الميلانوبسين

📅 آخر تحديث: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

الميلانوبسين هو نوع من الصبغات الضوئية التي تنتمي إلى عائلة أكبر من البروتينات الشبكية الحساسة للضوء تسمى الأوبسينات ويتم ترميزها بواسطة الجين Opn4 . [ 5 ] في شبكية الثدييات ، توجد فئتان إضافيتان من الأوبسينات، وكلاهما يشارك في تكوين الصور المرئية: الرودوبسين والفوتوبسين (الأنواع الأول والثاني والثالث) في الخلايا المستقبلة للضوء العصوية والمخروطية ، على التوالي.

يوجد الميلانوبسين لدى البشر في خلايا العقدة الشبكية الحساسة للضوء (ipRGCs). [ 6 ] كما يوجد في قزحية الفئران والرئيسيات. [ 7 ] ويوجد أيضًا في الجرذان، والرميح ، وغيرها من الحبليات. [ 8 ] خلايا ipRGCs هي خلايا مستقبلة للضوء حساسة بشكل خاص لامتصاص الضوء المرئي ذي الطول الموجي القصير (الأزرق)، وتنقل المعلومات مباشرة إلى منطقة في الدماغ تُسمى النواة فوق التصالبية (SCN)، والمعروفة أيضًا باسم "الساعة البيولوجية" المركزية لدى الثدييات. [ 9 ] يلعب الميلانوبسين دورًا مهمًا غير متعلق بتكوين الصور في ضبط الإيقاعات اليومية، بالإضافة إلى وظائف أخرى. يمكن أن تؤدي الطفرات في جين Opn4 إلى اضطرابات سريرية، مثل الاضطراب العاطفي الموسمي (SAD). [ 10 ] وفقًا لإحدى الدراسات، وُجد الميلانوبسين في ثمانية عشر موقعًا في الدماغ البشري (خارج المسار الشبكي المهادي)، داخل الخلايا، بنمط حبيبي، في القشرة المخية، وقشرة المخيخ، والعديد من المناطق القديمة من الناحية التطورية، بشكل أساسي في جسم الخلية العصبية، وليس في النوى. [ 11 ] يُعبر عن الميلانوبسين أيضًا في المخاريط البشرية. ومع ذلك، فإن 0.11% إلى 0.55% فقط من المخاريط البشرية تُعبر عن الميلانوبسين، وتوجد حصريًا في المناطق المحيطية للشبكية. [ 12 ] تستشعر الشبكية المحيطية البشرية الضوء بكثافة عالية، وهو ما يُفسر على أفضل وجه بأربع فئات مختلفة من الصبغات الضوئية. [ 13 ]

اكتشاف

تظهر الخلايا العصبية التي تحتوي على الميلانوبسين باللون الأزرق في الشبكية الممتدة.

اكتشف إغناسيو بروفينسيو الميلانوبسين كنوع جديد من الأوبسين في الخلايا الميلانينية ، أو خلايا الجلد الحساسة للضوء، لدى الضفدع الأفريقي ذي المخالب عام 1998. [ 14 ] بعد عام، وجد الباحثون أن الفئران التي تفتقر إلى العصي والمخاريط ، وهي الخلايا المسؤولة عن تكوين الصور البصرية، لا تزال تستجيب لدورة الضوء والظلام. [ 15 ] قادت هذه الملاحظة إلى استنتاج مفاده أن العصي والمخاريط، الموجودة في الشبكية الخارجية ، ليست ضرورية للتزامن مع الساعة البيولوجية، وأن هناك فئة ثالثة من المستقبلات الضوئية في عين الثدييات. [ 5 ] ثم وجد بروفينسيو وزملاؤه عام 2000 أن الميلانوبسين موجود أيضًا في شبكية عين الفأر، وتحديدًا في الخلايا العقدية ، وأنه يؤدي وظائف استقبال ضوئي غير بصرية. [ 16 ] يُشفّر الميلانوبسين بواسطة جين Opn4 ، وله نظائر في مجموعة متنوعة من الكائنات الحية. [ 5 ]

وُجد أن خلايا العقدة الشبكية هذه حساسة للضوء بطبيعتها، إذ تستجيب للضوء حتى وهي معزولة، ولذلك سُميت بخلايا العقدة الشبكية الحساسة للضوء ذاتيًا (ipRGCs) . [ 17 ] وهي تُشكل فئة ثالثة من الخلايا المستقبلة للضوء في شبكية الثدييات، إلى جانب العصي والمخاريط المعروفة، وقد ثبت أنها القناة الرئيسية لإدخال الضوء اللازم للتزامن الضوئي اليومي . [ 16 ] في الواقع، أثبت ساتشيداناندا باندا وزملاؤه لاحقًا أن صبغة الميلانوبسين قد تُشارك في تزامن المذبذب اليومي مع دورات الضوء في الثدييات، إذ كان الميلانوبسين ضروريًا لاستجابة الفئران العمياء للضوء. [ 18 ]

توزيع الأنواع

تمتلك الثدييات جينات متماثلة للميلانوبسين تُسمى Opn4 ، وهي محفوظة بنسبة 50-55% تقريبًا. [ 19 ] مع ذلك، تمتلك الفقاريات غير الثديية، بما في ذلك الدجاج وسمك الزيبرا والضفدع الأفريقي (Xenopus laevis )، نسختين من جين الميلانوبسين: نسخة شبيهة بتلك الموجودة في الثدييات (Opn4m) ، ونسخة منفصلة (Opn4x) من سلالة تباعدت عن Opn4m منذ حوالي 360 مليون سنة. كلا النسختين فعالتان في هذه الفقاريات. [ 20 ] فقدت الثدييات جين Opn4x في وقت مبكر نسبيًا من تطورها، مما أدى إلى انخفاض عام في قدرتها على استشعار الضوء. ويُقدر أن هذا الفقدان حدث خلال الفترة التي كانت تتطور فيها الثدييات الليلية. [ 19 ]

بناء

يُعبَّر عن جين الميلانوبسين البشري، opn4 ، في خلايا ipRGCs ، التي لا تُمثل سوى 1-2% من خلايا RGCs في الشبكية الداخلية للثدييات، كما درسها سامر حتار وزملاؤه. [ 9 ] يمتد الجين على مسافة 11.8 كيلوبايت تقريبًا، ويقع على الذراع الطويلة للكروموسوم 10. يحتوي الجين على تسعة إنترونات وعشرة إكسونات، مقارنةً بأربعة إلى سبعة إكسونات الموجودة عادةً في أنواع الأوبسينات البشرية الأخرى. [ 16 ] في الفقاريات غير الثديية، يوجد الميلانوبسين في مجموعة فرعية أوسع من خلايا الشبكية، بالإضافة إلى وجوده في تراكيب حساسة للضوء خارج الشبكية، مثل عضلة القزحية ، ومناطق عميقة من الدماغ، والغدة الصنوبرية ، والجلد. [ 19 ] تشمل نظائر Opn4 جينات OPN1LW و OPN1MW والرودوبسين والإنسيفالوبسين . [ 21 ]

الميلانوبسين، كغيره من الأوبسينات الحيوانية (مثل الرودوبسين )، هو مستقبل مقترن بالبروتين G (GPCR) . يتكون بروتين الميلانوبسين من نطاق طرفي أميني خارج الخلية ، ونطاق طرفي كربوكسيلي داخل الخلية ، وسبعة حلزونات ألفا تمتد عبر غشاء البلازما. [ 14 ] يحتوي الحلزون السابع على ليسين يُقابل Lys296 7.43 في رودوبسين الأبقار [ 14 ] وهو محفوظ في جميع الأوبسينات تقريبًا. [ 22 ] يرتبط هذا الليسين تساهميًا بالشبكية عبر قاعدة شيف ، [ 23 ] [ 24 ] مما يجعل الميلانوبسين حساسًا للضوء. في الواقع، تُفقد هذه الخاصية إذا استُبدل الليسين بالألانين . [ 25 ]

يرتبط الميلانوبسين ارتباطًا وثيقًا بالأوبسينات البصرية في اللافقاريات ، وهي أوبسينات رابدوميرية، أكثر من ارتباطه بالأوبسينات البصرية في الفقاريات ، وهي أوبسينات كلارية. [ 14 ] [ 26 ] [ 27 ] وينعكس هذا أيضًا في سلسلة الإشارات اللاحقة ، حيث يرتبط الميلانوبسين في الخلايا العقدية الشبكية الحساسة للضوء (ipRGCs) بالبروتينات G ، وهي G(q) و G(11) و G(14) ، وجميعها من النوع G(q). [ 28 ] في الواقع، يمكن لهذه البروتينات أن تحل محل بعضها البعض وظيفيًا، إذ أن تعطيل اثنين منها فقط لا يُحدث أي تأثير ظاهري . [ 29 ] تُنشط البروتينات G إنزيم فوسفوليباز C ، PLCB4 ، [ 7 ] مما يؤدي إلى فتح قنوات TRP، TRPC6 و TRPC7 ، وبالتالي إزالة استقطاب الخلية . [ 17 ] [ 7 ] يشبه هذا ما يحدث في الخلايا المستقبلة للضوء في عين ذبابة الفاكهة ، وعلى النقيض من الخلايا العصوية والمخروطية في الفقاريات، حيث يؤدي التحويل الضوئي في النهاية إلى فرط استقطاب الخلايا . [ 30 ] ومثل الأوبسينات الرابدميرية الأخرى، يمتلك الميلانوبسين نشاطًا ذاتيًا لإنزيم التماثل الضوئي . [ 31 ]

وظيفة

رسم تخطيطي يوضح مقطعًا عرضيًا للشبكية. تحتوي المنطقة القريبة من الأعلى، والمُسماة "الطبقة العقدية"، على خلايا عقدية شبكية ، تحتوي نسبة صغيرة منها على الميلانوبسين. يصل الضوء إلى العقد أولًا، ثم إلى العصي والمخاريط أخيرًا.

تُظهر الخلايا العقدية المحتوية على الميلانوبسين، [ 32 ] مثل العصي والمخاريط، تكيفًا مع الضوء والظلام ؛ إذ تُعدّل حساسيتها وفقًا لتاريخ التعرض للضوء مؤخرًا. [ 33 ] ومع ذلك، فبينما تُعدّ العصي والمخاريط مسؤولة عن استقبال الصور والأنماط والحركة واللون، تُساهم الخلايا العقدية الحساسة للضوء والمحتوية على الميلانوبسين في استجابات انعكاسية متنوعة للدماغ والجسم لوجود الضوء. [ 17 ]

تم اختبار أدلة على قدرة الميلانوبسين على الكشف الفيزيولوجي عن الضوء في الفئران. فقد تم تحويل سلالة خلايا الفئران Neuro-2a ، غير الحساسة للضوء في الظروف الطبيعية، إلى خلايا حساسة للضوء بإضافة الميلانوبسين البشري. وتتميز الاستجابة الضوئية بحساسية انتقائية للضوء ذي الطول الموجي القصير (ذروة الامتصاص ~479  نانومتر)، [ 34 ] [ 35 ] ، ولها وظيفة تجديد ضوئي ذاتية تنزاح لونيًا نحو أطوال موجية أطول. [ 36 ]

تستجيب مستقبلات الميلانوبسين الضوئية لمجموعة من الأطوال الموجية، وتصل إلى ذروة امتصاص الضوء عند أطوال موجية للضوء الأزرق تبلغ حوالي 480 نانومترًا. [ 37 ] أما الأطوال الموجية الأخرى فتنشط نظام إشارات الميلانوبسين بكفاءة متناقصة كلما ابتعدت عن الطول الموجي الأمثل البالغ 480  نانومترًا. فعلى سبيل المثال، تكون الأطوال الموجية الأقصر، التي تبلغ حوالي 445  نانومترًا (الأقرب إلى اللون البنفسجي في الطيف المرئي )، أقل فعالية بنصف فعالية الضوء ذي الطول الموجي 480 نانومترًا في تحفيز مستقبلات الميلانوبسين الضوئية  . [ 37 ]

يؤدي وجود الميلانوبسين في قزحية بعض الثدييات، وخاصة الليلية منها، إلى إغلاق القزحية عند تعرضها للضوء. ويغيب هذا المنعكس الضوئي الموضعي للحدقة (PLR) لدى الرئيسيات، على الرغم من أن قزحياتها تُظهر الميلانوبسين. [ 7 ]

الآلية

عندما يدخل الضوء ذو التردد المناسب إلى العين، فإنه يُنشّط الميلانوبسين الموجود في خلايا العقدة الشبكية الحساسة للضوء (ipRGCs)، مما يُحفّز جهد الفعل . تنتقل هذه الإشارات الكهربائية العصبية عبر محاور الخلايا العصبية إلى أهداف دماغية محددة، مثل مركز التحكم في حدقة العين المسمى النواة الزيتونية قبل السقفية (OPN) في الدماغ المتوسط. ونتيجة لذلك، يُحفّز تنشيط الميلانوبسين في خلايا ipRGCs الاستجابات السلوكية والفسيولوجية للضوء، مثل انقباض حدقة العين وتثبيط إفراز الميلاتونين من الغدة الصنوبرية . [ 38 ] [ 39 ] تُعدّ خلايا ipRGCs في شبكية الثدييات إحدى نهايات المسار الشبكي المهادي الذي يمتد إلى النواة فوق التصالبة (SCN) في منطقة ما تحت المهاد . تُوصف النواة فوق التصالبية أحيانًا بأنها "الساعة الرئيسية" للدماغ، [ 40 ] إذ تحافظ على الإيقاع اليومي ، وتُزامن الإشارات العصبية من الخلايا العقدية الحساسة للضوء (ipRGCs) إلى النواة فوق التصالبية الإيقاع اليومي الداخلي مع شروق الشمس وغروبها. [ 9 ] كما تتلقى النواة فوق التصالبية مدخلات من العصي والمخاريط عبر المسار الشبكي المهادي، لذا تُنقل المعلومات من جميع أنواع الخلايا الحساسة للضوء الثلاثة (العصي والمخاريط والخلايا العقدية الحساسة للضوء) في شبكية الثدييات إلى النواة فوق التصالبية. [ 41 ]

يُعتقد أن الخلايا العقدية المحتوية على الميلانوبسين تؤثر على هذه الأهداف عن طريق إطلاق الناقلات العصبية الغلوتامات وببتيد تنشيط أدينيلات سيكلاز النخامية (PACAP) من نهايات محاورها العصبية. [ 42 ] كما تتلقى الخلايا العقدية المحتوية على الميلانوبسين مدخلات من العصي والمخاريط التي يمكن أن تُضاف إلى المدخلات إلى هذه المسارات.

التأثيرات على الإيقاع اليومي

يؤدي الميلانوبسين دورًا هامًا في تنظيم الإيقاعات اليومية لدى الثدييات بفعل الضوء. فالكائن الحي الذي يخضع لهذا التنظيم الضوئي يضبط نشاطه وفقًا لدورة مدتها 24 ساعة تقريبًا، وهي الدورة الشمسية على الأرض. [ 43 ] في الثدييات، تستهدف المحاور العصبية التي تُعبّر عن الميلانوبسين النواة فوق التصالبية (SCN) عبر المسار الشبكي المهادي (RHT). [ 9 ]

في الثدييات، تُعدّ العين العضو الرئيسي الحساس للضوء المسؤول عن نقل الإشارات الضوئية إلى الدماغ. ومع ذلك، لا يزال بإمكان المكفوفين التكيف مع دورة الضوء والظلام البيئية، على الرغم من عدم إدراكهم الواعي للضوء. في إحدى الدراسات، عُرِّضَ المشاركون لضوء ساطع لفترة طويلة، وقِيسَ تركيز الميلاتونين لديهم . لم يقتصر انخفاض الميلاتونين على الأشخاص الأصحاء بصريًا فحسب، بل شمل أيضًا المشاركين المكفوفين، مما يشير إلى أن المسار الضوئي الذي يستخدمه النظام اليومي سليم وظيفيًا رغم فقدان البصر. [ 44 ] لذلك، لم يعد الأطباء يُجرون عمليات استئصال العين للمرضى المكفوفين، أو إزالة العين عند الولادة، نظرًا للدور المحوري الذي تلعبه العينان في تنظيم الساعة البيولوجية بالضوء.

في سلالات الفئران المتحولة التي تفتقر إلى العصي فقط، أو المخاريط فقط، أو كليهما، ظلت جميع سلالات الفئران تستجيب لتغيرات المحفزات الضوئية في البيئة، ولكن باستجابة محدودة، مما يشير إلى أن العصي والمخاريط ليست ضرورية للتزامن الضوئي اليومي، وأن عين الثدييات يجب أن تحتوي على صبغة ضوئية أخرى مطلوبة لتنظيم الساعة البيولوجية . [ 15 ]

تُظهر الفئران المُعدّلة جينيًا بحذف جين الميلانوبسين انخفاضًا في الاستجابة الضوئية. فمقارنةً بالفئران البرية التي تُعبّر عن الميلانوبسين بشكل طبيعي، لوحظ قصور في التحولات الطورية المُستحثة بالضوء في نشاط الحركة لدى الفئران المُفتقرة للميلانوبسين ( Opn4 -/- ). [ 18 ] لم تفقد هذه الفئران المُفتقرة للميلانوبسين إيقاعاتها اليومية تمامًا، إذ ظلت قادرة على الاستجابة للمؤثرات البيئية المتغيرة، وإن كان ذلك ببطء أكثر من المعتاد. [ 45 ] يشير هذا إلى أنه على الرغم من كفاية الميلانوبسين للاستجابة الضوئية، إلا أنه يجب أن يعمل بالتزامن مع أصباغ ضوئية أخرى لضمان نشاط الاستجابة الضوئية الطبيعي. تُظهر الفئران المُعدّلة جينيًا بثلاثة أنواع من الطفرات - الخالية من العصي والمخاريط والميلانوبسين - فقدانًا تامًا للإيقاعات اليومية، مما يدل على أن جميع الأصباغ الضوئية الثلاثة في هذه المستقبلات الضوئية، وهي الرودوبسين والفوتوبسين والميلانوبسين ، ضرورية للاستجابة الضوئية. [ 46 ] لذلك، يوجد تكرار وظيفي بين الأصباغ الضوئية الثلاثة في مسار التزامن الضوئي لدى الثدييات. إن حذف أحد هذه الأصباغ لا يُلغي قدرة الكائن الحي على التزامن مع دورات الضوء والظلام البيئية، ولكنه يُقلل من شدة الاستجابة.

أنظمة

يخضع الميلانوبسين لعملية فسفرة على ذيله الكربوكسيلي داخل الخلايا كوسيلة لتعطيل وظيفته. بالمقارنة مع الأوبسينات الأخرى، يتميز الميلانوبسين بذيل كربوكسيلي طويل بشكل غير معتاد يحتوي على 37 موقعًا من الأحماض الأمينية سيرين وثريونين قابلة للفسفرة. [ 47 ] ومع ذلك، فإن مجموعة من سبعة أحماض أمينية كافية لتعطيل الميلانوبسين في سمكة الزيبرا. تُزال الفسفرة من هذه المواقع عند تعرض الميلانوبسين للضوء، وهي تختلف عن تلك التي تنظم الرودوبسين. [ 48 ] تُعد هذه المواقع مهمة للاستجابة السليمة لأيونات الكالسيوم في الخلايا العقدية الشبكية الحساسة للضوء (ipRGCs)؛ إذ يؤدي نقص مواقع الفسفرة الوظيفية، وخاصةً عند سيرين-381 وسيرين-398، إلى تقليل استجابة الخلية لتدفق أيونات الكالسيوم الناتج عن الضوء عند فتح قنوات أيونات الكالسيوم ذات البوابات الفولتية. [ 49 ]

فيما يتعلق بجين Opn4، يعتبر الدوبامين (DA) عاملاً في تنظيم mRNA للميلانوبسين في خلايا ipRGCs. [ 50 ]

الأهمية السريرية

أدى اكتشاف دور الميلانوبسين في الرؤية غير التصويرية إلى نمو علم البصريات الوراثية . وقد أظهر هذا المجال نتائج واعدة في التطبيقات السريرية، بما في ذلك علاج أمراض العيون البشرية مثل التهاب الشبكية الصباغي والسكري . [ 51 ] وقد رُبطت طفرة خاطئة في جين Opn4، P10L، بنسبة 5% من المرضى المصابين بالاضطراب العاطفي الموسمي ( SAD). [ 10 ] وهو حالة يعاني فيها الأشخاص من أفكار اكتئابية في فصل الشتاء نتيجة انخفاض الضوء المتاح. بالإضافة إلى ذلك، رُبط مستقبل قائم على الميلانوبسين بألم الصداع النصفي . [ 52 ]

استعادة البصر

أُجريت مؤخرًا أبحاثٌ حول دور الميلانوبسين في العلاج البصري الوراثي لمرضى التهاب الشبكية الصباغي (RP)، وهو مرضٌ تنكسيٌّ يصيب العين. [ 53 ] وقد أدى إعادة إدخال الميلانوبسين الوظيفي إلى عيون الفئران المصابة بتنكس الشبكية إلى استعادة منعكس الحدقة الضوئي (PLR) . كما استطاعت هذه الفئران التمييز بين المحفزات الضوئية والمحفزات المظلمة، وأظهرت حساسيةً متزايدةً لضوء الغرفة. تُبشّر هذه الحساسية العالية التي أظهرتها هذه الفئران بإمكانية استعادة البصر، وهو ما قد يكون قابلًا للتطبيق على البشر وأمراض العيون البشرية. [ 51 ] [ 54 ]

التحكم في أنماط النوم والاستيقاظ

قد يُساهم الميلانوبسين في تنظيم دورات النوم واليقظة. قام تسونيماتسو وزملاؤه بإنتاج فئران مُعدّلة وراثيًا تُعبّر عن الميلانوبسين في خلايا عصبية أوركسينية في منطقة ما تحت المهاد. وباستخدام نبضة قصيرة من الضوء الأزرق (موجهة بواسطة ألياف بصرية ) لمدة 4 ثوانٍ، استطاعت هذه الفئران الانتقال بنجاح من نوم الموجة البطيئة (SWS)، المعروف باسم "النوم العميق"، إلى حالة يقظة طويلة الأمد. وبعد إطفاء الضوء الأزرق، أظهرت الخلايا العصبية الأوركسينية في منطقة ما تحت المهاد نشاطًا لعدة عشرات من الثواني. [ 51 ] [ 55 ] وقد ثبت أن العصي والمخاريط لا تلعب دورًا في بدء النوم بالضوء، مما يميزها عن الخلايا العقدية الشبكية الحساسة للضوء (ipRGCs) والميلانوبسين. وهذا يُقدّم دليلًا قويًا على وجود صلة بين الخلايا العقدية الشبكية الحساسة للضوء في البشر واليقظة، لا سيما مع الضوء عالي التردد (مثل الضوء الأزرق). لذلك، يُمكن استخدام الميلانوبسين كهدف علاجي للتحكم في دورة النوم والاستيقاظ. [ 56 ]

تنظيم مستويات الجلوكوز في الدم

في ورقة بحثية نشرها يي وزملاؤه عام ٢٠١١، استُخدم الميلانوبسين لإنشاء جهاز نسخ اصطناعي بصري وراثي، تم اختباره في بيئة علاجية لإنتاج ببتيد شبيه بالجلوكاجون Fc-GLP-1، وهو بروتين اندماجي يساعد في التحكم بمستويات سكر الدم لدى الثدييات المصابة بداء السكري من النوع الثاني . زرع الباحثون تحت جلد الفئران خلايا HEK 293 معدلة وراثيًا مغلفة مجهريًا ، تم نقلها بشكل مشترك بناقلين، أحدهما يحمل جين الميلانوبسين والآخر الجين المستهدف تحت سيطرة محفز NFAT ( العامل النووي للخلايا التائية المنشطة ). ومن خلال هذا المسار المُهندس، نجحوا في التحكم في التعبير عن Fc-GLP-1 في الفئران المصابة بداء السكري المتنحي المزدوج، وخفضوا فرط سكر الدم ، أو ارتفاع مستويات سكر الدم، لدى هذه الفئران. يُبشر هذا بنتائج واعدة لاستخدام الميلانوبسين كأداة بصرية وراثية لعلاج داء السكري من النوع الثاني. [ ٥١ ] [ ٥٧ ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000122375 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000021799 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. هانكينز ، إم دبليو ، بيرسون، إس إن، فوستر، آر جي (يناير 2008). "الميلانوبسين: صبغة ضوئية مثيرة للاهتمام". اتجاهات في علم الأعصاب . 31 (1): 27-36 . doi : 10.1016/j.tins.2007.11.002 . PMID 18054803. S2CID 1645433 .  
  6. ↑ بروفينسيو، آي، وورثين، دي إم (2012). "الميلانوبسين، الصبغة الضوئية للخلايا العقدية الشبكية الحساسة للضوء بطبيعتها". مراجعات وايلي متعددة التخصصات: نقل الغشاء والإشارات . 1 (2): 228-237 . doi : 10.1002/wmts.29 .
  7. 1 2 3 4 Xue T, Do MT, Riccio A, Jiang Z, Hsieh J, Wang HC, et al. (نوفمبر 2011). "إشارات الميلانوبسين في قزحية وشبكية الثدييات" . Nature . 479 (7371): 67–73 . Bibcode : 2011Natur.479...67X . doi : 10.1038/ nature10567 . PMC 3270891. PMID 22051675 .   
  8. ^ أنجويرا جي إم، بوليدو سي، مالاجون جي، ناسي إي، جوميز إم (2012). "تقوم مستقبلات الأمفيوكسوس الضوئية التي تعبر عن الميلانوبسين بنقل الضوء عبر سلسلة إشارات فسفوليباز C" . بلوس واحد . 7 (1) هـ29813. بيب كود : 2012PLoSO...729813A . دوى : 10.1371/journal.pone.0029813 . بمك 3250494 . بميد 22235344 .  
  9. 1 2 3 4 هاتار إس، لياو إتش دبليو، تاكاو إم، بيرسون دي إم، ياو كيه دبليو (فبراير 2002). " خلايا العقدة الشبكية المحتوية على الميلانوبسين: البنية، والامتدادات، والحساسية الضوئية الذاتية" . مجلة ساينس . 295 (5557): 1065-1070 . Bibcode : 2002Sci...295.1065H . doi : 10.1126/science.1069609 . PMC 2885915. PMID 11834834 .  
  10. ١ ٢ روكلين كيه إيه، روهان كيه جيه، دنكان دبليو سي، رولاج إم دي، روزنتال إن إي، ليبسكي آر إتش، وآخرون . (أبريل ٢٠٠٩). "طفرة خاطئة (P10L) في جين الميلانوبسين (OPN4) في الاضطراب العاطفي الموسمي" . مجلة الاضطرابات العاطفية . ١١٤ ( ١-٣ ): ٢٧٩-٢٨٥ . doi : 10.1016/j.jad.2008.08.005 . PMC 2647333. PMID 18804284 .   
  11. ^ Nissilä J، Mänttäri S، Tuominen H، Särkioja T، Takala T، Saarela S، وآخرون . (2012). “P-780 – وفرة وتوزيع بروتين الميلانوبسين (OPN4) في الدماغ البشري”. الطب النفسي الأوروبي . 27 : 1– 8. دوى : 10.1016/S0924-9338(12)74947-7 . S2CID 82045589 .  
  12. ↑ دخيسي-بنياهيا، أ.، ريو، س.، هوت، ر.أ.، كوبر، هـ.م. (أبريل 2006). "دليل مناعي كيميائي على وجود مخروط الميلانوبسين في شبكية العين البشرية" . طب العيون الاستقصائي وعلوم الرؤية . 47 (4): 1636-1641 . doi : 10.1167/iovs.05-1459 . PMID 16565403 . 
  13. ↑ هوريغوتشي، هـ.، ويناور، ج.، دوغيرتي، ر. ف.، واندل، ب. أ. (يناير 2013). "إعادة النظر في رؤية الألوان الثلاثية لدى الإنسان" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 110 (3): E260– E269 . Bibcode : 2013PNAS..110E.260H . doi : 10.1073/pnas.1214240110 . PMC 3549098. PMID 23256158 .  
  14. ١ ٢ ٣ ٤ بروفينسيو، آي، جيانغ، جي، دي غريب، دبليو جيه، هايز، دبليو بي، رولاج، إم دي (يناير ١٩٩٨). "الميلانوبسين: أوبسين في الخلايا الصبغية، والدماغ، والعين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . ٩٥ ( ١ ): ٣٤٠-٣٤٥ . Bibcode : 1998PNAS...95..340P . doi : 10.1073/pnas.95.1.340 . PMC 18217. PMID 9419377 .  
  15. 1 2 فريدمان إم إس، لوكاس آر جيه، سوني بي، فون شانتز إم، مونيوز إم، ديفيد-غراي زد، وآخرون . (أبريل 1999). "تنظيم السلوك اليومي للثدييات بواسطة مستقبلات ضوئية عينية غير عصوية وغير مخروطية". مجلة ساينس . 284 (5413): 502-504 . Bibcode : 1999Sci...284..502F . doi : 10.1126/science.284.5413.502 . PMID 10205061 .  
  16. 1 2 3 Provencio I, Rodriguez IR, Jiang G, Hayes WP, Moreira EF, Rollag MD (يناير 2000). "رواية أوبسين بشري في شبكية العين الداخلية" . مجلة علم الأعصاب . 20 (2): 600-605 . دوى : 10.1523/JNEUROSCI.20-02-00600.2000 . بمك 6772411 . بميد 10632589 .  
  17. 1 2 3 بيرسون دي إم، دان إف إيه، تاكاو إم (فبراير 2002). "التحويل الضوئي بواسطة خلايا العقدة الشبكية التي تضبط الساعة البيولوجية". مجلة ساينس . 295 (5557): 1070-1073 . رمز Bibcode : 2002Sci...295.1070B . doi : 10.1126/science.1067262 . PMID 11834835. S2CID 30745140 .  
  18. باندا إس ، ساتو تي كيه، كاستروتشي إيه إم، رولاج إم دي، دي جريب دبليو جيه، هوجينش جيه بي، وآخرون . (ديسمبر 2002). "متطلبات الميلانوبسين (Opn4) للتحول الطبيعي للطور اليومي الناتج عن الضوء". مجلة ساينس . 298 (5601): 2213-2216 . Bibcode : 2002Sci...298.2213P . doi : 10.1126/science.1076848 . PMID 12481141. S2CID 20602808 .   
  19. 1 2 3 بيلينجهام ج، تشوراسيا إس إس، ميليان ز، ليو سي، كاميرون إم إيه، تارتلين إي إي، وآخرون . (يوليو 2006). "تطور مستقبلات الميلانوبسين الضوئية: اكتشاف وتوصيف نوع جديد من الميلانوبسين في الفقاريات غير الثديية" . مجلة PLOS Biology . 4 (8) e254. doi : 10.1371/journal.pbio.0040254 . PMC 1514791. PMID 16856781 .   أيقونة الوصول المفتوح
  20. ↑ بنتون، إم. جيه. (مايو 1990). "التطور السلالي لمجموعات رباعيات الأطراف الرئيسية: البيانات المورفولوجية وتواريخ التباعد". مجلة التطور الجزيئي . 30 (5): 409-424 . Bibcode : 1990JMolE..30..409B . doi : 10.1007/BF02101113 . PMID 2111854. S2CID 35082873 .  
  21. ↑ تيراكيتا أ (1 مارس 2005). " الأوبسينات" . علم الأحياء الجينومي . 6 (3): 213. doi : 10.1186/gb-2005-6-3-213 . PMC 1088937. PMID 15774036 .  
  22. ↑ غومان إم، بورتر إم إل، بوك إم جيه (أغسطس 2022). "الغلووبسينات: أوبسينات بدون ليسين رابط للشبكية" . الخلايا . 11 ( 15): 2441. doi : 10.3390/cells11152441 . PMC 9368030. PMID 35954284 .  
  23. ↑ كولينز، ف. د. (مارس 1953). "الرودوبسين والمؤشر الأصفر". مجلة نيتشر . 171 (4350): 469-471 . Bibcode : 1953Natur.171..469C . doi : 10.1038/171469a0 . PMID: 13046517. S2CID : 4152360 .  
  24. ^ بيت جا، كولينز إف دي، مورتون آر إيه، ستوك بي (يناير ١٩٥٥). "دراسات على رودوبسين. ثامنا. ريتينيليدينيثيلامين، مؤشر التناظرية الصفراء " . مجلة الكيمياء الحيوية . 59 (1): 122-128 . دوى : 10.1042 / bj0590122 . بمك 1216098 . بميد 14351151 .  
  25. ↑ كومبالاسيري تي، رولاج إم دي، إيسولدي إم سي، كاستروتشي إيه إم، بروفينسيو آي (مارس 2007). "يحفز الميلانوبسين إطلاق مخازن الكالسيوم الداخلية استجابةً للضوء". الكيمياء الضوئية والبيولوجيا الضوئية . 83 (2): 273-279 . doi : 10.1562/2006-07-11-RA-964 . PMID 16961436. S2CID 23060331 .  
  26. ↑ بورتر إم إل، بلاسيك جيه آر، بوك إم جيه، كاميرون إي جي، برينجل تي، كرونين تي دبليو، وآخرون . (يناير 2012). "إلقاء ضوء جديد على تطور الأوبسين" . وقائع العلوم البيولوجية . 279 (1726): 3-14 . doi : 10.1098/rspb.2011.1819 . PMC 3223661. PMID 22012981 .   
  27. ↑ راميريز، إم دي، وبيرت، إيه إن، وبانكي، إم إس، وسيرب، جيه إم، وسبيسر، دي آي، وسوافورد، إيه جيه، وآخرون . (26 أكتوبر 2016). "كان السلف المشترك الأخير لمعظم الحيوانات ثنائية التناظر يمتلك 9 أوبسينات على الأقل" . علم الأحياء التطوري وعلم الجينوم evw248. doi : 10.1093/gbe/evw248 . PMC 5521729. PMID 27797948 .   
  28. ↑ هيوز إس، جاغاناث إيه، هيكي دي، غاتي إس، وود إم، بيرسون إس إن، وآخرون . (يناير 2015). "استخدام الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير ( siRNA) لتحديد التفاعلات الوظيفية بين الميلانوبسين والعديد من شركاء بروتين جي" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 72 (1): 165-179 . doi : 10.1007/s00018-014-1664-6 . PMC 4282707. PMID 24958088 .   
  29. ↑ تشيو كيه إس، شميدت تي إم، روب إيه سي، كوفوجي بي، تريمارشي جيه إم (28 مايو 2014). " فقدان جينات gq/11 لا يُلغي عملية التحويل الضوئي للميلانوبسين" . PLOS ONE . 9 (5) e98356. Bibcode : 2014PLoSO...998356C . doi : 10.1371/journal.pone.0098356 . PMC 4037210. PMID 24870805 .  
  30. ↑ سيكستون تي، بوهر إي، فان جيلدر آر إن (يناير 2012). "الميلانوبسين وآليات الاستقبال الضوئي العيني غير البصري" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 287 (3): 1649-1656 . doi : 10.1074/jbc.r111.301226 . PMC 3265846. PMID 22074930 .  
  31. ↑ باندا إس، ناياك إس كيه، كامبو بي، ووكر جيه آر، هوغينش جيه بي، جيغلا تي (يناير 2005). "إضاءة مسار إشارات الميلانوبسين". مجلة ساينس . 307 (5709): 600-604 . Bibcode : 2005Sci...307..600P . doi : 10.1126/science.1105121 . PMID 15681390. S2CID 22713904 .  
  32. ↑ فيجل ب، زيل إيه جيه (أغسطس 2014). "خلايا العقدة الشبكية الحساسة للضوء ذاتيًا والتي تُعبّر عن الميلانوبسين في أمراض الشبكية" ( ملف PDF) . علم البصريات وعلوم الرؤية . 91 (8): 894-903 . doi : 10.1097/OPX.0000000000000284 . PMID 24879087. S2CID 34057255 .  
  33. ↑ وونغ كي واي، دان إف إيه، بيرسون دي إم (ديسمبر 2005). "تكيف المستقبلات الضوئية في خلايا العقدة الشبكية الحساسة للضوء بطبيعتها" . نيرون . 48 (6): 1001-1010 . doi : 10.1016/j.neuron.2005.11.016 . PMID 16364903 . 
  34. ↑ بايلز إتش جيه، لوكاس آر جيه (مايو 2013). "يشكل الميلانوبسين البشري صبغةً شديدة الحساسية للضوء الأزرق (λmax ≈ 479 نانومتر) تدعم تنشيط مسارات إشارات G(q/11) وG(i/o)" . وقائع العلوم البيولوجية . 280 (1759) 20122987. doi : 10.1098/rspb.2012.2987 . PMC 3619500. PMID 23554393 .  
  35. ^ بيرسون مارك ألماني (أغسطس 2007). "النقل الضوئي في مستقبلات الخلايا العقدية الضوئية" . أرشيف بفلوغرز . 454 (5): 849-855 . دوى : 10.1007 / s00424-007-0242-2 . بميد 17351786 . 
  36. ↑ ميليان ز، تارتلين إي إي، بيلينجهام ج، لوكاس آر جيه، هانكينز إم دبليو (فبراير 2005). "إضافة الميلانوبسين البشري تجعل خلايا الثدييات حساسة للضوء". نيتشر . 433 ( 7027): 741-745 . Bibcode : 2005Natur.433..741M . doi : 10.1038/nature03344 . PMID 15674244. S2CID 4426682 .  
  37. 1 2 إنيزي ج، ريفيل ف، براون ت، وين ج، شلانجن ل، لوكاس ر (أغسطس 2011). " دالة كفاءة طيفية "ميلانوبية" تتنبأ بحساسية مستقبلات الميلانوبسين الضوئية للأضواء متعددة الألوان" . مجلة الإيقاعات البيولوجية . 26 (4): 314-323 . doi : 10.1177/0748730411409719 . PMID 21775290. S2CID 22369861 .  
  38. ↑ ماركويل إي إل، فيجل بي، زيل إيه جيه (مايو 2010). "مساهمات خلايا العقدة الشبكية الحساسة للضوء ذاتيًا في رد فعل الحدقة للضوء والإيقاع اليومي" . طب العيون السريري والتجريبي . 93 (3): 137-149 . doi : 10.1111/j.1444-0938.2010.00479.x . PMID 20557555. S2CID 21778407 .  
  39. ↑ زيدي، ف. هـ.، وهال، ج. ت.، وبيرسون، س. ن.، وولف، ك.، وإيشباخ، د.، وجولي، ج. ج.، وآخرون . (ديسمبر 2007). "حساسية الضوء ذي الطول الموجي القصير للوعي اليومي، والحدقة، والإدراك البصري لدى البشر الذين يفتقرون إلى شبكية خارجية" . علم الأحياء الحالي . 17 (24): 2122-2128 . Bibcode : 2007CBio...17.2122Z . doi : 10.1016/j.cub.2007.11.034 . PMC 2151130. PMID 18082405 .   
  40. ↑ إيفانز، جيه إيه (يوليو 2016). "التوقيت الجماعي بين خلايا الساعة البيولوجية الرئيسية" . مجلة الغدد الصماء . 230 (1): R27– R49 . doi : 10.1530/JOE-16-0054 . PMC 4938744. PMID 27154335 .  
  41. ↑ ريبيرت إس إم، ويفر دي آر (أغسطس 2002). "تنسيق التوقيت اليومي في الثدييات". مجلة نيتشر . 418 (6901): 935-941 . Bibcode : 2002Natur.418..935R . doi : 10.1038/nature00965 . PMID 12198538. S2CID 4430366 .  
  42. ↑ هانيبال ج، فارينكروغ ج (أبريل 2004). "المناطق المستهدفة التي تُعصّبها خلايا العقدة الشبكية المتفاعلة مناعيًا مع PACAP". أبحاث الخلايا والأنسجة . 316 (1): 99-113 . doi : 10.1007/s00441-004-0858-x . PMID 14991397. S2CID 24148323 .  
  43. ↑ ألادا ر، إيمري ب، تاكاهاشي جيه إس، روسباش م (2001). "إيقاف الزمن: علم الوراثة للساعات البيولوجية في الذباب والفئران". المراجعة السنوية لعلم الأعصاب . 24 (1): 1091-1119 . doi : 10.1146/annurev.neuro.24.1.1091 . PMID 11520929 . 
  44. ↑ تشيزلر، سي. أ.، شاناهان، تي. إل.، كليرمان، إي. بي.، مارتنز، إتش.، بروتمن، دي. جيه.، إيمينز، جيه. إس.، وآخرون . (يناير 1995). "تثبيط إفراز الميلاتونين لدى بعض المرضى المكفوفين بالتعرض للضوء الساطع" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 332 (1): 6-11 . doi : 10.1056/NEJM199501053320102 . PMID 7990870 .  
  45. ↑ رولاج، إم دي، بيرسون، دي إم، بروفينسيو، آي (يونيو 2003). "الميلانوبسين، مستقبلات الضوء في الخلايا العقدية، والتزامن الضوئي لدى الثدييات" . مجلة الإيقاعات البيولوجية . 18 (3): 227-234 . doi : 10.1177/0748730403018003005 . PMID 12828280. S2CID 9034442 .  
  46. ↑ باندا إس، بروفينسيو آي، تو دي سي، بيريس إس إس، رولاج إم دي، كاستروتشي إيه إم، وآخرون . (يوليو 2003) . "الميلانوبسين ضروري للاستجابات الضوئية غير المُكوِّنة للصور في الفئران العمياء". مجلة ساينس . 301 (5632): 525-527 . Bibcode : 2003Sci...301..525P . doi : 10.1126/science.1086179 . PMID 12829787. S2CID 37600812 .   
  47. ↑ بلاسيك جيه آر، لين براون آر، روبنسون بي آر (مايو 2012). "الفسفرة الضوئية للذيل الكربوكسيلي لميلانوبسين الفأر" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 69 (9): 1551-1562 . doi : 10.1007/s00018-011-0891-3 . PMC 4045631. PMID 22159583 .  
  48. ↑ بلاسيك جيه آر، ماتوس-كروز في، أوجلا دي، كاميرون إي جي، حتار إس، هالبرن إم إي، وآخرون . ( أبريل 2014). "تحديد مواقع الفسفرة الحرجة على الذيل الكربوكسيلي للميلانوبسين" . الكيمياء الحيوية . 53 (16): 2644-2649 . doi : 10.1021/bi401724r . PMC 4010260. PMID 24678795 .   
  49. ↑ فارينكروغ ج، فالكتوفت ب، جورج ب، هانيبال ج، كريستيانسن س ب، كلاوسن ت ك (ديسمبر 2014). "فسفرة الميلانوبسين في الفئران عند سيرين-381 وسيرين-398 بواسطة الضوء/الظلام وأهميتها لإشارات الكالسيوم الخلوية في الخلايا العقدية الحساسة للضوء (ipRGCs)" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 289 (51): 35482-35493 . doi : 10.1074/jbc.M114.586529 . PMC 4271233. PMID 25378407 .  
  50. ↑ ساكاموتو ك، ليو س، كاساماتسو م، بوزدييف ن ف، إيوفوني ب م، توسيني ج (ديسمبر 2005). "الدوبامين ينظم التعبير عن الحمض النووي الريبوزي المرسال للميلانوبسين في خلايا العقدة الشبكية الحساسة للضوء ذاتيًا". المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب . 22 (12): 3129-3136 . doi : 10.1111/j.1460-9568.2005.04512.x . PMID 16367779. S2CID 21517576 .  
  51. 1 2 3 4 كويزومي أ، تاناكا ك ف، ياماناكا أ (يناير 2013). "التلاعب بالأنشطة العصبية والخلوية عن طريق التعبير غير الطبيعي للميلانوبسين". أبحاث علم الأعصاب . 75 (1): 3-5 . doi : 10.1016/j.neures.2012.07.010 . PMID 22982474. S2CID 21771987 .  
  52. ↑ جينيفر كوزين-فرانكل (2010). "لماذا يزيد الضوء من حدة الصداع النصفي - ساينس ناو" . مؤرشف من الأصل في 31 يوليو 2016. تم الاطلاع عليه في 3 أبريل 2011 .
  53. ↑ بوسكامب ف، بيكو س، ساهل ج.أ، روسكا ب (فبراير 2012). "العلاج البصري الوراثي لالتهاب الشبكية الصباغي" . العلاج الجيني . 19 (2): 169-175 . doi : 10.1038/gt.2011.155 . PMID 21993174 . 
  54. ↑ لين ب، كويزومي أ، تاناكا ن، باندا س، ماسلاند ر.هـ (أكتوبر 2008). "استعادة وظيفة الإبصار في فئران مصابة بتنكس الشبكية عن طريق التعبير غير الطبيعي للميلانوبسين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 105 (41): 16009-16014 . Bibcode : 2008PNAS..10516009L . doi : 10.1073/pnas.0806114105 . PMC 2572922. PMID 18836071 .  
  55. ↑ تسونيماتسو تي، تاناكا كيه إف، ياماناكا إيه، كويزومي إيه (يناير 2013). "التعبير غير الطبيعي عن الميلانوبسين في خلايا الأوركسين/الهيبوكريتين العصبية يمكّن من التحكم في يقظة الفئران في الجسم الحي بواسطة الضوء الأزرق". أبحاث علم الأعصاب . 75 (1): 23-28 . doi : 10.1016/j.neures.2012.07.005 . PMID 22868039. S2CID 207152803 .  
  56. ↑ لوبي د، أوستر هـ، طومسون س، فوستر ر.ج. (سبتمبر 2008). "التحفيز الحاد للنوم بالضوء يتوسطه الاستقبال الضوئي القائم على OPN4". مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 11 (9): 1068-1073 . doi : 10.1038/nn.2179 . hdl : 11858/00-001M-0000-0012-DD96-A . PMID 19160505. S2CID 15941500 .  
  57. ↑ يي هـ، داود-البابا م، بينغ ر.و، فوسنيغر م (يونيو 2011). "جهاز نسخ ضوئي وراثي اصطناعي يُحسّن استتباب الجلوكوز في الدم لدى الفئران". مجلة ساينس . 332 (6037): 1565-1568 . Bibcode : 2011Sci...332.1565Y . doi : 10.1126/science.1203535 . PMID 21700876. S2CID 6166189 .  

للمزيد من القراءة