مستقبلات ألفا المنشطة لمكاثرات البيروكسيسوم

مستقبلات ألفا المنشطة لمكاثرات البيروكسيسوم ( PPAR-α )، والمعروفة أيضًا باسم NR1C1 (المستقبلات النووية من العائلة الفرعية 1، المجموعة C، العضو 1)، هي بروتين مستقبل نووي يعمل كعامل نسخ ، ويتم ترميزه في البشر بواسطة جين PPARA . ^{[ 5 ]} إلى جانب مستقبلات دلتا المنشطة لمكاثرات البيروكسيسوم ومستقبلات غاما المنشطة لمكاثرات البيروكسيسوم ، تُعد PPAR-α جزءًا من عائلة مستقبلات PPAR المنشطة لمكاثرات البيروكسيسوم . كانت أول عضو من عائلة PPAR يتم استنساخه في عام 1990 بواسطة ستيفن غرين، وقد تم تحديدها كمستقبل نووي لمجموعة متنوعة من المواد المسرطنة للكبد في القوارض والتي تُسبب تكاثر البيروكسيسومات . ^{[ 6 ]}

يتم تنشيط PPAR-α بشكل أساسي من خلال ارتباط الليجاند. تشمل الليجاندات الداخلية الأحماض الدهنية مثل حمض الأراكيدونيك بالإضافة إلى الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة الأخرى ومركبات مختلفة مشتقة من الأحماض الدهنية مثل بعض أفراد عائلة حمض 15-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك من مستقلبات حمض الأراكيدونيك، مثل 15( S )-HETE و15(R)-HETE و15(S)-HpETE وحمض 13-هيدروكسي أوكتاديكادينويك ، وهو مستقلب لحمض اللينوليك .

أُفيد أن الستيرويدات ديهيدرو إيبي أندروستيرون (DHEA) وشكله المُكبرت DHEA-S تُنشط التعبير الجيني بوساطة PPARα، لا سيما في نماذج القوارض حيث تُحفز إنزيمات البيروكسيسوم المُشاركة في أكسدة الأحماض الدهنية . ^{[ 7 ]} في حين تُشير بعض الدراسات إلى ارتباط أو تنشيط في نطاق الميكرومولار بما يتوافق مع دور الربيطة، تُشير أبحاث أخرى إلى أن DHEA قد يُنشط PPARα جزئيًا من خلال آليات غير مباشرة مثل تعديل فسفرة المُستقبل بدلاً من الارتباط المباشر عالي الألفة، مع وجود اختلافات مُحتملة بين الأنواع. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

تشمل الروابط الاصطناعية أدوية الفايبرات ، التي تستخدم لعلاج فرط شحميات الدم ، ومجموعة متنوعة من المبيدات الحشرية ومبيدات الأعشاب والملدنات والمذيبات العضوية التي يشار إليها مجتمعة باسم محفزات البيروكسيسوم.

يُعد PPAR-α عامل نسخ يُنظَّم بواسطة الأحماض الدهنية الحرة ، وهو مُنظِّم رئيسي لعملية استقلاب الدهون في الكبد. ^{[ 10 ]} يُنشَّط PPAR-α في حالات نقص الطاقة، وهو ضروري لعملية تكوين الكيتونات ، وهي استجابة تكيفية رئيسية للصيام المطوّل. ^{[ 11 ] [ 12 ]} يُعزِّز تنشيط PPAR-α امتصاص الأحماض الدهنية واستخدامها وهدمها عن طريق زيادة التعبير عن الجينات المُشاركة في نقل الأحماض الدهنية، وربطها وتنشيطها، وأكسدة بيتا للأحماض الدهنية في البيروكسيسومات والميتوكوندريا . ^{[13] يُسهِّل PPAR-α تنشيط أكسدة الأحماض الدهنية عن طريق زيادة التعبير عن CPT1 (الذي ينقل الدهون طويلة السلسلة إلى الميتوكوندريا). [ 14 ]} كما يُثبِّط PPAR ^{- α عملية} تحلل الجلوكوز ، بينما يُعزِّز استحداث الجلوكوز وتخليق الجليكوجين في الكبد . ^{[ 10 ]}

في الخلايا البلعمية ، يثبط PPAR-α امتصاص البروتين الدهني منخفض الكثافة المُغلكز (كوليسترول LDL)، ويمنع تكوين الخلايا الرغوية ( تصلب الشرايين )، ويثبط السيتوكينات المؤيدة للالتهابات . ^{[ 14 ]}

يكون التعبير عن PPAR-α في أعلى مستوياته في الأنسجة التي تؤكسد الأحماض الدهنية بسرعة. في القوارض، توجد أعلى مستويات التعبير عن mRNA لـ PPAR-α في الكبد والنسيج الدهني البني، يليهما القلب والكلى. ^{[ 15 ]} وتُلاحظ مستويات تعبير أقل لـ PPAR-α في الأمعاء الدقيقة والغليظة والعضلات الهيكلية والغدة الكظرية. أما في الإنسان، فيبدو أن PPAR-α يُعبَّر عنه بشكل أكثر توازناً بين مختلف الأنسجة، مع تعبير عالٍ في الكبد والأمعاء والقلب والكلى.

تشير الدراسات التي أُجريت على فئران تفتقر إلى مستقبلات PPAR-α الوظيفية إلى أن هذه المستقبلات ضرورية لتحفيز تكاثر البيروكسيسومات بواسطة مجموعة متنوعة من المركبات الاصطناعية المعروفة باسم مُحفزات تكاثر البيروكسيسومات. ^{[ 16 ]} كما تُظهر الفئران التي تفتقر إلى مستقبلات PPAR-α استجابةً ضعيفةً للصيام، تتسم باضطرابات أيضية كبيرة تشمل انخفاض مستويات الأجسام الكيتونية في البلازما ، ونقص سكر الدم ، وتراكم الدهون في الكبد . ^{[ 11 ]}

يُعدّ PPAR-α الهدف الدوائي للفايبرات ، وهي فئة من الأدوية تُستخدم في علاج اضطرابات الدهون. تُخفّض الفايبرات بفعالية مستويات الدهون الثلاثية في الدم وترفع مستويات الكوليسترول عالي الكثافة (HDL) . ^{[ 17 ]} على الرغم من ملاحظة فوائد سريرية لعلاج الفايبرات، إلا أن النتائج الإجمالية متفاوتة، مما أدى إلى تحفظات بشأن استخدامها على نطاق واسع لعلاج أمراض القلب التاجية ، على عكس الستاتينات . قد تحمل مُنشّطات PPAR-α قيمة علاجية في علاج مرض الكبد الدهني غير الكحولي . كما قد يكون PPAR-α موقع عمل لبعض مضادات الاختلاج . ^{[ 18 ] [ 19 ]}

مركب داخلي المنشأ، حمض 7(S)-هيدروكسي دوكوساهيكسانويك (7(S)-HDHA/ "7-HDoHE" ) . PubChem . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية .تم عزل مركب 7(S )، وهو مشتق دوكوسانويدي من حمض الدوكوساهيكسانويك (DHA) الدهني من نوع أوميغا-3، كربيطة داخلية عالية الألفة لمستقبلات PPAR-alpha في أدمغة الفئران والجرذان. يرتبط المتصاوغ المرآتي 7(S) بمستقبلات PPAR-alpha بألفة ميكرومولية أعلى بعشرة أضعاف مقارنةً بالمتصاوغ المرآتي (R)، ويمكنه تحفيز تنشيط التغصنات العصبية. ^{[ 20 ]} كانت الأدلة السابقة على وظيفة هذا المركب تخمينية، استنادًا إلى بنيته ودراسة تركيبه الكيميائي. ^{[ 21 ]}

يؤدي كل من النظام الغذائي الغني بالسكريات والمنخفض البروتين إلى رفع مستوى هرمون FGF21 الكبدي في الدم لدى البشر عن طريق PPAR-α، على الرغم من أن هذا التأثير قد يترافق مع مقاومة FGF21. ^{[ 22 ]} أما أميزالبات فهو جزيء صغير يُؤخذ عن طريق الفم، وهو مضاد انتقائي لـ PPAR -α، ويجري تطويره لعلاج سرطان الخلايا الكبدية من قبل شركة تمبست ثيرابيوتكس ؛ وقد حصل على تصنيف دواء اليتيم وتصنيف المسار السريع من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية .

يتحكم PPAR-α في العمليات البيولوجية من خلال تغيير التعبير عن عدد كبير من الجينات المستهدفة. وبناءً على ذلك، يرتبط الدور الوظيفي لـ PPAR-α ارتباطًا مباشرًا بالوظيفة البيولوجية لجيناته المستهدفة. وقد أشارت دراسات تحليل التعبير الجيني إلى أن عدد الجينات المستهدفة لـ PPAR-α يصل إلى المئات. ^{[ 13 ]} تشمل الجينات المستهدفة الكلاسيكية لـ PPAR-α كلاً من PDK4 و ACOX1 و CPT1 . وقد أتاح تحليل التعبير الجيني، بتقنيتيه منخفضة وعالية الإنتاجية، إنشاء خرائط شاملة توضح دور PPAR-α كمنظم رئيسي لاستقلاب الدهون من خلال تنظيم العديد من الجينات المشاركة في جوانب مختلفة من استقلاب الدهون. وتضع هذه الخرائط، التي تم إنشاؤها لكبد الفئران وكبد الإنسان ، PPAR-α في مركز محوري تنظيمي يؤثر على امتصاص الأحماض الدهنية وربطها داخل الخلايا، وأكسدة بيتا في الميتوكوندريا وأكسدة الأحماض الدهنية في البيروكسيسومات، وتكوين الكيتونات ، ودوران الدهون الثلاثية، وتكوين الجلوكوز ، وتخليق/إفراز الصفراء .

ثبت أن PPAR-α يتفاعل مع:

• AIP ، ^{[ 23 ]}
• EP300 ^{[ 24 ] [ 25 ]}
• HSP90AA1 ، ^{[ 23 ]}
• NCOA1 ، ^{[ 24 ] [ 26 ]} و
• NCOR1 . ^{[ 25 ]}
• MECR ^{[ 27 ]}
• بالميتويل إيثانولاميد (PEA)
• أوليويل إيثانولاميد (OEA)
• أنانداميد (AEA)
• حمض 7(S)-هيدروكسيدوكوساهيكسانويك (7-HDoHE) ^{[ 20 ]}
• PFAS ^{[ 28 ]}

• مستقبلات منشطات البيروكسيسوم
• فايبرات
• نظام الإندوكانابينويد

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .