بيبيراسيلين

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

البيبيراسيلين مضاد حيوي واسع الطيف من فئة بيتا لاكتام، ينتمي إلى فئة اليوريدوبنسيلين . [ 1 ] يتميز التركيب الكيميائي للبيبيراسيلين، وغيره من اليوريدوبنسيلين، بسلسلة جانبية قطبية تُعزز اختراقه للبكتيريا سالبة الغرام ، وتقلل من قابليته للتحلل بواسطة إنزيمات بيتا لاكتاماز الموجودة في هذه البكتيريا. هذه الخصائص تُكسبه فعالية ضد بكتيريا الزائفة الزنجارية، وهي من مسببات الأمراض الهامة في المستشفيات . ولذلك، يُشار إلى البيبيراسيلين أحيانًا باسم "البنسلين المضاد للزائفة".

عند استخدام البيبيراسيلين بمفرده، فإنه يفتقر إلى النشاط القوي ضد مسببات الأمراض موجبة الجرام مثل المكورات العنقودية الذهبية، حيث يتم تحلل حلقة بيتا لاكتام بواسطة بيتا لاكتاماز البكتيريا . [ 2 ]

تم تسجيل براءة اختراعه عام 1974، وتمت الموافقة على استخدامه طبيًا عام 1981. [ 3 ] يُستخدم البيبيراسيلين عادةً مع مثبط بيتا لاكتاماز تازوباكتام ( بيبيراسيلين/تازوباكتام )، مما يُعزز فعالية البيبيراسيلين عن طريق تثبيط العديد من إنزيمات بيتا لاكتاماز التي يكون البيبيراسيلين حساسًا لها. مع ذلك، فإن تناول تازوباكتام بالتزامن مع البيبيراسيلين لا يُكسبه فعالية ضد المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA )، لأن البنسلين (ومعظم مضادات بيتا لاكتام الأخرى) لا يرتبط بقوة ببروتينات ربط البنسلين في هذا العامل الممرض. [ 4 ] تُصنف منظمة الصحة العالمية البيبيراسيلين كدواء بالغ الأهمية في الطب البشري. [ 5 ]

الاستخدامات الطبية

يُستخدم البيبيراسيلين بشكل شبه حصري مع مثبط بيتا لاكتاماز تازوباكتام لعلاج العدوى الخطيرة المكتسبة في المستشفيات. ويُعد هذا المزيج من أكثر العلاجات الدوائية استخدامًا في المستشفيات غير الفيدرالية في الولايات المتحدة، حيث بلغت تكلفة إنفاقه 388 مليون دولار أمريكي على الرغم من كونه دواءً عامًا منخفض التكلفة . [ 6 ]

يُوصى باستخدام البيبيراسيلين-تازوباكتام كجزء من نظام علاجي ثلاثي لعلاج الالتهاب الرئوي المكتسب في المستشفيات والذي يُشتبه في أنه ناجم عن عدوى بمسببات الأمراض المقاومة للأدوية المتعددة. [ 7 ] وهو أيضًا أحد المضادات الحيوية العديدة الموصى بها لعلاج العدوى المعروفة بأنها ناجمة عن العصيات اللاهوائية سالبة الغرام. [ 8 ]

يوصي المعهد الوطني للصحة والرعاية المتميزة باستخدام البيبيراسيلين-تازوباكتام كعلاج تجريبي أولي للأشخاص المشتبه بإصابتهم بتعفن الدم المصاحب لقلة العدلات . [ 9 ]

يُستخدم البيبيراسيلين لعلاج المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بعدوى داخلية متنوعة، مثل عدوى البطن، وتجرثم الدم ، والعدوى النسائية ، والعدوى التنفسية ، والعدوى البولية ، والتي تُسببها في الغالب بكتيريا الزائفة الزنجارية وغيرها من البكتيريا المُعدية. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] ويُستخدم بشكل أساسي للمرضى الذين يعانون حاليًا أو سابقًا من نقص العدلات، والمرضى الذين يعانون من التهابات القناة الصفراوية. تشمل الاستخدامات الأخرى الوقاية من العدوى الجراحية؛ ففي جراحة القناة الصفراوية، تُعطى جرعة واحدة من البيبيراسيلين عن طريق الوريد لمنع تطور التهاب الأقنية الصفراوية الحاد والوقاية من التهابات الجروح. [ 13 ] يُستخدم مزيج البيبيراسيلين والأمينوغليكوزيد بشكل شائع لعلاج العدوى الشديدة، ولكن نظرًا لعدم توافقهما في التفاعلات الدوائية، يُعطى كل منهما على حدة. [ 12 ] [ 14 ]

التهاب رئوي

يُحافظ المضاد الحيوي بيبيراسيلين-تازوباكتام (بيبتاز)، الذي يُستخدم عادةً مع الأمينوغليكوزيد، على مستويات مماثلة من سلامة وفعالية الدواء مقارنةً بمجموعات المضادات الحيوية الأخرى، مثل سيفتزيديم مع الأمينوغليكوزيد توبراميسين، في علاج المرضى المصابين بالتهاب رئوي مكتسب من المستشفى. في دراسة مقارنة سريرية استهدفت في المقام الأول المرضى الذين لم يُنقلوا في البداية إلى وحدات العناية المركزة، وُجد أن بيبيراسيلين-تازوباكتام يُحقق معدلات نجاح سريرية وميكروبيولوجية أعلى. [ 15 ] في المقابل، أسفرت فعالية دواء سيفتزيديم وبيبيراسيلين-تازوباكتام عن معدلات استجابة مماثلة (61.5% و63.9% على التوالي) عند إضافة توبراميسين إلى كلتا المجموعتين. [ 16 ] تُظهر التقييمات نتائج مماثلة عند مقارنتها بمزيج إيميبينيم وتوبراميسين، حيث اقتصرت نسبة الاستجابة الأعلى قليلاً عند إعطاء بيبيراسيلين-تازوباكتام للمرضى (وخاصةً أولئك الذين يخضعون للتنفس الاصطناعي). [ 17 ] [ 18 ]

إدارة

لا يُمتص البيبيراسيلين عن طريق الفم، ولذلك يجب إعطاؤه عن طريق الحقن الوريدي أو العضلي . وقد ثبت أن فعالية الدواء في قتل البكتيريا لا تزداد مع تركيزات البيبيراسيلين التي تتجاوز 4-6 أضعاف الحد الأدنى للتركيز المثبط (MIC) ، مما يعني أن فعالية الدواء لا تتأثر بالتركيز. وبدلاً من ذلك، أظهر البيبيراسيلين فعالية أكبر في قتل البكتيريا عندما يبقى تركيزه أعلى من الحد الأدنى للتركيز المثبط لفترات أطول (حيث تُظهر أعلى فعالية عند تجاوز التركيز الحد الأدنى للتركيز المثبط لمدة 50% من الوقت). لم تُربط هذه الفعالية الأعلى، التي تظهر عند تناول جرعات مستمرة، بشكل مباشر بالنتائج السريرية، ولكنها مع ذلك تُبشر بتقليل احتمالية ظهور المقاومة وخفض معدل الوفيات. [ 19 ]

يُتيح تمديد فترة ضخ البيبيراسيلين-تازوباكتام الحفاظ على التركيزات اللازمة داخل الجسم لمنع نمو البكتيريا، مما يُعزز فعاليته القاتلة للبكتيريا. [ 20 ] وقد أظهرت الدراسات التي تدعم هذه النظرية عمومًا إعطاء حوالي 3.375  غرام من البيبيراسيلين-تازوباكتام كل 8 ساعات خلال عملية ضخ مدتها 4 ساعات، بينما بالنسبة للكائنات الحية ذات الحد الأدنى الأعلى من التركيز المثبط،  تم إعطاء حوالي 4.5 غرام من البيبيراسيلين-تازوباكتام كل 6 ساعات خلال عملية ضخ مدتها 3 ساعات. [ 20 ]

الجرعات الموصى بها من قبل اللجنة الوطنية البريطانية لأمراض الجهاز التنفسي للرضع المصابين بعدوى مكتسبة من المستشفى هي 90  ملغم/كغم كل 8 ساعات للرضع، وبحد أقصى 4.5  غرام كل 6 ساعات للأطفال، و4.5  غرام كل 8 ساعات للأطفال بعمر 12 عامًا فأكثر. ويُقترح إعطاء جرعة 90  ملغم/كغم كل 6 ساعات للرضع والأطفال الذين تم تشخيص إصابتهم بنقص العدلات. [ 21 ]

الآثار الجانبية

تشمل الآثار الجانبية الشائعة المرتبطة بإعطاء بيبيراسيلين-تازوباكتام ما يلي: [ 22 ]

ارتبطت فترات العلاج المطولة ببيبراسيلين-تازوباكتام باحتمالية حدوث اضطرابات دموية، مثل نقص الكريات البيضاء (16.3%)، ونقص العدلات (10%)، وكثرة الحمضات (10%) لدى المرضى البالغين. [ 23 ] كما وُجد أن الجمع بين بيبيراسيلين-تازوباكتام ومضادات حيوية أخرى يُعد عامل خطر رئيسي لنقص الكريات البيضاء. بالإضافة إلى ذلك، تزداد احتمالية الإصابة بهذه الأمراض لدى المرضى الأصغر سنًا الذين يعانون من حالات مرضية أقل، مما يُطيل فترة شفائهم. [ 23 ]

تشمل الآثار الجانبية الأخرى حالات خلل وظائف الكلى، والتهاب الكبد ، وفرط النشاط، وفقر الدم ، واضطرابات التخثر، ونقص بوتاسيوم الدم . [ 10 ] قد تحدث تفاعلات تحسسية نتيجة السلاسل الجانبية للمضادات الحيوية من نوع بيتا لاكتام، مثل الأموكسيسيلين ، أو الأجسام المضادة المحيطة بنواة البنسلين. [ 24 ]

التفاعلات

يُحسّن مزيج البيبيراسيلين والتزوبكتام، المعروف تجاريًا باسم زوسين، من فعاليتهما الإجمالية في قتل البكتيريا، حيث تعمل أمينو بنزيل بنسلينات ويوريدو بنسلينات بتآزر مع مثبطات بيتا لاكتاماز . [ 25 ] يؤدي الاستخدام المتزامن أو الجرعات غير المنظمة من البيبيراسيلين إلى زيادة مستوياته في الجسم، وإطالة فترة انسداد النقل العصبي العضلي الناتج عن مرخيات العضلات غير المزيلة للاستقطاب، واضطرابات في اختبارات الجلوكوز في البول. [ 10 ] تشمل بعض المركبات التي قد تتداخل مع فعالية البيبيراسيلين في قتل البكتيريا: الكلورامفينيكول ، والماكروليدات ، والسلفوناميدات .

أظهرت دراستان أُجريتا عامي 1986 و2006، [ 26 ] [ 27 ] أن البيبيراسيلين يثبط إزالة الميثوتريكسات من كلى الحيوانات. علاوة على ذلك، في وجود البيبيراسيلين-تازوباكتام، يتضاعف زمن اضمحلال الميثوتريكسات ثلاث مرات مقارنةً بنصف عمره الطبيعي، مما يعرض المريض لتأثيرات سامة للخلايا ناتجة عن هذا العامل الكيميائي. [ 26 ] في حين أن المضادات الحيوية من فئة البنسلين تعمل عمومًا بشكل تآزري مع الأمينوغليكوزيدات عن طريق تعزيز اختراقها للأغشية البكتيرية، إلا أنها قد تعمل أيضًا بشكل عكسي عن طريق تعطيلها. [ 22 ] وقد أظهرت إعادة صياغة حمض الإيثيلين ديامين رباعي الأسيتيك والبيبيراسيلين-تازوباكتام نتائج تُشير إلى زيادة في ألفتهما مع الأميكاسين والجنتاميسين في المختبر، مما يُتيح عملية التسريب المتزامن عبر منفذ Y. ومع ذلك، وُجد أن التوبراميسين غير متوافق عند استخدامه مع البيبيراسيلين- تازوباكتام عند التسريب عبر منفذ Y. [ 22 ]

علم الأدوية

يرتبط البيبيراسيلين بشكل لا رجعة فيه ببروتينات ربط البنسلين الإنزيمية ، مما يثبط التخليق الحيوي لجدران الخلايا البكتيرية. [ 10 ]

آلية العمل

كمضاد حيوي من فئة بيتا لاكتام، يثبط البيبيراسيلين البروتينات الرابطة للبنسلين، مانعًا بذلك انتشار البكتيريا والعدوى. وتُعد هذه البروتينات، المسؤولة عن تحفيز الترابط المتقاطع بين خيوط الببتيدوغليكان التي تحمي الخلية البكتيرية من التمزق الأسموزي ، فريدةً من نوعها في الكائنات البكتيرية، حيث تتكون كل بكتيريا معروفة ذات جدار خلوي من الببتيدوغليكان من عائلات فرعية متماثلة. [ 24 ] وبفضل تشابه بنيتها الفراغية مع الركائز التي ترتبط بالبروتينات الرابطة للبنسلين، يستطيع البيبيراسيلين الارتباط ببقايا السيرين الموجودة في الموقع النشط للإنزيم عبر تكوين مركب تساهمي، مانعًا بذلك ارتباط الركائز الأخرى. [ 28 ] علاوة على ذلك، يؤدي هذا إلى إطلاق إنزيمات التحلل الذاتي التي تُحلل جدار الخلية البكتيرية. [ 29 ]

تحتوي بعض إنزيمات بيتا لاكتاماز على بقايا في موقعها النشط، مما يمكّنها من تحليل حلقة بيتا لاكتام الموجودة في هذه المضادات الحيوية. [ 28 ] ومع ذلك، يُثبَّط هذا النشاط التحليلي عند استخدام البيبيراسيلين مع تازوباكتام. يرتبط تازوباكتام بهذه الإنزيمات لتكوين مُركَّب إنزيمي-أسيل مستقر، مشابه للمُركَّب المُتكوِّن أثناء تحليل حلقة بيتا لاكتام. وبالتالي، يحمي البيبيراسيلين من التحلل . [ 30 ]

لا يؤدي استخدام مثبطات بيتا لاكتاماز دائمًا إلى زيادة فعالية الدواء. قد تنتج بعض البكتيريا أنواعًا معينة من بيتا لاكتاماز، مثل AmpC، المقاومة بطبيعتها للتزوبكتام. [ 31 ]

آليات المقاومة

تُعدّ البكتيريا سالبة الغرام المنتجة لإنزيمات بيتا لاكتاماز آلية رئيسية لمقاومة البيبيراسيلين-تازوباكتام. وتشمل الآليات الأخرى المعروفة حاليًا طفرات في الموقع النشط لبروتينات ربط البنسلين، وتغيرات في تدفق الغشاء، أو نفاذية البكتيريا. [ 31 ] وقد تطورت بعض الإنزيمات، مثل بيتا لاكتاماز واسع الطيف (ESBL)، من بيتا لاكتاماز ضيق الطيف نتيجة طفرات جينية، مما زاد من قدرتها على تحليل البنسلين ذي الطيف الأوسع. ونظرًا للتقارير المتضاربة السابقة حول مدى تقارب الدواء مع البكتيريا المنتجة لإنزيمات بيتا لاكتاماز واسع الطيف، لا يُنصح باستخدام البيبيراسيلين-تازوباكتام لعلاج هذه البكتيريا. [ 31 ] وتحدث مقاومة المضادات الحيوية بشكل متقطع، نتيجة الاستخدام المستمر للبيبيراسيلين-تازوباكتام في حالات قد يكون فيها غير فعال، مما يؤدي إلى حالات يتم فيها إنتاج بيتا لاكتامازات محمولة على البلازميد في بكتيريا لا تنتجها بشكل طبيعي. [ 25 ]

تُظهر بعض البكتيريا موجبة الغرام، التي تمتلك بروتينات رابطة للبنسلين مثل Enterococcus faecium (PBP-5) أو Staphylococcus aureus (PBP-2a)، مقاومةً ذاتيةً للمضادات الحيوية، وذلك لانخفاض ألفتها للبيبيراسيلين، وبالتالي مقاومتها العالية للبيبيراسيلين-تازوباكتام. [ 32 ] [ 33 ] علاوةً على ذلك، تُسبب الطفرات في البروتينات الرابطة للبنسلين تقلباتٍ في ألفة البيبيراسيلين، بينما تنخفض الاستجابة التحللية الذاتية لـ Streptococcus pneumoniae (PBP-2b) بشكلٍ ملحوظ نتيجةً لانخفاض ألفتها للبيبيراسيلين. [ 34 ] على الرغم من أن تغيرات نفاذية الغشاء أقل شيوعًا كآلية للمقاومة، فقد أشارت الدراسات التي بحثت في Klebsiella pneumoniae إلى وجود ارتباط بين انخفاض نفاذية البيبيراسيلين وزيادة إنتاج إنزيم SHV-1 β-lactamase. [ 35 ] [ 36 ]

الحركية الدوائية

يتوفر البيبيراسيلين عادةً في صورته المستقرة على شكل ملح بوتاسيوم أو صوديوم متبلور، ويفقد فعاليته القاتلة للبكتيريا بسرعة عند ذوبانه نظرًا لقصر عمر النصف له. [ 25 ] ولأن الجهاز الهضمي لا يمتص البيبيراسيلين والتزوبكتام، يتم إذابتهما في محلول قبل إعطائهما للمريض عن طريق الحقن. [ 31 ] يُطرح الدواء عبر آليات كلوية مثل الترشيح الكبيبي أو الأنبوبي كجزء من البول، وقد تؤدي الجرعات غير المنضبطة منه إلى خلل في وظائف الكلى وتثبيط تنافسي للإفراز، مما يؤخر إفراز البيبيراسيلين والتزوبكتام، ويعرض المرضى لخطر التعرض للدواء. [ 25 ]

قارورة تحتوي على 2.25 غرام من مسحوق البيبيراسيلين-تازوباكتام، تُستخدم للحقن الوريدي. من إنتاج شركة ساندوز.

على الرغم من بقاء توزيع الدواء كما هو، إلا أن نصف عمر التخلص منه ازداد من ثلاثة إلى خمسة أضعاف لدى المرضى الذين تم تشخيصهم باختلال وظائف الكلى. [ 37 ] وبقياس تصفية الكرياتينين (CrCl)، تبين أن المرضى الذين تقل  تصفية الكرياتينين لديهم عن 30 مل/دقيقة لديهم مستويات منخفضة بشكل ملحوظ من إفراز البيبيراسيلين/تازوباكتام، حيث انخفضت إلى 35% من الجرعة الأولية، بينما ازدادت المساحة تحت المنحنى (AUC) للبيبيراسيلين بحوالي ثلاثة أضعاف لدى أولئك الذين تقل تصفية الكرياتينين لديهم عن 20  مل/دقيقة. [ 37 ] [ 38 ] يُوصى بتقليل الجرعة أو تغيير فترة تناول الدواء للمرضى الذين تقل تصفية  الكرياتينين لديهم عن 40 مل/دقيقة، وذلك حسب شدة الاختلال.

تُعدّ الكلى المسار الرئيسي للتخلص من دواءي تازوباكتام وبيبيراسيلين في الجسم. ورغم وجود طرق أخرى للتخلص من الدواء غير كلوية، مثل الإفراز الكبدي الصفراوي ، إلا أنها أقل شيوعًا. [ 38 ] تبقى نسبة كبيرة (حوالي 80%) من البيبيراسيلين الموجود في البول، عند إفرازه عبر الترشيح الكبيبي والأنبوبي، دون استقلاب. [ 39 ] قد ينخفض ​​التخلص الكلوي من تازوباكتام بشكل ملحوظ نتيجة لتفاعله مع البيبيراسيلين، حيث ينخفض ​​من 63.7% إلى 56.8% من الجرعة المُعطاة خلال 24 ساعة. [ 40 ] قد ينتشر البيبيراسيلين بنشاط عبر الترشيح إلى القناة الصفراوية أثناء التصفية الكلوية، ويتضح ذلك من خلال تركيز أعلى للبيبيراسيلين مقارنةً بتازوباكتام في الصفراء. [ 41 ] تتكون المستقلبات التي تشكل النسبة المتبقية في البول المطروح من M1 (غير نشط) وN-ديس إيثيل-بيبراسيلين (نشط)، واللذان يتكونان من انقسام حلقات بيتا لاكتام لكل من تازوباكتام وبيبيراسيلين على التوالي. [ 42 ]

نظراً لطبيعة البيبيراسيلين-تازوباكتام المحبة للماء،  يُفضّل توزيعه بحجم 15 لتراً تقريباً في مختلف الأنسجة، إذ لا تستطيع المركبات المحبة للماء اختراق أغشية البلازما بسهولة المركبات الكارهة للماء. [ 14 ] [ 38 ] غالباً ما تتمركز تراكيز تتراوح بين 90 و90 ضعف الحد الأدنى للتركيز المثبط (MIC) أو أعلى في مناطق محددة، بما في ذلك المرارة والرئة والعضلات والجلد، لتشكل ما بين 16% و85% من تركيزه في البلازما. [ 38 ] ويكون تركيز البيبيراسيلين-تازوباكتام منخفضاً جداً في الأنسجة الدهنية، حيث لا يتجاوز 10% من تركيزه في البلازما. [ 43 ]

الديناميكا الدوائية

بالمقارنة مع المضادات الحيوية القاتلة للبكتيريا التي تعتمد فعاليتها على التركيز، مثل الأمينوغليكوزيدات والفلوروكينولونات ، فإن فعالية مضادات البيتا لاكتام المضادة للبكتيريا تعتمد بشكل عام على الوقت. [ 44 ] [ 45 ] على عكس المضادات الحيوية القاتلة للبكتيريا، عندما تتجاوز تركيزات البيبيراسيلين-تازوباكتام الحد الأدنى للتركيز المثبط (MIC) لمسببات الأمراض بخمسة أضعاف، تبدأ العلاقة الأسية بين التركيز والفعالية في التباطؤ. [ 46 ] في المقابل، تبين أن فعالية البيبيراسيلين-تازوباكتام القاتلة للبكتيريا ترتبط ارتباطًا وثيقًا بمدة تجاوز التركيز للحد الأدنى للتركيز المثبط (T > MIC ). [ 45 ] [ 47 ] عندما تعادل T > MIC في المصل 60-70% من فترة إعطاء الدواء (فترة الجرعة)، يتم تحقيق أقصى فعالية ضد البكتيريا سالبة الغرام، بينما تحدث هذه الفعالية ضد البكتيريا موجبة الغرام عند حوالي 40-50%. [ 44 ] [ 46 ]

خلال فترة 24 ساعة في إحدى الدراسات السريرية، وُجد أن نسبة T >MIC تتجاوز 60% للبكتيريا الحساسة للبيبراسيلين، بما في ذلك الإشريكية القولونية ، والكلبسيلة الرئوية، والمكورات العنقودية الذهبية، وذلك في نظامين للجرعات (4.5  غرام كل 8 ساعات و3.375  غرام كل 8 ساعات). [ 48 ]

تم الحصول على الأدلة على ذلك من خلال تجارب مونت كارلو التي أجراها برنامج خاص (OPTAMA)، حيث تراوحت احتمالية الوصول إلى هذه الأرقام بين 85-95% و90-89% على التوالي لنظامي العلاج في عدة سيناريوهات مختلفة (مثل العدوى المكتسبة في المستشفيات، والتهاب الصفاق الثانوي، والتهابات الجلد أو الأنسجة الرخوة). [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] بالإضافة إلى ذلك، أظهر نظاما جرعات متشابهان (3.375  غرام و4.5  غرام كل 6 ساعات) فرصًا أقل للوصول إلى عتبة 90% T > MIC مقارنةً بعتبة 50% ضد مسببات الالتهاب الرئوي المكتسبة في المستشفيات. [ 52 ]

تناولت دراسات عديدة تحسين فعالية دواء البيبيراسيلين-تازوباكتام، مع التركيز على نوعين من التسريب: التسريب المستمر والتسريب المتقطع. [ 47 ] [ 53 ] وأظهرت مقارنة بين طريقتي الإعطاء، مع نفس نظام الجرعات البالغ 13.5  غرام يوميًا، عدم وجود فروق جوهرية في علاج التهابات البطن المعقدة. [ 19 ] علاوة على ذلك، استنتج تحليل لاحق لهذه التجربة أن كلتا طريقتي الإعطاء تؤديان إلى تركيزات أعلى مقارنةً بالحد الأدنى للتركيز المثبط (MIC) لمسببات الأمراض المستخدمة. [ 54 ] وقد وُجدت نتائج مماثلة في دراسة استُخدم فيها عدد مختار من مسببات الأمراض الحساسة لمضادات بيتا لاكتام، وهي: المكورة المعوية البرازية ، والكلبسيلة الرئوية ، والسيتروباكتر فروندي، لاختبار  جرعة مقدارها 10 غرامات تقريبًا كل 24 ساعة للتسريب المستمر. [ 47 ] [ 54 ]

تؤدي الكائنات الحية ذات قيم التركيز المثبط الأدنى (MIC) للبيبراسيلين-تازوباكتام التي تساوي 32 أو أقل من 16  ميكروغرام/مل إلى تجاوز التركيز المثبط الأدنى بنسبة 50% عند استخدام جرعات متقطعة ممتدة الفترات ضمن فترتي جرعات مختلفتين (8.1  غرام و6.75  غرام كل 12 ساعة). [ 53 ] وقد وُجد أن تحقيق الأهداف الدوائية الحركية المقابلة لمسببات الأمراض ذات قيم التركيز المثبط الأدنى البالغة 16  ميكروغرام/مل يصل إلى 92% عند استخدام نظام جرعات تقليدي مدته 4 ساعات للإعطاء على فترات غير منتظمة. [ 55 ] [ 56 ] وقد أسفرت دراسة واحدة باستخدام محاكاة مونت كارلو عن نتائج مناقضة للدراسات السابقة، حيث استنتجت عدم كفاية تحقيق الأهداف الدوائية الحركية (تجاوز التركيز المثبط الأدنى بنسبة 50%) لبكتيريا مماثلة منتجة لإنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف (ESBL)، وينطبق ذلك على كل من التسريب المستمر والتسريب المتقطع بجرعات عالية. [ 57 ]

كيمياء

التخليق الجزئي للبيبراسيلين من الأمبيسيلين.

يُشتق هذا المركب من "إضافة مجموعة حلقية غير متجانسة محبة للماء إلى مجموعة ألفا-أمينو في الأمبيسيلين "، [ 22 ] ويتكون تركيبه من حلقة ثيازوليدين متصلة بحلقة بيتا-لاكتام ضمن عدة مركبات حلقية. تزيد إضافة هذا البديل من ألفة المركب لبروتين ربط البنسلين PBP-3، مما يُحسّن فعاليته ضد البكتيريا سالبة الغرام، وبالتالي يُوسّع نطاق فعاليته. [ 58 ] بالنسبة للبكتيريا الحساسة المنتجة لإنزيم بيتا-لاكتاماز ، مثل المكورات العنقودية أو المستدمية النزلية ، فإن الجمع بين تازوباكتام (الذي يشترك في بنية مشابهة مع سولباكتام ، وهو مثبط آخر لإنزيم بيتا-لاكتاماز) وبيبيراسيلين يُحسّن بشكل ملحوظ من استقرار الدواء ضد إنزيمات بيتا-لاكتاماز. [ 14 ]

مراجع

  1. ↑ تان جيه إس، فايل تي إم (يوليو 1995). "البنسلينات المضادة للزائفة الزنجارية". العيادات الطبية لأمريكا الشمالية . 79 (4): 679-93 . doi : 10.1016/s0025-7125(16)30032-3 . PMID 7791416 . 
  2. ↑ هاوزر، أ. ر. أساسيات المضادات الحيوية للأطباء ، الطبعة الثانية، وولترز كلوير، 2013، الصفحات 26-27
  3. ↑ فيشر ج، غانيلين سي آر (2006). اكتشاف الأدوية القائم على النظائر . جون وايلي وأولاده. ص 491. ISBN  9783527607495.
  4. ↑ زانيل جي جي، ديكوربي إم، لاينغ إن، ويشنوفسكي بي، فاشيشت آر، تايلور إف، وآخرون . (أبريل 2008). "مسببات الأمراض المقاومة للمضادات الحيوية في وحدات العناية المركزة في كندا: نتائج الدراسة الوطنية الكندية لوحدات العناية المركزة (CAN-ICU)، 2005-2006" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 52 (4): 1430-1437 . doi : 10.1128/AAC.01538-07 . PMC 2292546. PMID 18285482 .   
  5. ↑ منظمة الصحة العالمية (2019). مضادات الميكروبات ذات الأهمية البالغة للطب البشري (الطبعة السادسة المنقحة ). جنيف: منظمة الصحة العالمية. hdl : 10665/312266 . ISBN  9789241515528.
  6. ↑ شوموك جي تي، لي إي سي، سودا كي جيه، ويست إم دي، ستوبينغز جيه، ماتوسياك إل إم، وآخرون . (مايو 2015). "الاتجاهات الوطنية في الإنفاق على الأدوية الموصوفة وتوقعات عام 2015" . المجلة الأمريكية لصيدلة النظم الصحية . 72 (9): 717-36 . doi : 10.2146/ajhp140849 . PMID 25873620 .  
  7. ↑ مانديل إل إيه، ونديرينك آر، في مبادئ هاريسون للطب الباطني ، الطبعة الثامنة عشرة، الفصل 257، الصفحات 2139-2141.
  8. ↑ Kasper DL, Cohen-Poradosu R, in Harrison's Principles of Internal Medicine 18th Ed., Chapter 164, pp. 1331-1339.
  9. ↑ المركز الوطني المتعاون للسرطان (2012). "الإنتان المصاحب لقلة العدلات: الوقاية من الإنتان المصاحب لقلة العدلات وإدارته لدى مرضى السرطان". PMID 26065059 . {{cite journal}}يتطلب الاستشهاد بالمجلة ( مساعدة )|journal=
  10. 1 2 3 4 شلوسبرغ د، صموئيل ر (2017-10-04). دليل المضادات الحيوية . doi : 10.1002/9781119220787 . ISBN 9781119220787.
  11. ↑ كلاسترسكي، جيه إيه، محرر. (1997). قلة العدلات المصحوبة بالحمى . برلين، هايدلبرغ: سبرينغر برلين هايدلبرغ. doi : 10.1007/978-3-642-60443-0 . ISBN 978-3-540-61230-8. S2CID 34848917 . 
  12. 1 2 "المضادات الحيوية". استخدام المضادات الحيوية لكوسرز ( الطبعة السادسة). مطبعة سي آر سي. 29-10-2010. ص 1. ISBN   978-0-340-92767-0.
  13. ↑ ويستفال جيه إف، بروغارد جيه إم (يناير 1999). " التهابات القناة الصفراوية: دليل للعلاج الدوائي". الأدوية . 57 (1): 81-91 . doi : 10.2165/00003495-199957010-00007 . PMID 9951953. S2CID 46953299 .  
  14. 1 2 3 بيري سي إم، ماركهام إيه (مايو 1999). "بيبراسيلين/تازوباكتام: مراجعة محدثة لاستخدامه في علاج العدوى البكتيرية" . الأدوية . 57 ( 5): 805-43 . doi : 10.2165/00003495-199957050-00017 . PMID 10353303. S2CID 209143536 .  
  15. ↑ جوشي م، بيرنشتاين ج، سولومكين ج، ويستر ب أ، كوي أو (مارس 1999). "بيبراسيلين/تازوباكتام مع توبراميسين مقابل سيفتزيديم مع توبراميسين لعلاج المرضى المصابين بعدوى الجهاز التنفسي السفلي المكتسبة من المستشفى. مجموعة دراسة التهاب الرئة المكتسب من المستشفى باستخدام بيبيراسيلين/تازوباكتام" . مجلة العلاج الكيميائي المضاد للميكروبات . 43 (3): 389-397 . doi : 10.1093/jac/43.3.389 . PMID 10223595 . 
  16. ↑ ألفاريز-ليرما ف، إنساوستي-أوردينانا ج، جوردا-ماركوس ر، مارافي-بوما إ، توريس-مارتي أ، نافا ج، وآخرون . (مارس 2001). "فعالية وتحمل البيبيراسيلين/تازوباكتام مقابل سيفتزيديم مع أميكاسين لعلاج الالتهاب الرئوي المكتسب في المستشفى لدى مرضى العناية المركزة: تجربة عشوائية متعددة المراكز مستقبلية" . طب العناية المركزة . 27 (3): 493-502 . doi : 10.1007/s001340000846 . PMID 11355117. S2CID 587826 .   
  17. ↑ جوشي م، ميتزلر م، مكارثي م، أولفي س، كاسيرا و، كوبر أ (سبتمبر 2006). "مقارنة بين البيبيراسيلين/تازوباكتام والإيميبينيم/سيلاستاتين، وكلاهما مع التوبراميسين، يُعطى كل 6 ساعات لعلاج الالتهاب الرئوي المكتسب في المستشفى" . طب الجهاز التنفسي . 100 (9): 1554-1565 . doi : 10.1016/j.rmed.2006.01.004 . PMID 16487695 . 
  18. ↑ شميت دي في، لايتنر إي، ويلت تي، لود إتش (يونيو 2006). "بيبراسيلين/تازوباكتام مقابل إيميبينيم/سيلاستاتين في علاج الالتهاب الرئوي المكتسب في المستشفيات - دراسة مستقبلية مزدوجة التعمية متعددة المراكز" . العدوى . 34 ( 3): 127-134 . doi : 10.1007/s15010-006-5020-0 . PMID 16804655. S2CID 43485365 .  
  19. 1 2 لاو دبليو كيه، ميرسر دي، إيتاني كيه إم، نيكولاو دي بي، كوتي جيه إل، مانسفيلد دي، وآخرون . (نوفمبر 2006). "دراسة مقارنة عشوائية مفتوحة التسمية لبيبراسيلين-تازوباكتام المُعطى بالتسريب المستمر مقابل التسريب المتقطع لعلاج المرضى المنومين المصابين بعدوى معقدة داخل البطن" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 50 (11): 3556-61 . doi : 10.1128/AAC.00329-06 . PMC 1635208. PMID 16940077 .   
  20. 1 2 كوفمان إس إي، دونيل آر دبليو، هيكي دبليو إس (أغسطس 2011). "الأساس المنطقي والأدلة على التسريب المطول لبيبيراسيلين-تازوباكتام". المجلة الأمريكية لصيدلة النظم الصحية . 68 (16): 1521-1526 . doi : 10.2146/ajhp100694 . PMID 21817083 . 
  21. ↑ وولف إم إف، سيمون إيه (يناير 2009). "استخدام البيبيراسيلين-تازوباكتام في حديثي الولادة والأطفال". رأي الخبراء في استقلاب الأدوية وعلم السموم . 5 (1): 57-69 . doi : 10.1517/17425250802614688 . PMID 19236229. S2CID 72928444 .  
  22. 1 2 3 4 جين أ، ديلاي ل، كارلوسكي جيه إيه، والكتي أ، روبنشتاين إي، زانيل جي جي (يونيو 2007). "بيبراسيلين-تازوباكتام: مزيج من بيتا لاكتام/مثبط بيتا لاكتاماز". مراجعة الخبراء للعلاج المضاد للعدوى . 5 (3): 365-83 . doi : 10.1586/14787210.5.3.365 . PMID 17547502. S2CID 68837323 .  
  23. 1 2 بنلي أ، شيمشك-يافوز إس، باساران إس، تشاتاي أ، أوزسوت إتش، إراكسوي إتش (نوفمبر 2018). "الآثار الضارة الدموية لاستخدام بيبيراسيلين-تازوباكتام لفترة طويلة عند البالغين" . المجلة التركية لأمراض الدم . 35 (4): 290-295 . دوى : 10.4274/tjh.2018.0127 . بمك 6256823 . بميد 29856362 .  
  24. 1 2 Page MG (2012). "مضادات بيتا لاكتام الحيوية". في: Dougherty TJ, Pucci MJ (محرران). اكتشاف المضادات الحيوية وتطويرها . بوسطن، ماساتشوستس: Springer US. ص 79-117 . doi : 10.1007/978-1-4614-1400-1_3 . ISBN  978-1-4614-1399-8.
  25. 1 2 3 4 داولينغ، بي إم (يوليو 2013). "المضادات الحيوية الببتيدية: البوليميكسينات، والجليكوببتيدات، والباسيتراسين، والفوسفوميسين". في: جيغير، إس، وبريسكوت، جيه إف، وداولينغ، بي إم (محررون). العلاج المضاد للميكروبات في الطب البيطري . وايلي بلاكويل. الصفحات 189-192 . doi : 10.1002/9781118675014 . ISBN  9780470963029.
  26. 1 2 زاريشانسكي ر، فلودارتشيك ك، أريانو ر، بو إي (يوليو 2006). "التفاعل الدوائي الحركي بين الميثوتريكسات والبيبراسيلين/تازوباكتام مما يؤدي إلى تركيزات سامة مطولة من الميثوتريكسات" . مجلة العلاج الكيميائي المضاد للميكروبات . 58 (1): 228-30 . doi : 10.1093/jac/dkl196 . PMID 16717053 . 
  27. ↑ إيفن هـ، براش هـ (1986). "تأثير المضادات الحيوية بيبيراسيلين، دوكسيسايكلين، وتوبراميسين على الحركية الدوائية للميثوتريكسات في الأرانب". العلاج الكيميائي وعلم الأدوية للسرطان . 17 (3): 218-222 . doi : 10.1007/BF00256687 . PMID 3742705. S2CID 25441195 .  
  28. 1 2 ويلك إم إس، لوفيرينغ إيه إل، ستراينادكا إن سي (أكتوبر 2005). "مقاومة المضادات الحيوية من نوع بيتا لاكتام: منظور بنيوي حديث". الرأي الحالي في علم الأحياء الدقيقة . 8 (5): 525-33 . doi : 10.1016/j.mib.2005.08.016 . PMID 16129657 . 
  29. ↑ سماحة-كفوري، ج. ن.، وأراج، ج. ف. (نوفمبر 2003). " التطورات الحديثة في إنزيمات بيتا لاكتاماز وإنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف" . المجلة الطبية البريطانية . 327 (7425): 1209-1213 . doi : 10.1136/bmj.327.7425.1209 . PMC 274061. PMID 14630759 .  
  30. ↑ يانغ واي، راسموسن بي إيه، شلايس دي إم (أغسطس 1999). "بيتا لاكتامازات الفئة أ - تفاعلات الإنزيم مع المثبطات والمقاومة". علم الأدوية والعلاجات . 83 (2): 141-151 . doi : 10.1016/S0163-7258(99)00027-3 . PMID 10511459 . 
  31. 1 2 3 4 هاياشي واي، روبرتس جيه إيه، باترسون دي إل، ليبمان جيه (أغسطس 2010). "التقييم الدوائي الحركي لبيبراسيلين-تازوباكتام". رأي الخبراء في استقلاب الأدوية وعلم السموم . 6 (8): 1017-31 . doi : 10.1517/17425255.2010.506187 . PMID 20636224. S2CID 38067522 .  
  32. ↑ ريبكين تي، ميناردي جيه إل، سوغاكوف دبليو، كولاتز إي، غوتمان إل (يوليو 1998). "تغيرات تسلسل البروتين الرابط للبنسلين 5 في عزلات سريرية من المكورات المعوية البرازية ذات مستويات مختلفة من مقاومة البيتا لاكتام" . مجلة الأمراض المعدية . 178 (1): 159-163 . doi : 10.1086/515605 . PMID 9652435 . 
  33. ↑ بالمر إس إم، ريباك إم جيه (أبريل 1997). "تقييم فعالية الأمبيسيلين/سولباكتام، والبيبراسيلين/تازوباكتام، والإيميبينيم، أو النافيسيلين منفردةً ومجتمعةً مع الفانكومايسين ضد المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA) في منحنيات القتل الزمني مع جلطات الفيبرين المصابة" . مجلة العلاج الكيميائي المضاد للميكروبات . 39 (4): 515-518 . doi : 10.1093/jac/39.4.515 . PMID 9145825 . 
  34. ↑ غريب تي، هاكنبيك آر (أبريل 1996). "بروتينات ربط البنسلين 2ب و2س في المكورات الرئوية هي محددات المقاومة الأساسية لفئات مختلفة من المضادات الحيوية من نوع بيتا لاكتام" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 40 (4): 829-34 . doi : 10.1128/AAC.40.4.829 . PMC 163214. PMID 8849235 .  
  35. ↑ رايس إل بي، كارياس إل إل، هوجر إيه إم، بونافيدي إم، هاتون آر، هوين سي، وآخرون (فبراير 2000). "التعبير عالي المستوى عن إنزيم بيتا لاكتاماز SHV-1 المشفر كروموسوميًا وتغيير في بروتين الغشاء الخارجي يمنح مقاومة للسيفتازيديم والبيبيراسيلين-تازوباكتام في عزلة سريرية من كليبسيلا الرئوية" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 44 (2): 362-367 . doi : 10.1128/AAC.44.2.362-367.2000 . PMC 89684. PMID 10639363 .   
  36. ↑ بول ك (سبتمبر 2004). " مقاومة المضادات الحيوية من نوع بيتا لاكتام" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 61 (17): 2200-2223 . doi : 10.1007/s00018-004-4060-9 . PMC 11138534. PMID 15338052. S2CID 25289147 .   
  37. 1 2 أرونوف جي آر، سلون آر إس، بريير إم إي، لوف إف سي (1983). "تأثير جرعة البيبيراسيلين على حركية الإطراح في القصور الكلوي". المجلة الأوروبية لعلم الصيدلة السريرية . 24 (4): 543-547 . doi : 10.1007/BF00609901 . PMID 6222908. S2CID 262219 .  
  38. 1 2 3 4 سورجيل ف، كينزيج م (يوليو 1994). " الخصائص الحركية الدوائية للبيبراسيلين/تازوباكتام". طب العناية المركزة . 20 ملحق 3 (S3): S14-20. doi : 10.1007/bf01745246 . PMID 7962984. S2CID 27422742 .  
  39. ↑ ويلينغ بي جي، كريغ دبليو إيه، بوندتزن آر دبليو، كوك إف دبليو، جيربر إيه يو، مادسن بي أو (يونيو 1983). "الحركية الدوائية للبيبراسيلين لدى الأفراد ذوي درجات متفاوتة من وظائف الكلى" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 23 (6): 881-887 . doi : 10.1128/aac.23.6.881 . PMC 184992. PMID 6225390 .  
  40. ↑ وايز ر، لوغان م، كوبر م، أندروز ج م (يونيو 1991). "الحركية الدوائية واختراق الأنسجة لتازوباكتام عند تناوله بمفرده ومع بيبيراسيلين" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 35 (6): 1081-1084 . doi : 10.1128/AAC.35.6.1081 . PMC 284290. PMID 1656853 .  
  41. ↑ ويستفال جيه إف، بروغارد جيه إم، كارو-سامبارا إف، أدلوف إم، بليكلي جيه إف، مونتيل إتش، وآخرون . (أغسطس 1997). " تقييم الإفراز الصفراوي لبيبراسيلين-تازوباكتام لدى البشر" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 41 (8): 1636-1640 . doi : 10.1128/aac.41.8.1636 . PMC 163977. PMID 9257733 .   
  42. ↑ برايسون إتش إم، بروغدن آر إن (مارس 1994). "بيبراسيلين/تازوباكتام: مراجعة لنشاطه المضاد للبكتيريا، وخصائصه الحركية الدوائية، وإمكاناته العلاجية". مجلة الأدوية . 47 (3): 506-35 . doi : 10.2165/00003495-199447030-00008 . PMID 7514977. S2CID 209144038 .  
  43. ↑ كينزيغ م، سورجيل ف، بريسمار ب، نورد سي إي (سبتمبر 1992). "الحركية الدوائية واختراق الأنسجة للتزوبكتام والبيبيراسيلين لدى المرضى الخاضعين لجراحة القولون والمستقيم" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 36 (9): 1997-2004 . doi : 10.1128/aac.36.9.1997 . PMC 192425. PMID 1329637 .  
  44. 1 2 كريج، دبليو إيه (يناير 1998). "المعايير الحركية الدوائية/الديناميكية الدوائية: الأساس المنطقي لجرعات المضادات الحيوية للفئران والبشر" . الأمراض المعدية السريرية . 26 (1): 1-10 ، اختبار 11-2. doi : 10.1086/516284 . PMID 9455502 . 
  45. 1 2 تيرنيدج، جيه دي (يوليو 1998). "الديناميكا الدوائية للبيتا لاكتام" . الأمراض المعدية السريرية . 27 (1): 10-22 . doi : 10.1086/514622 . PMID 9675443 . 
  46. 1 2 بورغيس دي إس، والدروب تي (يوليو 2002). "الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية للبيبراسيلين/تازوباكتام عند إعطائه بالتسريب المستمر والجرعات المتقطعة". العلاجات السريرية . 24 (7): 1090-104 . doi : 10.1016/s0149-2918(02)80021-2 . PMID 12182254 . 
  47. باك سي، بيرترام إن، أكرمان تي، ساوربروش تي، ديريندورف إتش، بار دبليو دي (يناير 2005). "الحركية الدوائية لبيبيراسيلين-تازوباكتام: الجرعات المتقطعة مقابل التسريب المستمر". المجلة الدولية للعوامل المضادة للميكروبات . 25 ( 1 ): 62-7 . doi : 10.1016/j.ijantimicag.2004.08.012 . PMID 15620828 . 
  48. ↑ أوتشيبينتي دي جيه، بيندلاند إس إل، شونوفير إل إل، ريبينز إي بي، دانزيجر إل إتش، رودفولد كيه إيه (نوفمبر 1997). "الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية لنظامين علاجيين متعددي الجرعات من البيبيراسيلين-تازوباكتام" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 41 (11): 2511-2517 . doi : 10.1128/AAC.41.11.2511 . PMC 164153. PMID 9371358 .  
  49. ↑ أونغ سي تي، كوتي جيه إل، نيكولاو دي بي (2005). "النمذجة الدوائية الديناميكية للإيميبينيم-سيلاستاتين، والميروبينيم، والبيبيراسيلين-تازوباكتام للعلاج التجريبي لالتهابات الجلد والأنسجة الرخوة: تقرير من برنامج أوبتاما". العدوى الجراحية . 6 (4): 419-26 . doi : 10.1089/sur.2005.6.419 . PMID 16433606 . 
  50. ↑ كوتاباتي إس، كوتي جيه إل، نيكولاو دي بي (2005). "النمذجة الدوائية للمضادات الحيوية من نوع بيتا لاكتام للعلاج التجريبي لالتهاب الصفاق الثانوي: تقرير من برنامج OPTAMA". العدوى الجراحية . 6 (3): 297-304 . doi : 10.1089/sur.2005.6.297 . PMID 16201939 . 
  51. ↑ ماجليو د، كوتي جيه إل، نيكولاو دي بي (يوليو 2005). "محاكاة التعرض الدوائي للمضادات الحيوية للعلاج التجريبي لعدوى مجرى الدم المكتسبة في المستشفيات: تقرير من برنامج OPTAMA". العلاجات السريرية . 27 (7): 1032-1042 . doi : 10.1016/j.clinthera.2005.07.004 . PMID 16154482 . 
  52. ↑ صن إتش كيه، كوتي جيه إل، نيكولاو دي بي (أكتوبر 2005). "الديناميكا الدوائية للمضادات الحيوية في العلاج التجريبي للالتهاب الرئوي المكتسب في المستشفيات: تقرير من برنامج أوبتاما". طب العناية المركزة . 33 (10): 2222-2227 . doi : 10.1097/01.CCM.0000181528.88571.9B . PMID 16215374. S2CID 27349260 .  
  53. 1 2 ماتويس إتش إم، كابيتانو بي، كيم إم كيه، شوان دي، كوينتيلياني آر، نايتنجيل سي إتش، وآخرون . (مايو 2002). "الخصائص الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية المقارنة لبيبيراسيلين/تازوباكتام بجرعة 3.375 غرام كل 4 ساعات و4.5 غرام كل 6 ساعات ". العلاج الكيميائي . 48 (2): 59-63 . doi : 10.1159/000057663 . PMID 12011536. S2CID 25721950 .   
  54. 1 2 لي سي، كوتي جيه إل، نايتنجيل سي إتش، مانسفيلد دي إل، دانا إيه، نيكولاو دي بي (أغسطس 2005). "الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية لبيبراسيلين/تازوباكتام في المرضى المصابين بعدوى معقدة داخل البطن" . مجلة العلاج الكيميائي المضاد للميكروبات . 56 (2): 388-395 . doi : 10.1093/jac/dki243 . PMID 16002420 . 
  55. ↑ لوديس تي بي، لومايسترو بي إم، دروسانو جي إل (سبتمبر 2006). "تطبيق مفاهيم الديناميكا الدوائية المضادة للميكروبات في الممارسة السريرية: التركيز على المضادات الحيوية من نوع بيتا لاكتام: رؤى من جمعية صيادلة الأمراض المعدية". العلاج الدوائي . 26 (9): 1320-1332 . doi : 10.1592/phco.26.9.1320 . PMID 16945055. S2CID 196393077 .  
  56. ↑ لوديس تي بي، لومايسترو بي، رودفولد كيه إيه، دانزيجر إل إتش، دروسانو جي إل (ديسمبر 2004). " التحليل الدوائي الحركي للبيبراسيلين في وجود تازوباكتام لدى المرضى باستخدام نماذج حركية دوائية سكانية ومحاكاة مونت كارلو" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 48 (12): 4718-24 . doi : 10.1128/AAC.48.12.4718-4724.2004 . PMC 529233. PMID 15561849 .  
  57. ↑ ريس إيه إم، فراي سي آر، بورغيس دي إس (أغسطس 2005). "الديناميكا الدوائية للتسريب المتقطع والمستمر لبيبراسيلين/تازوباكتام وسيفيبيم ضد الكائنات الحية المنتجة لبيتا لاكتاماز واسع الطيف". المجلة الدولية للعوامل المضادة للميكروبات . 26 (2): 114-119 . doi : 10.1016/j.ijantimicag.2005.06.004 . PMID 16029947 . 
  58. ↑ إيساك، إس واي (2001). "تطوير المضادات الحيوية من نوع بيتا لاكتام استجابةً لتطور إنزيمات بيتا لاكتاماز 6". البحوث الصيدلانية . 18 (10): 1391-1399 . doi : 10.1023/A:1012272403776 . PMID 11697463. S2CID 34318096 .