمامي الجنيني ، يرتبط Ngn1 بتشكيل النمط الظهري وتحديد مصير الخلية، حيث تُحدِّد جزيئات التشكيل والبروتينات العصبية الأولية النطاقات المكانية للتعبير عن كلٍّ من البروتينات العصبية الأولية وبروتينات المجال المنزلي . وهذا أمرٌ بالغ الأهمية لبدء تكوين الخلايا العصبية. [ 11 ]

التنظيم من قبل LIF

في وجود Ngn1، يتم تثبيط مسار عامل تثبيط اللوكيميا (LIF) عن طريق منع تنشيط STAT . في الحالة الطبيعية، يعزز موقع ارتباط STAT نسخ GFAP من خلال الارتباط بمركب STAT1/3، الذي يتم تنشيطه عبر مسار LIF. [ 10 ]

تمايز الخلايا الدبقية

إلى جانب دعم تمايز الخلايا العصبية، يعمل Ngn1، عند التعبير عنه في الأنسجة العصبية الجنينية، على تثبيط تمايز الخلايا الدبقية . [ 12 ] في غياب Ngn1، يتم استقطاب مُركّب المُنشِّط النسخي CBP/p300/Smad1 ويرتبط بـ STAT1/3 المُنشَّط، مما يؤدي بدوره إلى التعبير عن GFAP، وبالتالي تمايز الخلايا الدبقية. في وجود Ngn1، يحدث تثبيط تكوين الخلايا الدبقية من خلال ارتباط Ngn1 بمُركّب المُنشِّط النسخي CBP/p300/Smad1، مما يُبعده عن STAT1/3. [ 10 ]

التنظيم بواسطة أفضل الممارسات الإدارية

في حالات انخفاض مستويات Ngn1، تحفز بروتينات BMP تمايز الخلايا الدبقية. وبما أن Ngn1 هو العامل المحدد، فإن CBP/p300/Smad1 قادر على التفاعل مع STAT1/3 وتحفيز تكوين الخلايا الدبقية. [ 10 ]

التنظيم بواسطة نوتش

يؤدي تنشيط مسار Notch إلى تثبيط جينات bHLH العصبية الأولية، مثل Ngn1، مما يسمح لـ CBP/p300/Smad1 بالتفاعل مع STAT1/3 وتحفيز تكوين الخلايا الدبقية. [ 10 ] بالإضافة إلى أجنة الفئران، لوحظ أيضًا في أسماك الزيبرا أن تثبيط Ngn1 بواسطة Notch يعزز سلالة الخلايا الدبقية في العرف العصبي وتكوين الجهاز العصبي المركزي من خلال تثبيط التمايز العصبي. [ 1 ] [ 13 ] إضافةً إلى تنشيط مسار Notch لعوامل النسخ المشاركة في تعزيز تكوين الخلايا الدبقية، فمن المحتمل أن تشارك هذه العوامل نفسها في تثبيط مسارات أخرى.

التنظيم من قبل LIF

في غياب Ngn1، يستطيع مسار LIF تنشيط STAT1/3، مما يسمح بتعزيز نسخ GFAP عبر موقع ارتباط STAT. ويؤدي تعزيز نسخ GFAP إلى تحفيز تمايز الخلايا الدبقية. [ 10 ]

نيوروجينين-2

يُعدّ نيوروجينين 2 (Ngn2) عامل نسخ من نوع bHLH، ويشارك في كلٍّ من تكوين الخلايا العصبية وتحديدها. يرتبط هذا البروتين بعناصر تنظيمية من نوع صندوق المُحسِّن على مُحفِّزات العديد من الجينات المرتبطة بتكوين الخلايا العصبية وتحديدها. ولضمان ارتباط كافٍ بالحمض النووي، يجب أن يُشكِّل Ngn2 ثنائيًا مع بروتين مُحسِّن. [ 14 ]

تكوين الخلايا العصبية وتثبيط الخلايا الدبقية

يُعدّ Ngn2 عامل نسخ يزيد من التعبير عن الجينات العصبية الأولية ويُوجّه المصير العصبي عن طريق تثبيط التعبير عن الجينات الدبقية في الخلايا السلفية العصبية . وقد لوحظ ذلك في الفئران التي تفتقر إلى Ngn2 وmash-1 (وهو عامل نسخ آخر من عائلة bHLH العصبية الأولية)، حيث لوحظ وجود عدد أكبر من الخلايا الدبقية في القشرة الدماغية وانخفاض قدرتها على توليد الخلايا العصبية. يسبق التعبير عن Olig2 في الخلايا التي ستصبح لاحقًا خلايا سلفية عصبية التعبير عن Ngn2 ويُعززه. [ 10 ] خلال التحول من مصير الخلايا السلفية العصبية إلى مصير الخلايا الدبقية، ينخفض ​​مستوى Ngn2 ويرتفع مستوى Nkx2.2 ، الذي يُثبّط الجينات العصبية الأولية. [ 15 ] وقد انخفض التحول إلى مصير الخلايا الدبقية بتثبيط Nkx2.2 و Olig2 في الخلايا السلفية العصبية مع السماح بالتعبير عن Ngn2. وتقل قدرة Olig2 على تحفيز التعبير عن Ngn2 عند التعبير عن Nkx2.2. [ 16 ]

المواصفات العصبية

الفئران التي تفتقر إلى Ngn2 لديها عدد أقل من الخلايا العصبية الحركية والخلايا العصبية البينية البطنية ، مما يشير إلى أن Ngn2 يلعب دورًا في تحديد هذه الخلايا العصبية. [ 17 ]

مصير الخلايا العصبية الشاملة

يمكن لمركب بروتين Ngn2/المعزز غير المتجانس أن يرتبط بصناديق المعزز لتعزيز نسخ الجينات المتعلقة بمصير عصبي غير محدد. [ 17 ]

مصير الخلايا العصبية البينية V2

عندما يرتبط صندوق مُحسِّن لمُحفِّزٍ مرتبطٍ بمركب بروتين Ngn-2/المُحسِّن، بثنائي من مُتفاعل LIM النووي المُكيِّف (NLI) المرتبط باثنين من بروتين LIM homeobox 3 (Lhx3)، يتم التعبير عن الجينات المتعلقة بهوية الخلايا العصبية البينية V2. [ 17 ]

مصير الخلايا العصبية الحركية

يُطلق على ثنائي البروتين المُحَوِّل NLI المرتبط ببروتينين من نوع Islet 1 (Isl1)، حيث يرتبط كل بروتين Isl1 ببروتين Lhx3، اسم مُعَقَّد النسخ LIM-homeodomain (LIM-HD). عندما يرتبط صندوق مُحسِّن مُحفِّز مُرتبط بمُعَقَّد البروتين Ngn2/E المُتَغاير، يكون مُعَقَّد النسخ LIM-HD قادرًا على الارتباط لتوجيه التعبير عن الجينات المُتعلِّقة بمصير الخلايا العصبية الحركية، ولكن فقط إذا كان Ngn2 مُفَسْفَرًا بشكلٍ صحيح . [ 17 ]

يحتوي بروتين Ngn2 على سيرينين ، S231 وS234، يمكن فسفرتهما بواسطة كيناز سينثاز الجليكوجين 3 (Gsk3). تُمكّن فسفرة Ngn2 من التفاعل مع بروتينات LIM-homeodomain، مما يؤدي إلى تحديد مصير الخلايا العصبية البطنية وتحديد الخلايا العصبية الحركية. [ 18 ] تم تحديد أهمية هذه الفسفرة باستخدام فئران تُعبّر عن شكل مُطفر من بروتين Ngn2، حيث تم استبدال السيرينين في مواقع الفسفرة المذكورة سابقًا بالألانين ، الذي لا يمكن فسفرته. تُظهر هذه الفئران المُطفرة انخفاضًا في عدد الخلايا العصبية الحركية وزيادة في عدد الخلايا العصبية البينية V2، مما يُشير إلى أن الفسفرة ضرورية لتحفيز التعبير عن الجينات المُتعلقة بمصير الخلايا العصبية الحركية، ولكن ليس بمصير الخلايا العصبية البينية V2 أو مصير الخلايا العصبية غير المُحددة. [ 17 ]

نيوروجينين-3

يُعدّ نيوروجينين 3 (Ngn3) عضوًا آخر في عائلة عوامل النسخ bHLH. يؤدي Ngn3 دورًا في تمايز خلايا البنكرياس الصماء . ورغم أن وظيفته الأساسية تتركز في البنكرياس، إلا أن خلايا الأمعاء والخلايا العصبية تُعبّر عن Ngn3 أيضًا. وقد أبرزت العديد من الدراسات أهمية Ngn3 في تمايز خلايا الغدد الصماء. في الفئران، يتواجد Ngn3 في الخلايا مع بدء تبرعم البنكرياس وتكوّن خلايا الجلوكاجون . يعمل Ngn3 عبر مسارات متعددة. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

يُعدّ Ngn3 عنصرًا أساسيًا في نمو البنكرياس، ويؤدي دورًا داعمًا في نمو خلايا الأمعاء والخلايا العصبية. وقد أظهرت الدراسات أن تعطيل جين Ngn3 في الفئران يؤدي إلى الوفاة بعد الولادة بفترة وجيزة، ربما نتيجة لآثار مرض السكري الحاد. [ 19 ] وتُجرى حاليًا دراسات إضافية للتحقق من الدور المحتمل لـ Ngn3 كعلاج لمرض السكري وتجديد خلايا البنكرياس. [ 19 ] [ 21 ]

يُعبَّر عن نيوروجينين 3 (NGN3) في 2-10% من الخلايا العنيبية والقنواتية في البنكرياس البشري البالغ السليم نسيجيًا. تتميز الخلايا NGN3+ المعزولة من نسيج غدي خارجي مُستزرع، والتي تم التعبير المشترك فيها عن البروتين السكري CD133 على سطح الخلية، بنسخة جينية تتوافق مع فقدان التمايز الخارجي، ونمط ظاهري يُشبه الخلايا السلفية الغدية الصماء أثناء النمو، وقدرة على التمايز الغدي الصماء في المختبر. [ 23 ] وقد أُعيدت برمجة الخلايا الغدية الخارجية البشرية [ 24 ] والقوارض [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] إلى خلايا ذات نمط ظاهري يُشبه خلايا جزر لانغرهانس، وذلك بعد التعبير المباشر عن NGN3 أو التلاعب الذي يؤدي إلى التعبير عنه.

مراحل نمو البنكرياس

ينقسم نمو البنكرياس إلى ثلاث مراحل: المرحلة الأولية، والمرحلة الثانوية، والمرحلة الثالثية. يكون Ngn3 نشطًا في المرحلتين الأولية والثانوية. في المرحلة الأولية، يُساعد Ngn3 في تمايز خلايا ألفا ، وفي المرحلة الثانوية، تُساعد موجة أخرى من Ngn3 في تمايز خلايا بيتا ، وخلايا الببتيد البنكرياسي، وخلايا دلتا . يُعتبر التمايز مكتملًا بعد المرحلة الثانوية. يسمح Ngn3 لخلايا البنكرياس الجذعية بالتمايز لتصبح خلايا طلائعية متعددة القدرات في الغدد الصماء. [ 19 ]

التعديل عبر مسار نوتش

يُعد مسار Notch أحد المُعدِّلات الرئيسية لـ Ngn3. يرتبط كلٌّ من Delta وSerrate، وهما ربيطات تنشيط مسار Notch، بجزيء Notch السطحي. يسمح هذا للنطاق داخل الخلوي لـ Notch بتنشيط RBK-Jκ للانتقال إلى النواة. ثم يُنشِّط هذا المُركَّب بروتينات من نوع hairy and enhancer of split (HES)، وهي مُثبِّطات لـ Ngn3. الخلايا التي تسمح بدخول مُركَّب Notch/RBK-Jκ هي التي لن تتمايز إلى خلايا بنكرياسية لأن Ngn3 يكون مُثبَّطًا. من المهم الإشارة إلى أن Ngn3 يحتوي على ثلاثة مواقع ارتباط لـ HES1 مُجاورة لتسلسل صندوق TATA، مما يسمح بتنظيم عامل النسخ هذا. [ 19 ]

الأهداف النهائية لـ Ngn3

نيورو دي

يستطيع Ngn3 أيضًا تنشيط عامل التمايز العصبي 1 (NeuroD1)، مثل معظم أفراد عائلته، من خلال مناطق تعزيز التعبير الموجودة في بنيته. ونظرًا لأن NeuroD1 يُعبَّر عنه جنبًا إلى جنب مع Ngn3 في الخلايا المتمايزة، فإنه يُعتبر أحد عوامل النسخ المستهدفة في المراحل اللاحقة. [ 19 ]

باكس 4

يُعدّ جين صندوق الزوج 4 (Pax4) هدفًا مهمًا آخر ، إذ يلعب دورًا رئيسيًا في تمايز خلايا بيتا وخلايا دلتا. يعمل Ngn3 بالتنسيق مع HNF1α لتنشيط مُحفِّز Pax4 لتحفيز تمايز الخلايا النوعي. [ 19 ]

Nkx2.2

يُعدّ Nkx2.2 عامل نسخ آخر قد يكون هدفًا نهائيًا لـ Ngn3، نظرًا لتزامنه في التعبير معه. وقد أظهرت الدراسات أن تعطيل التعبير عن Nkx2.2 يؤدي إلى مشاكل في تمايز خلايا ألفا وبيتا. [ 20 ] [ 21 ]

مراجع

  1. 1 2 3 كاجياما ر، إيشيباشي م، تاكيباياشي ك، توميتا ك (ديسمبر 1997). "عوامل النسخ bHLH والتمايز العصبي في الثدييات". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 29 (12): 1389-1399 . doi : 10.1016/S1357-2725(97)89968-2 . PMID 9570134 . 
  2. ↑ هولم إيه جيه، مكسور إس، سانت كلير غلوفر إم، ميليه إس، دوتوري إم (يناير 2022). "صنع الخلايا العصبية بسهولة: استخدام نيوروجينين-2 في التمايز العصبي" . تقارير الخلايا الجذعية . 17 (1): 14-34 . doi : 10.1016/j.stemcr.2021.11.015 . PMC 8758946. PMID 34971564 .  
  3. ↑ راو إم إس، جاكوبسون إم (2005). علم الأحياء العصبي النمائي . نيويورك: كلوير أكاديميك/بلينوم. ISBN 0-306-48330-0.
  4. ↑ ما كيو، فود سي، غيليموت إف، أندرسون دي جيه (يوليو 1999). "يتحكم نيوروجينين 1 ونيوروجينين 2 في موجتين متميزتين من تكوين الخلايا العصبية في العقد الجذرية الظهرية النامية" . الجينات والتطور . 13 (13): 1717-1728 . doi : 10.1101/gad.13.13.1717 . PMC 316844. PMID 10398684 .  
  5. ↑ هودج آر دي، هيفنر آر إف (أغسطس 2011). "تعبير عوامل النسخ ووظائفها في تكوين الخلايا العصبية في الحصين لدى البالغين" . علم الأحياء العصبي التنموي . 71 (8): 680-689 . doi : 10.1002/dneu.20882 . PMC 3134120. PMID 21412988 .  
  6. ↑ ريا ج، مينسي ف، توليس ب، سانتيني ت، أرماوس أ، غاروني م ج، وآخرون . (يوليو 2020). " ينظم HOTAIRM1 التمايز العصبي عن طريق تعديل NEUROGENIN 2 وسلسلة التفاعلات العصبية اللاحقة" . موت الخلية والمرض . 11 (7): 527. doi : 10.1038/s41419-020-02738-w . PMC 7359305. PMID 32661334 .   
  7. ↑ تشين زد إيه، وانغ جيه إل، ليو آر تي، رين جيه بي، وين إل كيو، تشين إكس جيه، وآخرون . (يوليو 2009). "يعزز الليكوريتين نمو المحاور العصبية المحفز بواسطة عامل نمو الأعصاب في خلايا PC12" . علم الخلايا . 60 ( 1-3 ): 125-132 . doi : 10.1007/s10616-009-9226-8 . PMC 2780551. PMID 19789989 .   
  8. ↑ كريستنسن إي إل، بيزلي إيه، رادشوك جيه، ميلكو زد إي، بريستون إي، ستوكيت إس، وآخرون . (يونيو 2020). " ينشط ngn-1 /نيوروجينين نسخ عوامل النسخ الطرفية المتعددة في الجهاز العصبي لديدان Caenorhabditis elegans " . G3 . 10 (6): 1949-1962 . doi : 10.1534 / g3.120.401126 . PMC 7263688. PMID 32273286 .   
  9. ↑ رقم الوصول إلى مورد البروتين العالمي Q92886 لـ "Neurogenin-1" في UniProt .
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 موريسون، إس. جيه. (مايو 2001). "التمايز العصبي: الجينات العصبية الأولية تثبط تكوين الخلايا الدبقية" . علم الأحياء الحالي . 11 (9): R349– R351. Bibcode : 2001CBio...11.R349M . doi : 10.1016/S0960-9822(01)00191-9 . PMID 11369245. S2CID 15885798 .  
  11. ↑ رويتش، د. هـ.، وكريغشتاين، أ. ر. (نوفمبر 2010). "علم الوراثة النمائي لتحديد الخلايا الدبقية في الفقاريات". مجلة نيتشر . 468 (7321): 214-222 . Bibcode : 2010Natur.468..214R . doi : 10.1038/nature09611 . PMID: 21068830. S2CID : 573477 .  
  12. ↑ "منتجات نيوروجينين-1: أنظمة البحث والتطوير" . www.rndsystems.com . مؤرشف من الأصل بتاريخ 16-01-2014.
  13. ↑ غاميل إل إس ، برونر-فريزر إم (أكتوبر 2003). "تحديد العرف العصبي: الانتقال إلى علم الجينوم". مراجعات الطبيعة. علم الأعصاب . 4 (10): 795-805 . doi : 10.1038/nrn1219 . PMID 14523379. S2CID 10863124 .  
  14. ↑ رقم الوصول إلى مورد البروتين العالمي Q9H2A3 في UniProt .
  15. ^ هاريس وا، سانيس دي إتش، ريه تا (2011). تطوير الجهاز العصبي ( الطبعة الثالثة). بوسطن: الصحافة الأكاديمية. ص. 15 . رقم ISBN   978-0-12-374539-2.
  16. ↑ ماركوارت تي، بفاف إس إل (سبتمبر 2001). " فك شفرة النسخ لتحديد الخلايا في الأنبوب العصبي" . الخلية . 106 (6): 651-654 . doi : 10.1016/S0092-8674(01)00499-8 . PMID 11572771. S2CID 2624758 .  
  17. 1 2 3 4 5 لاي إتش سي، جونسون جيه إي (أبريل 2008). " تكوين الخلايا العصبية أم تحديدها: الفسفرة تضرب من جديد!" . نيرون . 58 (1): 3-5 . doi : 10.1016/j.neuron.2008.03.023 . PMID 18400155. S2CID 13530075 .  
  18. ↑ ما واي سي، سونغ إم آر، بارك جيه بي، هنري هو إتش واي، هو إل، كورتيف إم في، وآخرون . (أبريل 2008). " تنظيم تحديد الخلايا العصبية الحركية عن طريق فسفرة نيوروجينين 2" . نيرون . 58 (1): 65-77 . doi : 10.1016/j.neuron.2008.01.037 . PMC 2587148. PMID 18400164 .   
  19. 1 2 3 4 5 6 7 روكستاليس جيه إم، هابينر جيه إف (2009). "نيوروجينين 3: منظم رئيسي لتكوين وتجديد جزر البنكرياس" . جزر لانغرهانس . 1 (3): 177-184 . doi : 10.4161/isl.1.3.9877 . PMID 21099270 . 
  20. 1 2 لي إتش جيه، راي إس كيه، سينغ إن كيه، جونستون بي، ليتر إيه بي (أكتوبر 2011). "عوامل النسخ الأساسية ذات بنية اللولب-الحلقة-اللولب وتمايز خلايا الغدد الصماء المعوية" . داء السكري، السمنة، والأيض . 13 ملحق 1 (1): 5-12 . doi : 10.1111/j.1463-1326.2011.01438.x . PMC 3467197. PMID 21824251 .  
  21. 1 2 3 واتادا هـ (يونيو 2004). "النيوروجينين 3 عامل نسخ رئيسي لتكوين البنكرياس الصماء" . مجلة الغدد الصماء . 51 (3): 255-264 . doi : 10.1507/endocrj.51.255 . PMID 15256770 . 
  22. ↑ برامسويغ، ن. س.، وكايستنر ، ك. هـ. (أكتوبر 2011). "التنظيم النسخي لتكوين خلايا ألفا" . داء السكري، والسمنة، والأيض . 13 (ملحق 1): 13-20 . doi : 10.1111/j.1463-1326.2011.01440.x . PMID 21824252. S2CID 691004 .  
  23. ↑ غوميز دي إل، أودريسكول إم، شيتس تي بي، هروبان آر إتش، أوبرهولزر جيه، ماكغاريغل جيه جيه، وآخرون (2015). "الخلايا المُعبرة عن نيوروجينين 3 في البنكرياس الخارجي البشري لديها القدرة على أن تصبح خلايا غدية صماء" . PLOS ONE . 10 (8) e0133862. Bibcode : 2015PLoSO..1033862G . doi : 10.1371/journal.pone.0133862 . PMC 4545947. PMID 26288179 .   
  24. ↑ سوالز ن، مارتنز غا، بونيه س، هيرمانز ي، بوروب ر، فان دي كاستيل م، وآخرون (2012). " مرونة خلايا القناة البنكرياسية البشرية البالغة عن طريق إعادة البرمجة بوساطة نيوروجينين 3" . PLOS ONE . 7 (5) e37055. Bibcode : 2012PLoSO...737055S . doi : 10.1371/journal.pone.0037055 . PMC 3351393. PMID 22606327 .   
  25. ↑ Xu X, D'Hoker J, Stangé G, Bonné S, De Leu N, Xiao X, et al. (يناير 2008). " يمكن توليد خلايا بيتا من الخلايا السلفية الذاتية في بنكرياس الفئران البالغة المصابة" . Cell . 132 (2): 197–207 . doi : 10.1016/j.cell.2007.12.015 . PMID 18243096. S2CID 8058714 .   
  26. ↑ فان دي كاستيل إم، لويكس جي، باينز إل، كاي واي، يوتشي واي، كوبنز في، وآخرون (مارس 2013). "تساهم الخلايا المُعبِّرة عن نيوروجينين 3+ في تكوين خلايا بيتا وتكاثرها في بنكرياس الفئران البالغة المصابة" . موت الخلايا والمرض . 4 (3): e523. doi : 10.1038/cddis.2013.52 . PMC 3613830. PMID 23470530 .   
  27. ↑ فيجياك ف، إلياس أ، بايلبي ​​د، بورثا ب، موفاسات ج (أكتوبر 2012). "يعزز تثبيط GSK3β الموضعي في الجسم الحي تجدد خلايا بيتا البنكرياسية والخلايا العنيبية في الفئران المستأصلة 90% من البنكرياس" . العلاج الجزيئي . 20 (10): 1944-1952 . doi : 10.1038/mt.2012.112 . PMC 3464647. PMID 22828498 .  
  28. ↑ لي دبليو سي، روكستاليس جيه إم، نيشيمورا دبليو، تشيباشفيلي في، هابينر جيه إف، شارما إيه، وآخرون . (أغسطس 2010). "تنشيط الخلايا السلفية المشتقة من القناة البنكرياسية أثناء تجدد البنكرياس في الفئران البالغة" . مجلة علوم الخلية . 123 (الجزء 16): 2792-2802 . doi : 10.1242/jcs.065268 . PMC 2915881. PMID 20663919 .   
  29. ↑ باينز إل، بونيه إس، جيرمان إم إس، رافاسارد بي، هايمبرغ إتش، بوينز إل (نوفمبر 2006). "تعبير Ngn3 أثناء تكوين خلايا بيتا الجديدة في المختبر بعد الولادة والمحفز بواسطة مسار JAK/STAT" . موت الخلايا والتمايز . 13 (11): 1892-1899 . doi : 10.1038/sj.cdd.4401883 . PMID 16514419 . 
  30. ↑ ليمبر م، لويكس ج، هيرمانز ي، جيرمان م س، هايمبرغ هـ، بوينز ل، وآخرون . (يوليو 2015). " إعادة برمجة خلايا البنكرياس الخارجية البشرية إلى خلايا شبيهة بخلايا بيتا" . موت الخلايا والتمايز . 22 (7): 1117-1130 . doi : 10.1038/cdd.2014.193 . PMC 4572860. PMID 25476775 .   
  31. ↑ تشو كيو، براون جيه، كاناريك إيه، راجاجوبال جيه، ميلتون دي إيه (أكتوبر 2008). "إعادة برمجة خلايا البنكرياس الخارجية البالغة إلى خلايا بيتا في الجسم الحي" . نيتشر . 455 ( 7213): 627-632 . Bibcode : 2008Natur.455..627Z . doi : 10.1038/ nature07314 . PMC 9011918. PMID 18754011. S2CID 205214877 .   
  32. ↑ سانشو ر، غروبر ر، غو غ، بيرنز أ (أغسطس 2014). "فقدان Fbw7 يُعيد برمجة خلايا القناة البنكرياسية البالغة إلى خلايا ألفا، ودلتا، وبيتا" . خلية جذعية . 15 (2): 139-153 . doi : 10.1016/j.stem.2014.06.019 . PMC 4136739. PMID 25105579 .