مسار البوليول

مسار البوليول هو عملية ثنائية الخطوات تحول الجلوكوز إلى فركتوز. ^{[ 1 ]} في هذا المسار، يُختزل الجلوكوز إلى سوربيتول، الذي يتأكسد لاحقًا إلى فركتوز. ويُسمى أيضًا مسار اختزال السوربيتول-الألدوز .

يُعتقد أن هذا المسار له دور في مضاعفات مرض السكري ، وخاصة في تلف الأوعية الدموية الدقيقة في الشبكية ، ^{[ 2 ]} والكلى ، ^{[ 3 ]} والأعصاب . ^{[ 4 ]}

لا يستطيع السوربيتول عبور أغشية الخلايا ، وعندما يتراكم، فإنه يُحدث ضغوطًا أسموزية على الخلايا عن طريق سحب الماء إلى الأنسجة غير المعتمدة على الأنسولين. ^{[ 5 ]}

تستخدم الخلايا الجلوكوز كمصدر للطاقة . ويحدث هذا عادةً عن طريق الفسفرة بواسطة إنزيم الهيكسوكيناز. مع ذلك، في حال وجود كميات كبيرة من الجلوكوز (كما في داء السكري )، يتشبع الهيكسوكيناز، ويدخل الجلوكوز الزائد إلى مسار البوليول حيث يقوم إنزيم الألدوز ريدوكتاز باختزاله إلى سوربيتول. يؤكسد هذا التفاعل NADPH إلى NADP+ . بعد ذلك، يستطيع إنزيم نازع هيدروجين السوربيتول أكسدة السوربيتول إلى فركتوز ، الذي ينتج NADH من NAD+ . يستطيع الهيكسوكيناز إعادة الجزيء إلى مسار تحلل الجلوكوز عن طريق فسفرة الفركتوز لتكوين فركتوز-6-فوسفات. مع ذلك، في مرضى السكري غير المُسيطر عليه والذين يعانون من ارتفاع مستوى الجلوكوز في الدم - أكثر مما يستطيع مسار تحلل الجلوكوز التعامل معه - يميل توازن كتلة التفاعلات في النهاية إلى إنتاج السوربيتول. ^{[ 6 ]}

يؤدي تنشيط مسار البوليول إلى انخفاض في مستوى NADPH المختزل وNAD+ المؤكسد؛ وهما عاملان مساعدان ضروريان في تفاعلات الأكسدة والاختزال في جميع أنحاء الجسم، ولا يمكن استبدال أحدهما بالآخر في الظروف الطبيعية. ويؤدي انخفاض تركيز NADPH إلى انخفاض في تخليق الجلوتاثيون المختزل ، وأكسيد النيتريك ، والميو-إينوزيتول ، والتورين . ويُعد الميو-إينوزيتول ضروريًا بشكل خاص للوظيفة الطبيعية للأعصاب. كما يمكن للسوربيتول أن يُغلكز النيتروجين الموجود على البروتينات ، مثل الكولاجين ، وتُعرف نواتج هذه الغلكزة باسم AGEs - نواتج الغلكزة النهائية المتقدمة . يُعتقد أن AGEs تُسبب أمراضًا في جسم الإنسان، أحد آثارها هو التوسط بواسطة مستقبلات RAGE (مستقبلات نواتج الغلكزة النهائية المتقدمة) والاستجابات الالتهابية الناتجة. وتُلاحظ هذه النواتج في اختبارات الهيموجلوبين السكري A1C التي تُجرى على مرضى السكري المعروفين لتقييم مستويات التحكم في مستوى الجلوكوز لديهم. ^{[ 6 ]}

بينما تحتاج معظم الخلايا إلى عمل الأنسولين لدخول الجلوكوز إلى داخلها، فإن خلايا الشبكية والكلى والأنسجة العصبية لا تعتمد على الأنسولين، لذا يتحرك الجلوكوز بحرية عبر غشاء الخلية ، بغض النظر عن عمل الأنسولين. تستخدم الخلايا الجلوكوز كمصدر للطاقة كالمعتاد، وأي جلوكوز غير مستخدم يدخل مسار البوليول. عندما يكون مستوى الجلوكوز في الدم طبيعيًا (حوالي 100 ملغم/ديسيلتر أو 5.5 مليمول/لتر)، لا يُسبب هذا التبادل أي مشاكل، لأن إنزيم الألدوز ريدوكتاز لديه ألفة  منخفضة للجلوكوز عند التركيزات الطبيعية .

في حالة ارتفاع سكر الدم، يزداد ميل إنزيم الألدوز ريدوكتاز للجلوكوز، مما يؤدي إلى تراكم كمية كبيرة من السوربيتول، واستهلاك كمية أكبر من NADPH ، وبالتالي تقليل كمية NADPH المتاحة لعمليات الأيض الخلوي الأخرى . ^{[ 7 ]} هذا التغير في الميل هو ما يُقصد بتنشيط المسار. مع ذلك، قد لا تكون كمية السوربيتول المتراكمة كافية لإحداث تدفق تناضحي للماء.

يعمل NADPH على تعزيز إنتاج أكسيد النيتريك واختزال الجلوتاثيون ، ونقصه يؤدي إلى نقص الجلوتاثيون. ويمكن أن يؤدي نقص الجلوتاثيون ، سواءً كان خلقيًا أو مكتسبًا، إلى انحلال الدم الناتج عن الإجهاد التأكسدي . يُعد أكسيد النيتريك أحد أهم موسعات الأوعية الدموية. لذلك، يمنع NADPH تراكم أنواع الأكسجين التفاعلية وإتلاف الخلايا. ^{[ 6 ]}

يؤدي التنشيط المفرط لمسار البوليول إلى زيادة تركيز السوربيتول داخل وخارج الخلايا ، وزيادة تركيز أنواع الأكسجين التفاعلية، وانخفاض تركيز أكسيد النيتريك والجلوتاثيون. يمكن لكل من هذه الاختلالات أن يُلحق الضرر بالخلايا؛ وفي داء السكري، تتضافر عدة عوامل. لم يُثبت بشكل قاطع أن تنشيط مسار البوليول يُلحق الضرر بالأوعية الدموية الدقيقة. ^{[ 6 ]}

• كتاب هاربر المصور في الكيمياء الحيوية (منشورات لانج)
• كتاب دينش بوري في الكيمياء الحيوية الطبية (منشورات إلسيفير)