النتيجة متعددة الجينات

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 7 صور
الموسوعة الحرة
يوضح الرسمان البيانيان توزيعات عينات الدرجات متعددة الجينات والقدرة التنبؤية لأخذ العينات الطبقية على درجة المخاطر متعددة الجينات مع تقدم العمر. + يُظهر الجزء الأيسر كيف يمكن للمخاطر - (درجة المخاطر متعددة الجينات المعيارية على المحور السيني) - أن تفصل "الحالات" (أي الأفراد المصابين بمرض معين، باللون الأحمر) عن "المجموعات الضابطة" (الأفراد غير المصابين بالمرض، باللون الأزرق). يشير المحور الصادي (المحور الرأسي) إلى عدد الأفراد في كل مجموعة ممن تم تخصيص درجة معينة لهم. + في الجزء الأيمن، تم تقسيم نفس المجموعة السكانية إلى ثلاث مجموعات وفقًا لمخاطرها المتوقعة، أي درجاتها المخصصة، على أنها عالية (باللون الأحمر)، أو متوسطة (باللون الرمادي)، أو منخفضة (باللون الأزرق). يُظهر المحور الصادي كميات المخاطر المرصودة، بينما يُظهر المحور السيني المجموعات التي تختلف في المخاطر مع تقدمها في العمر - بما يتوافق مع درجات المخاطر المتوقعة.

في علم الوراثة ، يُعرف مؤشر تعدد الجينات ( PGS ) بأنه رقم يُلخص التأثير المُقدَّر للعديد من المتغيرات الجينية على النمط الظاهري للفرد . يُطلق على مؤشر تعدد الجينات أيضًا اسم مؤشر تعدد الجينات ( PGI ) أو مؤشر الجينوم الكامل ؛ وفي سياق مخاطر الأمراض، يُطلق عليه مؤشر مخاطر تعدد الجينات ( PRS أو مؤشر PR [ 1 ] ) أو مؤشر المخاطر الجينية . يعكس هذا المؤشر الاستعداد الوراثي المُقدَّر للفرد لصفة معينة، ويمكن استخدامه كمتنبئ لتلك الصفة. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] وهو يُعطي تقديرًا لمدى احتمالية امتلاك الفرد لصفة معينة بناءً على العوامل الوراثية فقط، دون الأخذ في الاعتبار العوامل البيئية؛ ويتم حسابه عادةً كمجموع مرجح للأليلات المرتبطة بالصفة . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

أدى التقدم الحديث في علم الوراثة إلى تطوير مؤشرات متعددة الجينات للصفات البشرية المعقدة، بما في ذلك خطر الإصابة بالعديد من الأمراض المعقدة الهامة [ 10 ] [ 11 ] التي تتأثر عادةً بالعديد من المتغيرات الجينية، حيث يُحدث كل منها تأثيرًا طفيفًا على الخطر الإجمالي. [ 12 ] [ 13 ] في مؤشر المخاطر متعدد الجينات، يُمثل خطر الإصابة بالمرض مدى الحياة (أو ضمن نطاق عمري محدد) دالة عددية تُحددها النتيجة التي تعتمد على حالات آلاف المتغيرات الجينية الفردية (أي تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة ، أو SNPs).

تُستخدم المؤشرات متعددة الجينات على نطاق واسع في تربية الحيوانات والنباتات نظرًا لفعاليتها في تحسين تربية الماشية والمحاصيل. [ 14 ] في البشر، تُستخلص هذه المؤشرات عادةً من بيانات دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS). وهي مجال بحثي نشط يشمل مواضيع مثل خوارزميات التعلم للتنبؤ الجينومي، وتدريب نماذج تنبؤية جديدة، واختبار التحقق من صحة هذه النماذج، والتطبيق السريري للمؤشرات متعددة الجينات. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 4 ] [ 11 ] في عام 2018، صنّفت جمعية القلب الأمريكية مؤشرات المخاطر متعددة الجينات كأحد أهم الإنجازات في أبحاث أمراض القلب والسكتة الدماغية. [ 18 ]

خلفية

مثال مبكر (2006) على تطبيق مؤشر المخاطر الجينية على داء السكري من النوع الثاني لدى البشر. [ 19 ] خلص مؤلفو الدراسة إلى أن الأليلات الخطرة، منفردةً، لا تُحدد إلا زيادة طفيفة في خطر الإصابة بالمرض، ولكن الخطر القابل للتحديد "يزداد بشكل مضاعف" عند دمج المعلومات من عدة أشكال متعددة معروفة للمخاطر. يتيح استخدام هذه المعلومات المُجمعة تحديد مجموعات فرعية من السكان ذات احتمالات إصابة بالمرض أكبر بكثير مما هو عليه عند استخدام شكل متعدد واحد.

يُعدّ الحمض النووي (DNA) في الكائنات الحية الشفرة الوراثية الجزيئية للحياة. ورغم أن مؤشرات المخاطر متعددة الجينات، المستمدة من الدراسات البشرية، حظيت بأكبر قدر من الاهتمام، إلا أن الفكرة الأساسية طُرحت لأول مرة في مجال التربية الانتقائية للنباتات والحيوانات. [ 20 ] وعلى غرار المناهج الحديثة لبناء مؤشر المخاطر متعددة الجينات، حُسبت القيمة التناسلية للفرد - سواء كان حيوانًا أو نباتًا - لتكون الوزن المُجمّع لعدة تعددات أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) من خلال تأثيراتها الفردية على سمة معينة. [ 21 ]

يحتوي الحمض النووي البشري على حوالي 3 مليارات قاعدة. يمكن تقسيم الجينوم البشري بشكل عام إلى تسلسلات مشفرة وغير مشفرة، حيث يحمل الجينوم المشفر تعليمات الجينات ، بما في ذلك بعض التسلسلات التي تشفر البروتينات . تُمكّن دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) من ربط الأنماط الظاهرية بالاختلافات في قواعد النيوكليوتيدات في التجمعات البشرية. وقد ساهم تحسين المنهجية والدراسات التي أُجريت على مجموعات كبيرة من الأفراد في ربط العديد من الصفات - بعضها أمراض - بالجينوم البشري. ويُعدّ تحديد الاختلافات التي تؤثر على صفات محددة ومدى قوة هذا التأثير الهدف الرئيسي لبناء مؤشرات متعددة الجينات لدى البشر.

طُرحت هذه الأساليب لأول مرة على البشر بعد عام 2000، وتحديدًا من خلال اقتراح عام 2007 الذي نص على إمكانية استخدام هذه المؤشرات في علم الوراثة البشرية لتحديد الأفراد المعرضين لخطر الإصابة بالأمراض. [ 22 ] وقد طُبّق هذا المفهوم بنجاح عام 2009 من قِبل باحثين أجروا دراسة ارتباط على مستوى الجينوم حول مرض الفصام بهدف بناء مؤشرات لمدى الاستعداد للإصابة. وكانت تلك الدراسة الأولى التي تستخدم مصطلح " المؤشر متعدد الجينات" للتنبؤ المُستمد من توليفة خطية من الأنماط الجينية لتعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) ، والذي استطاع تفسير 3% من التباين في مرض الفصام. [ 23 ]

الحساب باستخدام دراسة الارتباط على مستوى الجينوم

يُبنى مؤشر المخاطر الجينية (PRS) من أحجام التأثير المُقدَّرة المُستمدة من دراسة ارتباط على مستوى الجينوم (GWAS). في دراسة GWAS، تُختبر تعددات أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) بحثًا عن ارتباط بين الحالات والمجموعات الضابطة (انظر الرسم البياني أعلاه). تُقدِّر نتائج دراسة GWAS قوة الارتباط عند كل SNP (أي حجم التأثير عند SNP) بالإضافة إلى قيمة p للدلالة الإحصائية . ثم تُحسب النتيجة النموذجية بجمع عدد الأليلات المُعدِّلة للمخاطر عبر عدد كبير من SNPs، حيث يُضرب عدد الأليلات لكل SNP في وزن SNP المُحدد. [ 24 ]

بالصيغة الرياضية، النتيجة متعددة الجينات المقدرةS^{\displaystyle {\hat {S}}}يتم الحصول عليها كمجموع عبر عدد m من المتغيرات الجينية أحادية النوكليوتيد (SNPs) ذات الأليلات التي تزيد من المخاطر، مرجحة بأوزانها (أي،β^ج{\displaystyle {\hat {\beta }}_{j}}):

S^=∑ج=1مXجβ^ج{\displaystyle {\hat {S}}=\sum _{j=1}^{m}X_{j}{\hat {\beta }}_{j}}

يمكن تعميم هذه الفكرة لدراسة أي سمة وهي مثال على المصطلح الرياضي الأكثر عمومية وهو تحليل الانحدار .

الاعتبارات الرئيسية

تُعدّ طرق توليد المؤشرات الجينية المتعددة في البشر مجالًا بحثيًا نشطًا. [ 25 ] [ 8 ] ويُعتبر اختيار المتغيرات الجينية المفردة (SNPs) وعددها من الاعتبارات الرئيسية في تطوير هذه المؤشرات . أبسط الطرق، وهي ما يُعرف بطريقة "التقليم والتحديد"، تُحدد أوزانًا مساوية لتقديرات المعاملات الناتجة عن انحدار السمة على كل متغير جيني. ويمكن اختيار المتغيرات الجينية المفردة المُدرجة باستخدام خوارزمية تسعى لضمان استقلالية كل علامة تقريبًا.

تُعدّ استقلالية كل متغير نوكليوتيدي مفرد (SNP) مهمة لدقة التنبؤ بالنتيجة. المتغيرات النوكليوتيدية المفردة المتقاربة فيزيائيًا تكون أكثر عرضةً لعدم التوازن الارتباطي ، ما يعني أنها تُورَث عادةً معًا، وبالتالي لا تُوفّر قدرة تنبؤية مستقلة. يُطلق على إزالة هذه المتغيرات النوكليوتيدية المفردة اسم "التقليم". أما "تحديد العتبة" فيشير إلى استخدام المتغيرات النوكليوتيدية المفردة التي تستوفي عتبة قيمة احتمالية (p-value) محددة فقط. [ 26 ]

يمكن أيضًا استخدام الانحدار المُعاقَب لبناء درجات متعددة الجينات. [ 2 ] [ 27 ] انطلاقًا من المعلومات المسبقة، يُحدد الانحدار المُعاقَب احتمالات بناءً على: 1) عدد المتغيرات الجينية المتوقع أن تؤثر على سمة معينة، و2) توزيع أحجام تأثيرها. تُعاقَب هذه الطرق، في الواقع، المعاملات الكبيرة في نموذج الانحدار، وتُقلصها بشكل متحفظ. إحدى الأدوات الشائعة لهذا النهج هي "PRS-CS". [ 28 ] هناك طريقة أخرى وهي استخدام الطرق البايزية ، التي طُرحت لأول مرة عام 2001، والتي تُدمج مباشرةً السمات الجينية لسمة معينة والسمات الجينومية مثل عدم التوازن الارتباطي. [ 29 ] تستخدم إحدى الطرق البايزية "توقع عدم التوازن الارتباطي" أو LDpred. [ 6 ] [ 30 ]

لا تزال تُكتشف المزيد من المناهج لتطوير مؤشرات المخاطر متعددة الجينات. فعلى سبيل المثال، يمكن تحسين القدرة التنبؤية لهذه المؤشرات من خلال دمج أحجام التأثير من مجموعات سكانية ذات خلفيات عرقية مختلفة. [ 31 ] كما أن دمج المعرفة بالأدوار الوظيفية لأجزاء جينومية محددة يُحسّن من فائدة هذه المؤشرات. [ 32 ] وقد فحصت الدراسات أداء هذه الأساليب على مجموعات بيانات موحدة. [ 33 ]

التطبيق على البشر

مع تزايد عدد دراسات الارتباط على مستوى الجينوم بشكل كبير، والتقدم السريع في طرق حساب المؤشرات متعددة الجينات، يبرز تطبيقها الأوضح في البيئات السريرية للتنبؤ بالأمراض أو تصنيف المخاطر. من المهم عدم المبالغة في تقدير قيمة هذه المؤشرات أو التقليل منها. تتمثل إحدى المزايا الرئيسية لتحديد المساهمة متعددة الجينات لكل فرد في أن الاستعداد الوراثي لا يتغير طوال حياة الفرد. مع ذلك، ورغم أن المرض قد يكون له مساهمات وراثية قوية، إلا أنه يجب تفسير المخاطر الناجمة عن التركيب الجيني للفرد في سياق العوامل البيئية. على سبيل المثال، حتى لو كان لدى الفرد خطر وراثي مرتفع للإصابة بإدمان الكحول، فإن هذا الخطر يقل إذا لم يتعرض هذا الفرد للكحول مطلقًا. [ 26 ]

الأداء التنبؤي لدى البشر

بالنسبة للبشر، على الرغم من أن معظم المؤشرات الجينية المتعددة لا تتمتع بقدرة تنبؤية كافية لتشخيص الأمراض، إلا أنه يمكن استخدامها بالإضافة إلى متغيرات أخرى (مثل العمر، ومؤشر كتلة الجسم، وحالة التدخين) لتحسين تقديرات قابلية الإصابة بالأمراض. [ 26 ] [ 8 ] [ 13 ] ومع ذلك، حتى لو لم يقدم المؤشر الجيني المتعدد تنبؤات تشخيصية موثوقة على مستوى جميع السكان، فقد يقدم تنبؤات دقيقة للغاية للحالات الشاذة ذات المخاطر العالية أو المنخفضة للغاية. وبالتالي، قد تظل الفائدة السريرية كبيرة حتى لو كانت متوسطات أداء التنبؤ متوسطة. [ 11 ]

على الرغم من أن بعض المشكلات، مثل ضعف الأداء التنبؤي لدى الأفراد من أصول غير أوروبية، تحدّ من الاستخدام الواسع النطاق، [ 34 ] فقد لاحظ العديد من الباحثين أن بعض المتغيرات المسببة لبعض الحالات، دون غيرها، مشتركة بين الأوروبيين ومجموعات أخرى عبر قارات مختلفة، على سبيل المثال، مؤشر كتلة الجسم وداء السكري من النوع الثاني لدى السكان الأفارقة [ 35 ] ، وكذلك الفصام لدى السكان الصينيين. [ 36 ] ويقرّ باحثون آخرون بأن نقص التنبؤ متعدد الجينات لدى السكان غير الأوروبيين يجب أن يحفز إجراء دراسات جديدة للارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) تُعطي الأولوية للتنوع الجيني الأكبر من أجل تعظيم الفوائد الصحية المحتملة التي توفرها نتائج التنبؤ متعدد الجينات. [ 37 ] وتُبذل جهود علمية كبيرة لتحقيق هذه الغاية. [ 38 ]

يُعدّ الفحص الجيني للأجنة إجراءً شائعًا، حيث تُجرى خزعات وفحوصات لملايين الأجنة سنويًا حول العالم. وقد طُوّرت طرق تحديد النمط الجيني بحيث يُمكن تحديد النمط الجيني للجنين بدقة عالية. [ 39 ] [ 40 ] وقد ترسّخ اختبار اختلال الصيغة الصبغية والأمراض أحادية الجين على مدى عقود، بينما بدأ استخدام اختبارات الأمراض متعددة الجينات مؤخرًا، حيث استُخدمت لأول مرة في اختيار الأجنة عام 2019. [ 41 ] وقد وُجّهت انتقادات لاستخدام المؤشرات متعددة الجينات في اختيار الأجنة بسبب مزاعم تتعلق بالأخلاقيات والسلامة، فضلًا عن محدودية جدواها العملية. [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] ومع ذلك، فقد طُرحت تقييمات خاصة بالصفات تُشير إلى عكس ذلك [ 45 ] [ 46 ] ، كما طُرحت حجج أخلاقية لاختيار الأجنة بناءً على الفحص الجيني قبل الزرع. [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] ولا يزال هذا الموضوع مجالًا بحثيًا نشطًا، ليس فقط في علم الجينوم، بل أيضًا في التطبيقات السريرية والأخلاقيات.

اعتبارًا من عام 2019، تم تطوير مؤشرات متعددة الجينات لأكثر من مئة نمط ظاهري من إحصاءات الارتباط على مستوى الجينوم. [ 50 ] وتشمل هذه المؤشرات ما يمكن تصنيفه إلى مؤشرات أنثروبومترية، وسلوكية، وقلبية وعائية، وأمراض غير سرطانية، ونفسية/عصبية، واستجابة للعلاج/الأدوية. [ 51 ]

الطول المتوقع مقابل الطول الفعلي باستخدام درجة المخاطر متعددة الجينات

أمثلة على أداء التنبؤ بالأمراض

عند التنبؤ بخطر الإصابة بالمرض، يُعطي نظام التنبؤ الجيني (PGS) درجة متصلة تُقدّر احتمالية الإصابة بالمرض خلال فترة زمنية محددة مسبقًا. يُعدّ قياس المساحة تحت منحنى ROC (AUC) مقياسًا شائعًا لتقييم هذه التقديرات المتصلة للإجابات بنعم/لا (انظر التصنيف الثنائي ) . تتضمن بعض الأمثلة على نتائج أداء نظام التنبؤ الجيني، كما تم قياسها بوحدة AUC (حيث 0 ≤ AUC ≤ 1، وتشير القيمة الأكبر إلى تنبؤ أفضل):

  • في عام 2018، بلغت قيمة AUC ≈ 0.64 لأمراض الشريان التاجي باستخدام بيانات حوالي 120,000 فرد بريطاني. [ 52 ] أ
  • في عام 2019، بلغت قيمة AUC ≈ 0.63 لسرطان الثدي ، والتي تم تطويرها من حوالي 95000 حالة وحوالي 75000 حالة ضابطة من أصل أوروبي. [ 53 ]
  • في عام 2019، بلغت قيمة AUC ≈ 0.71 لقصور الغدة الدرقية لحوالي 24000 حالة وحوالي 463000 من الضوابط من أصل أوروبي. [ 11 ]
  • في عام 2020، بلغ مؤشر AUC حوالي 0.71 لمرض الفصام، باستخدام 90 مجموعة تضم حوالي 67,000 حالة و94,000 حالة ضابطة، مع حوالي 80% من أصول أوروبية و20% من أصول شرق آسيوية. [ 54 ] تجدر الإشارة إلى أن هذه النتائج تعتمد على المعلومات الجينية فقط؛ إذ أن إضافة معلومات أخرى كالعمر والجنس غالبًا ما تُحسّن التنبؤات بشكل كبير. وقد حقق كل من مؤشر أمراض القلب التاجية ومؤشر قصور الغدة الدرقية المذكورين أعلاه قيم AUC تبلغ حوالي 0.80 و0.78 على التوالي، عند إضافة العمر والجنس. [ 4 ] [ 11 ]

أهمية حجم العينة

يتحسن أداء مُتنبئ PGS مع زيادة حجم عينة البيانات المتاحة للتدريب. يوضح الشكل هنا ارتفاع ضغط الدم، وقصور الغدة الدرقية، وداء السكري من النوع الثاني. يُمثل المحور السيني عدد الحالات (أي الأفراد المصابين بالمرض) الموجودة في بيانات التدريب، ويستخدم مقياسًا لوغاريتميًا. يتراوح النطاق الكامل من 1000 حالة إلى أكثر من 100000 حالة. كان عدد الضوابط (أي الأفراد غير المصابين بالمرض) في بيانات التدريب أكبر بكثير من عدد الحالات. تم تدريب هذه المُتنبئات تحديدًا باستخدام خوارزمية LASSO . [ 17 ]

يعتمد أداء المتنبئ متعدد الجينات بشكل كبير على حجم مجموعة البيانات المتاحة للتحليل وتدريب التعلم الآلي. ويعتمد التقدم العلمي الحديث في قوة التنبؤ بشكل كبير على إنشاء وتوسيع بنوك حيوية ضخمة تحتوي على بيانات عن الأنماط الجينية والظاهرية لعدد كبير جدًا من الأفراد. اعتبارًا من عام 2021، توجد العديد من البنوك الحيوية التي تضم مئات الآلاف من العينات، أي مدخلات بيانات تتضمن معلومات وراثية وسمات لكل فرد (انظر على سبيل المثال القائمة غير الكاملة للبنوك الحيوية ).

باستخدام هذه البنوك الحيوية المتنامية، تُستخدَم بيانات آلاف الأفراد للكشف عن المتغيرات الجينية ذات الصلة بسمة معينة. ويعتمد العدد المطلوب تحديدًا على السمة المعنية. عادةً، تُلاحَظ مستويات تنبؤ متزايدة حتى مرحلة استقرار، حيث يستقر الأداء ولا يتغير كثيرًا مع زيادة حجم العينة. هذا هو الحد الأقصى لدقة المتنبئ متعدد الجينات الذي يعتمد فقط على المعلومات الجينية، ويُحدَّد ذلك بتوريث السمة المحددة. يتحدد حجم العينة اللازم للوصول إلى هذا المستوى من الأداء لسمة معينة بمدى تعقيد البنية الجينية الأساسية وتوزيع التباين الجيني في العينة المدروسة. يوضح الشكل هذا الاعتماد على حجم العينة بالنسبة لقصور الغدة الدرقية وارتفاع ضغط الدم والسكري من النوع الثاني.

تجدر الإشارة مجددًا إلى أن الطرق الحالية لبناء المؤشرات الجينية المتعددة تتأثر بالأصول العرقية الموجودة في البيانات. ففي عام 2021، كانت معظم البيانات المتاحة تخص في المقام الأول سكانًا من أصول أوروبية، وهو ما يفسر الأداء الأفضل عمومًا لتقنية التشخيص الجيني متعدد الجينات (PGS) ضمن هذه الأصول. ويتطلب تصحيح هذا التفاوت في الوصول إلى الطب القائم على تقنية PGS والاستفادة منه إنشاء بنوك حيوية أكثر تنوعًا مع ضمان استقطاب ناجح للمشاركين من جميع الأصول العرقية. [ 37 ]

الفائدة السريرية والاستخدام الحالي

أدت دراسة رائدة تناولت دور مؤشرات المخاطر متعددة الجينات في أمراض القلب والأوعية الدموية إلى تجدد الاهتمام بالإمكانات السريرية لهذه المؤشرات. [ 4 ] أظهرت هذه الدراسة أن الأفراد الحاصلين على أعلى مؤشر مخاطر متعددة الجينات (أعلى 1%) لديهم خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية مدى الحياة بنسبة تزيد عن 10%، وهي نسبة مماثلة لتلك الموجودة لدى حاملي المتغيرات الجينية النادرة. تُعد هذه المقارنة مهمة لأن الممارسة السريرية تتأثر بمعرفة الأفراد الذين يحملون هذا السبب الجيني النادر لأمراض القلب والأوعية الدموية. [ 55 ] منذ هذه الدراسة، أظهرت مؤشرات المخاطر متعددة الجينات نتائج واعدة في التنبؤ بالأمراض في سمات أخرى. [ 8 ] وقد خضعت هذه المؤشرات لدراسات مكثفة في مجالات السمنة، وأمراض الشريان التاجي ، والسكري، وسرطان الثدي، وسرطان البروستاتا ، ومرض الزهايمر ، والأمراض النفسية. [ 9 ]

اعتبارًا من يناير 2021، كانت خدمة تقديم نتائج التقييم الجيني (PRS) مباشرةً للأفراد قيد التجارب البحثية في الأنظمة الصحية حول العالم، ولكنها لم تُعتمد بعد كمعيار للرعاية الصحية. [ 56 ] ولذلك، فإن معظم استخدامها يتم من خلال الاختبارات الجينية للمستهلكين ، حيث تُقدم العديد من الشركات الخاصة تقارير عن نتائج التقييم الجيني لعدد من الأمراض والصفات. يقوم المستهلكون بتنزيل بيانات النمط الجيني (المتغير الجيني) الخاصة بهم وتحميلها إلى حاسبات نتائج التقييم الجيني عبر الإنترنت، مثل Scripps Health و Impute.me و Color Genomics . [ 57 ] الدافع الأكثر شيوعًا الذي يدفع الأفراد للبحث عن تقارير نتائج التقييم الجيني هو الفضول العام (98.2%)، وعادةً ما تكون ردود الفعل مختلطة مع سوء فهم شائع. [ 58 ] يُعتقد أن الاستخدام الشخصي لنتائج التقييم الجيني قد يُسهم في اختيار العلاج، ولكن هناك حاجة إلى المزيد من البيانات. [ 56 ] اعتبارًا من عام 2020، كان الاستخدام الأكثر شيوعًا هو أن يُقدم الأطباء نتائج تقييم جيني خاصة بأمراض محددة، مُستمدة تجاريًا، للأفراد على أمل أن يقوم الطبيب بتفسيرها، وهو أمر قد يُضيف أعباءً إضافية على نظام الرعاية الصحية. [ 56 ] [ 59 ]

التحديات والمخاطر في السياقات السريرية

على المستوى الأساسي، سيواجه استخدام المؤشرات متعددة الجينات في السياق السريري مشكلات تقنية مماثلة لتلك التي تواجهها الأدوات الحالية. فعلى سبيل المثال، إذا لم يتم التحقق من صحة أداة ما في مجتمع متنوع، فقد يؤدي ذلك إلى تفاقم التفاوتات واختلاف الفعالية بين المجتمعات. ويكتسب هذا الأمر أهمية خاصة في علم الوراثة، حيث أُجريت غالبية الدراسات حتى عام 2018 على الأوروبيين. [ 60 ] ومن التحديات الأخرى التي قد تنشأ: مدى دقة حساب مؤشر المخاطر متعدد الجينات، ومدى الدقة المطلوبة لاستخدامه سريريًا. [ 61 ] وحتى في حال حساب مؤشر متعدد الجينات ومعايرته بدقة لمجتمع معين، يجب التعامل مع تفسيره بحذر. أولًا، من المهم إدراك أن الصفات متعددة الجينات تختلف عن الصفات أحادية الجين؛ فالأخيرة تنشأ من عدد أقل من المواقع الجينية، ويمكن الكشف عنها بدقة أكبر. غالبًا ما يصعب تفسير الاختبارات الجينية، وتتطلب استشارة وراثية . حاليًا، تُشارك نتائج المؤشرات متعددة الجينات مع الأطباء. [ 62 ] بما أن الاختبارات الجينية أحادية الجين أكثر تطوراً بكثير من الاختبارات متعددة الجينات، فيمكننا الاعتماد عليها لتقدير الأثر السريري للاختبارات متعددة الجينات. في حين وجدت بعض الدراسات آثاراً سلبية لإبلاغ المرضى بنتائج الاختبارات الجينية أحادية الجين، [ 63 ] إلا أن غالبية الدراسات تشير إلى أن هذه الآثار السلبية طفيفة. [ 64 ]

الفوائد لدى البشر

على عكس العديد من طرق المختبرات السريرية أو التصوير الأخرى، يمكن حساب المخاطر الجينية للفرد عند الولادة لمجموعة متنوعة من الأمراض بعد تسلسل الحمض النووي الخاص به مرة واحدة. [ 61 ] [ 8 ] وبالتالي، قد تكون المؤشرات متعددة الجينات في نهاية المطاف مقياسًا فعالًا من حيث التكلفة، ويمكن أن تكون مفيدة للإدارة السريرية. علاوة على ذلك، قد تكون درجة المخاطر متعددة الجينات مفيدة طوال حياة الفرد، مما يساعد على تحديد المخاطر الجينية مدى الحياة لبعض الأمراض. بالنسبة للعديد من الأمراض، يمكن أن يؤدي وجود خطر جيني قوي إلى ظهور الأعراض في وقت مبكر (مثل فرط كوليسترول الدم العائلي ). [ 65 ] إن التعرف على زيادة العبء الجيني في وقت مبكر يسمح للأطباء بالتدخل مبكرًا وتجنب التشخيص المتأخر. يمكن دمج المؤشر متعدد الجينات مع عوامل الخطر التقليدية لزيادة الفائدة السريرية. [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] على سبيل المثال، قد تساعد مؤشرات المخاطر متعددة الجينات في تحسين تشخيص الأمراض. ويتضح هذا بشكل خاص في التمييز بين داء السكري من النوع الأول والنوع الثاني. [ 70 ] وبالمثل، قد يقلل النهج القائم على مؤشر المخاطر متعدد الجينات من الإجراءات التشخيصية الجراحية، كما هو موضح في مرض السيلياك. [ 71 ] وقد تمكّن المؤشرات متعددة الجينات الأفراد من تغيير أنماط حياتهم للحد من خطر الإصابة بالأمراض. وبينما توجد بعض الأدلة على تعديل السلوك نتيجة معرفة الاستعداد الوراثي للفرد، [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] إلا أن هناك حاجة إلى مزيد من العمل لتقييم السلوكيات المعدلة للمخاطر عبر مجموعة متنوعة من الحالات المرضية المختلفة. [ 61 ] ويُعد الفحص على مستوى السكان حالة استخدام أخرى للمؤشرات متعددة الجينات. والهدف من الفحص على مستوى السكان هو تحديد المرضى المعرضين لخطر كبير للإصابة بمرض ما والذين سيستفيدون من العلاج الحالي. [ 75 ] ويمكن للمؤشرات متعددة الجينات تحديد مجموعة فرعية من السكان المعرضين لخطر كبير والذين يمكن أن يستفيدوا من الفحص. وتُجرى حاليًا العديد من الدراسات السريرية في سرطان الثدي [ 76 ] [ 77 ] ، ويُعد مرض القلب مجالًا آخر يمكن أن يستفيد من برنامج فحص قائم على المؤشر متعدد الجينات. [ 61 ]

التطبيقات غير التنبؤية

تتعدد تطبيقات المؤشرات متعددة الجينات. ففي البشر، حُسبت هذه المؤشرات في الأصل بهدف التنبؤ بانتشار الأمراض الوراثية المعقدة وأسبابها ، والتي تتأثر عادةً بالعديد من المتغيرات الجينية التي يُحدث كل منها تأثيرًا طفيفًا على المخاطر الإجمالية. إضافةً إلى ذلك، يمكن استخدام المؤشر متعدد الجينات بعدة طرق مختلفة: كحد أدنى لاختبار ما إذا كانت تقديرات التوريث متحيزة؛ كمقياس للتداخل الجيني بين الصفات ( الارتباط الجيني )، والذي قد يشير، على سبيل المثال، إلى أسس جينية مشتركة لمجموعات من الاضطرابات العقلية؛ كوسيلة لتقييم الاختلافات بين المجموعات في صفة ما، مثل الطول، أو لدراسة التغيرات في صفة ما بمرور الوقت نتيجةً للانتقاء الطبيعي الذي يشير إلى مسح انتقائي محدود (كما هو الحال في الذكاء، حيث تكون التغيرات في التردد ضئيلة جدًا بحيث لا يمكن رصدها في كل حالة على حدة، ولكن ليس في المؤشر متعدد الجينات الإجمالي)؛ في التوزيع العشوائي المندلي (بافتراض عدم وجود تعدد تأثير جيني مع الصفات ذات الصلة)؛ للكشف عن وجود عوامل مربكة جينية في النتائج والتحكم فيها (مثل ارتباط الفصام بالفقر). أو لدراسة التفاعلات والارتباطات بين الجينات والبيئة . كما تتمتع الدرجات متعددة الجينات بخصائص إحصائية مفيدة في اختبارات الارتباط (الجينومي)، على سبيل المثال لمراعاة التأثيرات الخلفية الخاصة بالنتائج و/أو تحسين القوة الإحصائية . [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ]

تطبيقات في أنواع غير بشرية

تكمن فائدة المؤشرات متعددة الجينات في إمكانية استخدامها للتنبؤ بمستقبل المحاصيل وتربية الحيوانات والبشر على حد سواء. ورغم أن هذه المجالات التنبؤية تشترك في نفس المفاهيم الأساسية، إلا أنها تواجه تحديات مختلفة تتطلب منهجيات متباينة. فالقدرة على إنتاج عائلات كبيرة الحجم في الأنواع غير البشرية، مصحوبة بالاختيار المتعمد، تؤدي إلى انخفاض حجم التجمع الفعال، وارتفاع درجات عدم التوازن الارتباطي بين الأفراد، وزيادة متوسط ​​القرابة الجينية بين الأفراد داخل التجمع. فعلى سبيل المثال، تُعتبر جميع أفراد سلالات النباتات والحيوانات التي طورها الإنسان، كالذرة الحديثة أو الماشية المستأنسة ، "مرتبطة" من الناحية التقنية. في المقابل، في التنبؤ الجينومي البشري، يتم اختيار أفراد غير مرتبطين في تجمعات كبيرة لتقدير تأثيرات تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة الشائعة. ونظرًا لصغر حجم التجمع الفعال في الماشية، فمن المرجح أن يكون متوسط ​​معامل القرابة بين أي فردين مرتفعًا، وستحدد تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة الشائعة المتغيرات السببية على مسافة جغرافية أكبر مما هي عليه في البشر؛ وهذا هو السبب الرئيسي لانخفاض تقديرات التوريث القائمة على تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة في البشر مقارنةً بالماشية. في كلتا الحالتين، يُعد حجم العينة عاملاً أساسياً لزيادة دقة التنبؤ الجينومي إلى أقصى حد. [ 81 ]

بينما يُشار إلى التقييم الجينومي الحديث للتنبؤ في البشر عمومًا باسم "النتيجة متعددة الجينات" (PGS) أو "نتيجة المخاطر متعددة الجينات" (PRS)، فإن المصطلح الأكثر شيوعًا في الماشية هو "القيمة التنبؤية الجينية للتربية" (GEBV) (وهو مصطلح مشابه لـ "EBV" الأكثر شيوعًا، ولكنه يعتمد على البيانات الجينية). من الناحية المفاهيمية، تُعدّ GEBV مماثلة لـ PGS: دالة خطية للمتغيرات الجينية، حيث يُرجّح كل متغير بتأثيره الظاهر. مع ذلك، فإن التنبؤ متعدد الجينات في الماشية مفيد لسبب مختلف تمامًا عن البشر. ففي البشر، تُستخدم PRS للتنبؤ بالنمط الظاهري للفرد، بينما في الماشية، تُستخدم GEBV عادةً للتنبؤ بمتوسط ​​قيمة النمط الظاهري للنسل بناءً على المادة الوراثية الموروثة من أحد الوالدين. وبهذه الطريقة، يمكن فهم GEBV على أنها متوسط ​​نسل فرد أو زوج من الحيوانات. كما تُعبّر GEBV عادةً بوحدات السمة محل الاهتمام. على سبيل المثال، قد تكون الزيادة المتوقعة في إنتاج الحليب لدى نسل أحد الوالدين مقارنةً بنسل مجموعة مرجعية طريقة نموذجية لاستخدام القيمة التنبؤية الجينية في تربية واختيار أبقار الألبان. [ 81 ]

ملحوظات

أ. ^ تسرد النسخة الأولية AUC لـ PRS النقي بينما تسرد النسخة المنشورة من الورقة البحثية AUC لـ PGS مع العمر والجنس ومعلومات مصفوفة النمط الجيني.

مراجع

  1. ↑ غريغوري، جيليان؛ داس غوبتا، كوهيلي؛ مايزر، بيتينا؛ بارلو-ستيوارت، كريستين؛ جيلان-سمول، بيتر؛ كور، راجنيش؛ شيبرز-جوينت، ماتجي؛ ماكينيرني، سيمون؛ تايلور، شيلبي؛ أنتيل، يولاند؛ سالمون، لوسيندا؛ سميث، كورتني؛ يونغ، ماري-آن؛ جيمس، بول أ؛ يانيس، تاتياني (فبراير 2022). "المخاطر متعددة الجينات في سرطان الثدي العائلي: تغيير ديناميكيات التواصل بشأن المخاطر الجينية" . مجلة الاستشارة الوراثية . 31 (1): 120-129 . doi : 10.1002/jgc4.1458 . hdl : 1959.4/unsworks_78566 . PMID 34223688 . S2CID 235732957 .  
  2. 1 2 دي فلامينغ ر، غرونين ب ج (2015). "الاستخدام الحالي والمستقبلي لانحدار ريدج للتنبؤ في علم الوراثة الكمية" . مجلة البحوث الطبية الحيوية الدولية . 2015 143712. doi : 10.1155/2015/143712 . PMC 4529984. PMID 26273586 .  
  3. ↑ لويس سي إم، فاسوس إي (نوفمبر 2017). " آفاق استخدام درجات المخاطر في الطب متعدد الجينات" . طب الجينوم . 9 (1) 96. doi : 10.1186/s13073-017-0489-y . PMC 5683372. PMID 29132412 .  
  4. 1 2 3 4 خيرا إيه في، شافين إم، أراغام كيه جي، هاس إم إي، روسيلي سي، تشوي إس إتش، وآخرون . (سبتمبر 2018). "تحديد الأفراد المعرضين لخطر الإصابة بالطفرات أحادية الجين باستخدام مؤشرات متعددة الجينات على مستوى الجينوم للأمراض الشائعة" . مجلة نيتشر جينيتكس . 50 (9): 1219-1224 . doi : 10.1038/s41588-018-0183-z . PMC 6128408. PMID 30104762 .   
  5. ↑ يانيس تي، مايزر بي، كور آر، شيبرز-جوينت إم، ماكينيرني إس، تايلور إس، وآخرون . (مارس 2020). "استخدام معلومات المخاطر متعددة الجينات بين النساء المعرضات لخطر متزايد للإصابة بسرطان الثدي". علم الوراثة السريرية . 97 (3): 492-501 . doi : 10.1111/cge.13687 . hdl : 11343/286783 . PMID 31833054. S2CID 209342044 .   
  6. 1 2 فيلهيالمسون بي جيه، يانغ جيه، فينكان إتش كيه، غوسيف إيه، ليندستروم إس، ريبكه إس، وآخرون . (أكتوبر 2015). " نمذجة عدم التوازن الارتباطي تزيد من دقة درجات المخاطر متعددة الجينات" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 97 (4): 576-592 . doi : 10.1016/j.ajhg.2015.09.001 . PMC 4596916. PMID 26430803 .   
  7. ↑ دودبريدج، ف. (مارس 2013). "قوة ودقة التنبؤ لدرجات المخاطر متعددة الجينات" . مجلة PLOS Genetics . 9 (3) e1003348. doi : 10.1371/journal.pgen.1003348 . PMC 3605113. PMID 23555274 .  
  8. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ توركاماني أ، واينينجر ن. إي، توبول إي ج (سبتمبر ٢٠١٨). "الفائدة الشخصية والسريرية لدرجات المخاطر متعددة الجينات". مراجعات الطبيعة. علم الوراثة . ١٩ (٩): ٥٨١-٥٩٠ . doi : 10.1038/s41576-018-0018-x . PMID 29789686. S2CID 46893131 .  
  9. 1 2 لامبرت إس إيه، أبراهام جي، إينوي إم (نوفمبر 2019). "نحو فائدة سريرية لدرجات المخاطر متعددة الجينات" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 28 (R2): R133– R142. doi : 10.1093/hmg/ddz187 . PMID 31363735 . 
  10. ↑ ريغالادو أ (8 مارس 2019). "تعتقد شركة 23andMe أن نتائج تقييم المخاطر متعددة الجينات جاهزة للاستخدام العام، لكن الخبراء ليسوا متأكدين من ذلك" . مجلة MIT Technology Review . تاريخ الاسترجاع: 14 أغسطس 2020 .
  11. 1 2 3 4 5 ليلو إل، رابين تي جي، يونغ إس واي، تيلير إل سي، هسو إس دي (أكتوبر 2019). "التنبؤ الجينومي بـ 16 خطرًا مرضيًا معقدًا ، بما في ذلك النوبات القلبية، وداء السكري، وسرطان الثدي، وسرطان البروستاتا" . التقارير العلمية . 9 (1) 15286. Bibcode : 2019NatSR...915286L . doi : 10.1038/s41598-019-51258-x . PMC 6814833. PMID 31653892 .  
  12. ↑ فيشر، بي. إم.، وراي، إن. آر.، وتشانغ، كيو.، وسكلار، بي.، ومكارثي، إم. آي.، وبراون، إم. إيه.، ويانغ، جيه. (يوليو 2017). " عشر سنوات من اكتشافات دراسات الارتباط على مستوى الجينوم: البيولوجيا، والوظيفة، والتطبيق" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 101 (1): 5-22 . doi : 10.1016/j.ajhg.2017.06.005 . PMC 5501872. PMID 28686856 .  
  13. ١ ٢ سبيليوبولو أ، ناجي ر، بيرمنغهام إم إل، هوفمان جيه إي، هايوارد سي، فيتارت في، وآخرون . (يوليو ٢٠١٥). "التنبؤ الجينومي بالصفات البشرية المعقدة: القرابة، وبنية الصفات، والنماذج الفوقية التنبؤية" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . ٢٤ (١٤): ٤١٦٧-٤١٨٢ . doi : 10.1093/hmg/ ddv145 . PMC 4476450. PMID 25918167 .   
  14. ↑ سبيندل، جيه إي، وماكوتش، إس آر (ديسمبر 2016). "عندما يكون المزيد أفضل: كيف يمكن لمشاركة البيانات تسريع الانتقاء الجينومي للمحاصيل الزراعية" . مجلة نيو فايتولوجيست . 212 (4): 814-826 . doi : 10.1111/nph.14174 . PMID 27716975 . 
  15. ↑ «ستُحسّن الوراثة الحديثة الصحة وتُبشّر بظهور أطفال "مُصمّمين وراثيًا"» . مجلة الإيكونوميست . 9 نوفمبر 2019. تاريخ الاطلاع: 12 أبريل 2021 .
  16. ↑ "اختبارٌ يُمكنه التنبؤ بخطر الإصابة بأمراض القلب في المستقبل مقابل 40 جنيهًا إسترلينيًا فقط" . صحيفة الغارديان . 8 أكتوبر 2018. تاريخ الاطلاع: 12 أبريل 2021 .
  17. 1 2 رابين تي جي، ليلو إل، وايدن إي، هسو إس دي (2021-01-14). "من النمط الجيني إلى النمط الظاهري: التنبؤ متعدد الجينات بالصفات البشرية المعقدة". arXiv : 2101.05870 [ q-bio ].
  18. ↑ "نهج التقييم الجيني الشامل يتنبأ بأمراض القلب بدقة" . ساينس ديلي . 11 يونيو 2019. تاريخ الاطلاع: 12 أبريل 2021 .
  19. ↑ ويدون إم إن، مكارثي إم آي، هيتمان جي، ووكر إم، غروفز سي جيه، زيجيني إي، وآخرون . (أكتوبر 2006). "دمج المعلومات من تعدد الأشكال الجينية الشائعة لخطر الإصابة بداء السكري من النوع الثاني يحسن التنبؤ بالمرض" . مجلة PLOS Medicine . 3 (10) e374. doi : 10.1371/journal.pmed.0030374 . PMC 1584415. PMID 17020404 .   
  20. ↑ ميويسِن، تي إتش، وهايز، بي جيه، وجودارد، إم إي (أبريل 2001). "التنبؤ بالقيمة الجينية الكلية باستخدام خرائط العلامات الكثيفة على مستوى الجينوم" . علم الوراثة . 157 (4): 1819-1829 . doi : 10.1093/genetics/157.4.1819 . PMC 1461589. PMID 11290733 .  
  21. ↑ كراوتش دي جيه، بودمر دبليو إف (أغسطس 2020). "الوراثة متعددة الجينات، ودراسات الارتباط على مستوى الجينوم، ودرجات المخاطر متعددة الجينات، والبحث عن المتغيرات الوظيفية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 117 (32): 18924-18933 . Bibcode : 2020PNAS..11718924C . doi : 10.1073/pnas.2005634117 . PMC 7431089. PMID 32753378 .  
  22. ↑ Wray NR, Goddard ME, Visscher PM (أكتوبر 2007). "التنبؤ بالمخاطر الجينية الفردية للإصابة بالأمراض من خلال دراسات الارتباط على مستوى الجينوم" . أبحاث الجينوم . 17 (10): 1520-1528 . doi : 10.1101/gr.6665407 . PMC 1987352. PMID 17785532 .  
  23. ↑ بورسل إس إم، وراي إن آر، وستون جيه إل، وفيشر بي إم، وأودونوفان إم سي، وسوليفان بي إف، وسكلار بي (أغسطس 2009). "يساهم التباين الجيني المتعدد الشائع في خطر الإصابة بالفصام والاضطراب ثنائي القطب" . مجلة نيتشر . 460 (7256): 748-752 . Bibcode : 2009Natur.460..748P . doi : 10.1038/nature08185 . PMC 3912837. PMID 19571811 .  
  24. ↑ تشوي إس دبليو، ماك تي إس، أورايلي بي إف (سبتمبر 2020). "دليل إرشادي: دليل لإجراء تحليلات نقاط المخاطر متعددة الجينات" . بروتوكولات الطبيعة . 15 (9): 2759-2772 . doi : 10.1038/s41596-020-0353-1 . PMC 7612115. PMID 32709988. S2CID 220732490 .   
  25. ↑ واند إتش، لامبرت إس إيه، تامبورو سي، إياكوكا إم إيه، أوسوليفان جيه دبليو، سيلاري سي، وآخرون . (مارس 2021). "تحسين معايير الإبلاغ عن النتائج متعددة الجينات في دراسات التنبؤ بالمخاطر" . نيتشر . 591 (7849): 211-219 . Bibcode : 2021Natur.591..211W . doi : 10.1038/ s41586-021-03243-6 . PMC 8609771. PMID 33692554 .   
  26. ١ ٢ ٣ لويس سي إم، فاسوس إي (مايو ٢٠٢٠). " مؤشرات المخاطر متعددة الجينات: من أدوات البحث إلى الأدوات السريرية" . طب الجينوم . ١٢ (١) ٤٤. doi : 10.1186/s13073-020-00742-5 . PMC 7236300. PMID 32423490 .  
  27. ↑ فاتيكوتي إس، لي جيه جيه، تشانغ سي سي، هسو إس دي، تشاو سي سي (2014). "تطبيق الاستشعار المضغوط على دراسات الارتباط على مستوى الجينوم" . جيجا ساينس . 3 (1) 2047-217X-3-10: 10. doi : 10.1186/2047-217X-3-10 . PMC 4078394. PMID 25002967 .  
  28. ↑ جي تي، تشين سي واي، ني واي، فينغ واي إيه، سمولر جيه دبليو (أبريل 2019). "التنبؤ متعدد الجينات عبر الانحدار البايزي والتوزيعات الاحتمالية المستمرة للانكماش" . نيتشر كوميونيكيشنز . 10 (1) 1776. Bibcode : 2019NatCo..10.1776G . doi : 10.1038/ s41467-019-09718-5 . PMC 6467998. PMID 30992449 .  
  29. ↑ ميويسِن، تي إتش، وهايز، بي جيه، وجودارد، إم إي (أبريل 2001). "التنبؤ بالقيمة الجينية الكلية باستخدام خرائط العلامات الكثيفة على مستوى الجينوم" . علم الوراثة . 157 (4): 1819-1829 . doi : 10.1093/genetics/157.4.1819 . PMC 1461589. PMID 11290733 .  
  30. ↑ بريفيه إف، أربيل جيه، فيلهيالمسون بي جيه (ديسمبر 2020). "LDpred2: أفضل وأسرع وأقوى" . المعلوماتية الحيوية . 36 ( 22-23 ) : 5424-5431 . doi : 10.1093/bioinformatics/btaa1029 . PMC 8016455. PMID 33326037 .  
  31. ↑ ماركيز-لونا سي، لوه بي آر، برايس إيه إل (ديسمبر 2017). "تحسين التنبؤ بالمخاطر في مختلف المجتمعات باستخدام مؤشرات المخاطر متعددة الجينات متعددة الأعراق" . علم الأوبئة الوراثية . 41 (8): 811-823 . doi : 10.1002/gepi.22083 . PMC 5726434. PMID 29110330 .  
  32. ↑ هو واي، لو كيو، باولس آر، ياو إكس، يانغ سي، فانغ إف، وآخرون (يونيو 2017). ريغوتسوس آي (محرر). "الاستفادة من الشروح الوظيفية في التنبؤ بالمخاطر الجينية للأمراض البشرية المعقدة" . مجلة PLOS لعلم الأحياء الحاسوبي . 13 (6) e1005589. Bibcode : 2017PLSCB..13E5589H . doi : 10.1371/journal.pcbi.1005589 . PMC 5481142. PMID 28594818 .   
  33. ↑ ني جي، زينغ جيه، ريفيز جيه إيه، وانغ واي، تشنغ زد، غي تي، وآخرون . (نوفمبر 2021). "مقارنة بين عشر طرق لتقييم الجينات المتعددة للاضطرابات النفسية المطبقة على مجموعات متعددة" . الطب النفسي البيولوجي . 90 (9): 611-620 . doi : 10.1016/j.biopsych.2021.04.018 . PMC 8500913. PMID 34304866 .   
  34. ↑ دانكن إل، شين إتش، جيلاي بي، ميجسن جيه، ريسلر كيه، فيلدمان إم، وآخرون . (يوليو 2019). "تحليل استخدام وأداء مؤشر المخاطر متعدد الجينات في مجموعات سكانية بشرية متنوعة" . نيتشر كوميونيكيشنز . 10 (1) 3328. Bibcode : 2019NatCo..10.3328D . doi : 10.1038/ s41467-019-11112-0 . PMC 6658471. PMID 31346163 .   
  35. ↑ وانغ ي، غو ج، ني ج، يانغ ج، فيشر ب م، ينغو ل (يوليو 2020). "التقييم النظري والتجريبي لدقة الدرجات متعددة الجينات في التجمعات السكانية المتباينة الأصل" . نيتشر كوميونيكيشنز . 11 (1) 3865. Bibcode : 2020NatCo..11.3865W . doi : 10.1038/s41467-020-17719-y . PMC 7395791. PMID 32737319 .  
  36. ↑ لي ز، تشين ج، يو هـ، هي ل، شو ي، تشانغ د، وآخرون (نوفمبر 2017). "تحليل الارتباط على مستوى الجينوم يحدد 30 موقعًا جينيًا جديدًا للاستعداد للإصابة بالفصام" (ملف PDF) . علم الوراثة الطبيعية . 49 (11): 1576-1583 . doi : 10.1038/ng.3973 . PMID 28991256. S2CID 205355668 .   
  37. مارتن إيه آر ، كاناي إم، كاماتاني واي، أوكادا واي، نيل بي إم، دالي إم جيه (أبريل 2019). " قد يؤدي الاستخدام السريري لمؤشرات المخاطر متعددة الجينات الحالية إلى تفاقم التفاوتات الصحية" . مجلة نيتشر جينيتكس . 51 (4): 584-591 . doi : 10.1038/s41588-019-0379-x . PMC 6563838. PMID 30926966 .  
  38. ↑ "التنوع والشمول" . برنامج أبحاث "كلنا" | معاهد الصحة الوطنية الأمريكية . 24 يونيو 2020. مؤرشف من الأصل في 8 أكتوبر 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 مايو 2023 .
  39. ↑ زيفي د.أ، باكنروث د، حكام-سبيكتور إ، رينباوم ب، مان ت، زاهده ف، وآخرون . (يوليو 2021). "التحقق السريري الموسع من صحة هابلوسيك لإجراء اختبارات جينية شاملة قبل الزرع" . علم الوراثة في الطب . 23 (7): 1334-1340 . doi : 10.1038/s41436-021-01145-6 . PMID 33772222. S2CID 232377300 .   
  40. ↑ تريف، ن. ر.، زيمرمان، ر.، بيشور، إ.، هسو، ج.، رانا، ب.، جنسن، ج.، وآخرون . (أغسطس 2019). "التحقق من صحة الاختبارات الجينية المتزامنة قبل الزرع للاضطرابات متعددة الجينات وأحادية الجينات، وإعادة ترتيب البنية، واختلال الصيغة الصبغية الكاملة والقطاعية باستخدام منصة عالمية واحدة" . المجلة الأوروبية لعلم الوراثة الطبية . 62 (8) 103647. doi : 10.1016/j.ejmg.2019.04.004 . PMID 31026593 .  
  41. ↑ كاري غولدبيرغ (17 سبتمبر 2021). "اختيار الأجنة ذات أفضل فرص الصحة يُثير جدلاً جديداً حول الحمض النووي" . بلومبيرغ نيوز . يبدو أن أوريا هي أول طفلة تولد بعد نوع جديد من اختبارات الحمض النووي التي منحتها "مؤشراً للمخاطر متعددة الجينات". ... خضع والداها لعلاج الخصوبة في عام 2019 ...{{cite web}}: CS1 maint: deprecated archiveal service ( link )
  42. ↑ بيرني إي (11 نوفمبر 2019). "لماذا يُعدّ استخدام درجات المخاطر الجينية على الأجنة خطأً" . ewanbirney.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 ديسمبر 2020 .
  43. ^ كارافاني إي، زوك أو، زئيفي د، بارزيلاي ن، ستيفانيس إن سي، هاتزيمانوليس أ، وآخرون . (نوفمبر 2019). "فحص الأجنة البشرية بحثًا عن السمات المتعددة الجينات له فائدة محدودة" . خلية . 179 (6): 1424-1435.هـ8. دوى : 10.1016/j.cell.2019.10.033 . بمك 6957074 . بميد 31761530 .   
  44. ↑ لازارو-مونيوز، جي، بيريرا، إس، كارمي، إس، لينكز، تي (مارس 2021). "فحص الأجنة للكشف عن الحالات والصفات متعددة الجينات: اعتبارات أخلاقية لتقنية ناشئة" . علم الوراثة في الطب . 23 (3): 432-434 . doi : 10.1038/s41436-020-01019-3 . PMC 7936952. PMID 33106616 .  
  45. ↑ تريف، إن آر، إيكلز، جيه، مارين، دي، ميسيك، إي، ليلو، إل، جيربر، جيه، وآخرون . (يونيو 2020). "الفحص الجيني قبل الزرع لتقليل المخاطر النسبية للأمراض متعددة الجينات: تقييم أداء المؤشر الجينومي في 11883 زوجًا من الأشقاء البالغين" . الجينات . 11 ( 6): 648. doi : 10.3390/genes11060648 . PMC 7349610. PMID 32545548 .   
  46. ↑ تريف إن آر، إيكلز جيه، ليلو إل، بيشور إي، هسو جيه، بلانكيت كيه، وآخرون . (2019-12-04). "جدوى التطبيق السريري الأول لفحص الأجنة للحد من مخاطر الأمراض متعددة الجينات" . فرونتيرز إن إندوكرينولوجي . 10 (845) 845. doi : 10.3389/fendo.2019.00845 . PMC 6915076. PMID 31920964 .   
  47. ↑ مونداي إس، سافوليسكو جيه (يناير 2021). "ثلاثة نماذج لتنظيم الدرجات متعددة الجينات في التكاثر" . مجلة أخلاقيات الطب . 47 (12): e91. doi : 10.1136/medethics-2020-106588 . PMC 8639919. PMID 33462079 .  
  48. ↑ كيمبر جيه إم، جينجيل سي، سافوليسكو جيه (سبتمبر 2019). "دعم التشخيص الوراثي قبل الزرع: المبرر الأخلاقي لتمويل الانتقاء الجيني" . مجلة البحث في الأخلاقيات الحيوية . 16 (3): 405-414 . doi : 10.1007/s11673-019-09932-2 . PMC 6831526. PMID 31418161 .  
  49. ↑ سافوليسكو ج (أكتوبر 2001). فرانسيس ل (محرر). "الإحسان الإنجابي: لماذا يجب علينا اختيار أفضل الأطفال". الأخلاقيات الحيوية . 15 ( 5-6 ): 413-426 . doi : 10.1093/oxfordhb/9780199981878.013.26 . ISBN 978-0-19-998187-8PMID 12058767​​ 
  50. ↑ "كتالوج النقاط متعددة الجينات (PGS)" . كتالوج النقاط متعددة الجينات (PGS) . تم الاطلاع عليه بتاريخ 29 أبريل 2020. قاعدة بيانات مفتوحة للنقاط متعددة الجينات والبيانات الوصفية ذات الصلة اللازمة للتطبيق والتقييم الدقيقين .
  51. ↑ ريتشاردسون تي جي، هاريسون إس، هيماني جي، ديفي سميث جي (مارس 2019). "أطلس لارتباطات درجات المخاطر متعددة الجينات لتسليط الضوء على العلاقات السببية المحتملة عبر النمط الظاهري البشري" . eLife . 8 e43657 . doi : 10.7554/eLife.43657 . PMC 6400585. PMID 30835202 .  
  52. ↑ خيرا أ، تشاجين م، أراجام ك ج، إمدين ك أ، كلارين د، هاس م إ، روسيلي س، ناتاراجان ب، كاثريسان س (2018). "تحديد الأفراد المعرضين لمخاطر مكافئة للطفرات أحادية الجين باستخدام مؤشرات متعددة الجينات على مستوى الجينوم للأمراض الشائعة" . مجلة نيتشر جينيتكس . 50 (9): 1219-1224 . bioRxiv 10.1101/218388 . doi : 10.1038/ s41588-018-0183 -z . PMC 6128408. PMID 30104762 .   
  53. ↑ مافادات ن، ميخائيليدو ك، دينيس ج، لوش م، فشال ل، لي أ، وآخرون . (يناير 2019). " مؤشرات المخاطر متعددة الجينات للتنبؤ بسرطان الثدي وأنواعه الفرعية" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 104 (1): 21-34 . doi : 10.1016/j.ajhg.2018.11.002 . PMC 6323553. PMID 30554720 .   
  54. ↑ ريبك إس، والترز جيه تي، أودونوفان إم سي، وآخرون (مجموعة عمل الفصام التابعة لاتحاد علم الجينوم النفسي) (2022). " تحديد المواقع الجينومية يشير إلى تورط الجينات والبيولوجيا المشبكية في مرض الفصام" . مجلة نيتشر . 604 (7906): 502-508 . doi : 10.1038/s41586-022-04434-5 . medRxiv 10.1101/2020.09.12.20192922 . PMC 9392466. PMID 35396580 .    
  55. ↑ راي، إن آر، لين، تي، أوستن، جيه، ماكغراث، جيه جيه، هيكي، آي بي، موراي، جي كي، فيشر، بي إم (يناير 2021). "من العلوم الأساسية إلى التطبيق السريري لدرجات المخاطر متعددة الجينات: مدخل تمهيدي". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية للطب النفسي . 78 (1): 101-109 . doi : 10.1001/jamapsychiatry.2020.3049 . ISSN 2168-622X . PMID 32997097. S2CID 222169651 .   
  56. 1 2 3 Wray NR, Lin T, Austin J, McGrath JJ, Hickie IB, Murray GK, Visscher PM (يناير 2021). "من العلوم الأساسية إلى التطبيق السريري لدرجات المخاطر متعددة الجينات: مدخل تمهيدي". JAMA Psychiatry . 78 (1): 101–109 . doi : 10.1001/jamapsychiatry.2020.3049 . ISSN 2168-622X . PMID 32997097. S2CID 222169651 .   
  57. ↑ بروكمان دي جي، بيترونيو إل، درون جيه إس، كوون بي سي، فوسبرغ تي، نيب إل، وآخرون . (أكتوبر 2021). " تصميم واختبار تجربة المستخدم لتقرير النتيجة متعددة الجينات: دراسة نوعية للمستخدمين المحتملين" . بي إم سي ميديكال جينوميكس . 14 (1) 238. doi : 10.1186/s12920-021-01056-0 . PMC 8485114. PMID 34598685 .   
  58. ↑ بيك إل، بورل ك، فولكرسن إل، أوستن ج (يوليو 2021). "لماذا يلجأ الناس إلى تقييم المخاطر الجينية المتعددة للاضطرابات المعقدة، وكيف يفهمون النتائج ويتفاعلون معها؟" . المجلة الأوروبية لعلم الوراثة البشرية . 30 (1): 81-87 . doi : 10.1038 / s41431-021-00929-3 . PMC 8738734. PMID 34276054. S2CID 236090477 .   
  59. ↑ ميلوارد م، تيلر ج، بوغويتز م، كينكيد هـ، تايلور س، ترينر أهـ، لاكاز ب (سبتمبر 2020). "تأثير الاختبارات الجينية المباشرة للمستهلك على خدمات علم الوراثة السريرية الأسترالية". المجلة الأوروبية لعلم الوراثة الطبية . 63 (9) 103968. doi : 10.1016/j.ejmg.2020.103968 . PMID 32502649 . 
  60. ↑ سيروجو جي، ويليامز إس إم، تيشكوف إس إيه (مارس 2019). "التنوع المفقود في الدراسات الجينية البشرية" . مجلة سيل . 177 (1): 26-31 . doi : 10.1016/j.cell.2019.02.048 . PMC 7380073. PMID 30901543 .  
  61. 1 2 3 4 أدييمو، أديبوالي؛ بالاكونيس، ماري ك. دارنز، ديانا ر. فاتومو، سيجون؛ غرانادوس مورينو، بالميرا؛ هودونسكي، تشاني J .؛ إينوي، مايكل؛ كاناي، ماساهيرو؛ كاتو، كازوتو؛ نوبرز، بارثا م.؛ لويس، آنا CF. مارتن، أليسيا ر.؛ مكارثي، مارك الأول. ماير، ميشيل ن.؛ أوكادا، يوكينوري؛ ريتشاردز، J. برنت. ريختر، لوكاس. ريباتي، سامولي؛ روتيمي، تشارلز ن.؛ ساندرسون، ساسكيا سي؛ شتورم، ايمي C.؛ فيردوجو، ريكاردو أ. توسيع ، إليزابيث. ويلر، كريستين J.؛ وجسيك، جينيفيف L.؛ تشو ، أليسيا (نوفمبر 2021). "الاستخدام المسؤول لمؤشرات المخاطر متعددة الجينات في العيادة: الفوائد والمخاطر والثغرات المحتملة" . مجلة نيتشر الطبية . 27 (11): 1876-1884 . doi : 10.1038/s41591-021-01549-6 . PMID 34782789. S2CID 244131258 .  
  62. ↑ بروكمان دي جي، بيترونيو إل، درون جيه إس، كوون بي سي، فوسبورغ تي، نيب إل، وآخرون . (2021). " تصميم واختبار تجربة المستخدم لتقرير النتيجة متعددة الجينات: دراسة نوعية للمستخدمين المحتملين" . بي إم سي ميديكال جينوميكس . 14 (1) 238. doi : 10.1186/s12920-021-01056-0 . medRxiv 10.1101/2021.04.14.21255397 . PMC 8485114. PMID 34598685 .    
  63. ↑ لاينويفر تي تي، بوندي إم دبليو، غلاسكو دي، سالمون دي بي (فبراير 2014). "تأثير معرفة النمط الجيني APOE على أداء الذاكرة الذاتي والموضوعي لدى كبار السن الأصحاء" . المجلة الأمريكية للطب النفسي . 171 (2): 201-208 . doi : 10.1176/appi.ajp.2013.12121590 . PMC 4037144. PMID 24170170 .  
  64. ↑ بارينز إي، أبيلباوم بي إس (مايو 2019). "حول ما تعلمناه وما زلنا بحاجة إلى تعلمه حول الآثار النفسية والاجتماعية للاختبارات الجينية" . تقرير مركز هاستينغز . 49 (ملحق 1): S2– S9 . doi : 10.1002/hast.1011 . PMC 6640636. PMID 31268574. S2CID 195786850 .   
  65. ↑ فارغيز ، إم جيه (مايو 2014). "فرط كوليسترول الدم العائلي: مراجعة" . حوليات طب قلب الأطفال . 7 (2): 107-117 . doi : 10.4103/0974-2069.132478 . PMC 4070199. PMID 24987256 .  
  66. ↑ غانا أ، ماغنوسون ب ك، بيدرسن ن ل، دي فير يو، رايلي م، أرنلوف ج، وآخرون . (سبتمبر 2013). "مؤشرات المخاطر الجينية متعددة المواقع للتنبؤ بأمراض القلب التاجية" . تصلب الشرايين، والتخثر، وبيولوجيا الأوعية الدموية . 33 (9): 2267-2272 . doi : 10.1161/atvbaha.113.301218 . PMID 23685553. S2CID 182105 .   
  67. ↑ ميري إيه إتش (2010). مرض القلب التاجي في هولندا: معدل الحدوث، والأسباب، والتنبؤ بالمخاطر (أطروحة). جامعة ماستريخت. doi : 10.26481/dis.20101210am . ISBN 978-90-5278-987-3.
  68. ↑ نادر، م. أ.، وستروثرز ، أ. د. (أبريل 2011). "التاريخ العائلي لأمراض القلب التاجية المبكرة والتنبؤ بالمخاطر". القلب . 97 (8): 684.1-684. doi : 10.1136/hrt.2011.222265 . PMID 21367743. S2CID 36394971 .  
  69. ↑ نيل ب (26 نوفمبر 2019). "توصيات أعضاء هيئة التدريس بشأن التنبؤ الجيني بمخاطر الإصابة بأمراض الشريان التاجي لدى 480,000 بالغ: الآثار المترتبة على الوقاية الأولية" . مجلة الكلية الأمريكية لأمراض القلب . doi : 10.3410/f.734171897.793567857 . S2CID 212766426 . 
  70. ↑ أورام وآخرون (مارس 2016). "يمكن لمؤشر المخاطر الجينية لمرض السكري من النوع الأول أن يساعد في التمييز بين النوع الأول والنوع الثاني من مرض السكري لدى الشباب" . رعاية مرضى السكري . 39 (3): 337-344 . doi : 10.2337/dc15-1111 . PMC 5642867. PMID 26577414 .   
  71. ↑ شارب إس إيه، جونز إس إي، كيميت آر إيه، ويدون إم إن، هالبين إيه إم، وود إيه آر، وآخرون . (أكتوبر 2020). " مؤشر خطر وراثي لتعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة للمساعدة في تشخيص مرض السيلياك: دراسة تجريبية في الرعاية السريرية" . علم الأدوية والعلاجات الغذائية . 52 (7): 1165-1173 . doi : 10.1111/apt.15826 . PMID 32790217. S2CID 221127365 .   
  72. ↑ ماكبرايد سي إم، كوهلي إل إم، ساندرسون إس سي، كافينغست كيه إيه (1 مارس 2010). "الاستجابة السلوكية للمعلومات الجينية الشخصية: هل ستحفز ملفات تعريف المخاطر الجينية الأفراد والعائلات على اختيار سلوكيات أكثر صحة؟" . المجلة السنوية للصحة العامة . 31 (1): 89-103 . doi : 10.1146/annurev.publhealth.012809.103532 . PMID 20070198 . 
  73. ↑ سايا إس، ماكنتوش جي جي، وينشيب آي إم، كليندينينغ إم، ميلتون إس، أوبيروي جيه، وآخرون . (2020). "اختبار جينومي لخطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم: هل هو مقبول وممكن في الرعاية الصحية الأولية؟". علم جينوم الصحة العامة . 23 ( 3-4 ): 110-121 . doi : 10.1159/000508963 . PMID 32688362. S2CID 220669421 .   
  74. ↑ تورنوالد بي بي، غوير جيه بي، بولز دي زد، سيلدر إيه، ديلب إس إل، كرام إيه جيه (يناير 2019). "معرفة المخاطر الجينية للفرد تُغير وظائف الجسم بغض النظر عن المخاطر الجينية الفعلية" . مجلة نيتشر للسلوك البشري . 3 (1): 48-56 . doi : 10.1038/ s41562-018-0483-4 . PMC 6874306. PMID 30932047 .  
  75. ↑ سينغ واي (نوفمبر 2016). "فعالية برامج الفحص للكشف عن أمراض القلب الخلقية الرئيسية". المجلة الأوروبية لطب الأطفال . 175 (11): 1582. doi : 10.26226/morressier.57d034ced462b80292382f40 .
  76. ↑ إيسرمان، إل جيه (13 سبتمبر 2017). " دراسة WISDOM: كسر الجمود في نقاش فحص سرطان الثدي" . مجلة npj لسرطان الثدي . 3 (1) 34. doi : 10.1038/s41523-017-0035-5 . PMC 5597574. PMID 28944288. S2CID 3313995 .   
  77. ↑ فاروق، ف.، وسيرويز، ب. و. (يوليو 2018). "تصنيف المخاطر ودرجات المخاطر". في: وينز، و. (محرر). ESC CardioMed . مطبعة جامعة أكسفورد. الصفحات 1371-1384 . doi : 10.1093/med/9780198784906.003.0335 . ISBN  978-0-19-878490-6.
  78. ^ مباتشو، ج. بارنارد ، إل. باكمان ، ج. ماركيتا، أ؛ كوسميكي، JA؛ زياتدينوف، أ؛ بينر، سي؛ أودوشلين، سي؛ حلاق، م؛ بوتكوف، ب؛ هابيجر، إل؛ فيريرا، م؛ باراس، أ؛ ريد، J. آبيكاسيس، جي؛ ماكسويل، إي؛ مارشيني ، ج (يوليو 2021). "انحدار الجينوم الكامل ذو الكفاءة الحسابية للصفات الكمية والثنائية" . علم الوراثة الطبيعة . 53 (7): 1097-1103 . دوى : 10.1038 / s41588-021-00870-7 . بميد 34017140 . S2CID 220044465 .  
  79. ↑ يورغنز، إس جيه؛ بيروتشيلو، جيه بي؛ تشوي، إس إتش؛ موريل، في إن؛ شافين، إم؛ لوبيتز، إس إيه؛ لونيتا، كيه إل؛ إلينور، بي تي (23 مارس 2023). "تحسين نتائج تحليلات ارتباط المتغيرات النادرة عن طريق تعديل درجات تعدد الجينات للمتغيرات الشائعة" . مجلة نيتشر جينيتكس . 55 (4): 544-548 . doi : 10.1038/s41588-023-01342-w . PMC 11078202. PMID 36959364. S2CID 239054376 .   
  80. ↑ بينيت، د؛ أوشيا، د؛ فيرغسون، ج؛ موريس، د؛ سيوغ، س (1 أكتوبر 2021). "التحكم في التأثيرات الجينية الخلفية باستخدام الدرجات متعددة الجينات يُحسّن من قوة دراسات الارتباط على مستوى الجينوم" . التقارير العلمية . 11 (1): 19571. Bibcode : 2021NatSR..1119571B . doi : 10.1038/ s41598-021-99031-3 . PMC 8486788. PMID 34599249 .  
  81. 1 2 Wray NR, Kemper KE, Hayes BJ, Goddard ME, Visscher PM (أبريل 2019). "التنبؤ بالصفات المعقدة من بيانات الجينوم: مقارنة القيمة التنبؤية للتربية في الماشية مع مؤشر المخاطر الجينية في البشر: التنبؤ الجينومي" . علم الوراثة . 211 (4): 1131-1141 . doi : 10.1534/genetics.119.301859 . PMC 6456317. PMID 30967442 .  

للمزيد من القراءة