سيرتوين 1

• اللامين أ هو بروتين تم تحديده كمنشط مباشر لسيرتوين 1 خلال دراسة أجريت على مرض الشيخوخة المبكرة . ^{[ 15 ]}
• زُعم أن الريسفيراترول مُنشِّطٌ لسيرتوين 1، ^{[ 16 ]} إلا أن هذا التأثير محل جدلٍ استنادًا إلى حقيقة أن اختبار النشاط المُستخدم في البداية، والذي يعتمد على ببتيد ركيزة غير فيزيولوجية، قد يُنتج نتائج غير دقيقة. ^{[ 17 ] [ 18 ]} يزيد الريسفيراترول من التعبير عن SIRT1، مما يعني أنه يزيد من نشاط SIRT1، وإن لم يكن بالضرورة عن طريق التنشيط المباشر. ^{[ 10 ]} ومع ذلك، فقد ثبت لاحقًا أن الريسفيراترول يُنشِّط سيرتوين 1 مباشرةً ضد ركائز الببتيد غير المُعدَّلة. ^{[ 19 ] [ 20 ]} كما يُعزز الريسفيراترول الارتباط بين سيرتوين 1 ولامين أ. ^{[ 15 ]} بالإضافة إلى الريسفيراترول، فقد ثبت أيضًا أن مجموعة من البوليفينولات الأخرى المُستخلصة من النباتات تتفاعل مع SIRT1. ^{[ 21 ]}
• زُعم أن المركب SRT-1720 والمركبات ذات الصلة مثل SRT2104 هي منشطات لـ SIRT1، ^{[ 16 ]} ولكن تم التشكيك في ذلك لاحقًا. ^{[ 22 ] [ 23 ]}
• الميثيلين الأزرق ^{[ 24 ]} عن طريق زيادة نسبة NADH/NAD+.
• ينشط الميتفورمين كلاً من PRKA و SIRT1. ^{[ 25 ]}
• ينشط الميريكانول كلاً من NAMPT و SIRT1

على الرغم من أن الريسفيراترول وSRT1720 لا يُنشّطان SIRT1 بشكل مباشر، إلا أنهما يُنشّطانه بشكل غير مباشر عن طريق تنشيط بروتين كيناز المُنشّط بواسطة AMP (AMPK)، ^{[ 26 ]} مما يزيد من مستويات NAD+ (وهو العامل المساعد اللازم لنشاط SIRT1). ^{[ 27 ] [ 28 ]} ويُعدّ رفع مستوى NAD+ طريقةً أكثر مباشرةً وموثوقيةً لتنشيط SIRT1. ^{[ 28 ]}

• 4-بروموريسفيراترول
• سيليسيستات

تعمل السيرتوينات بشكل أساسي عن طريق إزالة مجموعات الأسيتيل من بقايا الليسين داخل البروتينات في وجود NAD ⁺ ؛ ولذلك، تُصنف على أنها "نازعات أسيتيل معتمدة على NAD ⁺ " وتحمل الرقم EC 3.5.1. ^{[ 38 ]} تضيف هذه السيرتوينات مجموعة الأسيتيل من البروتين إلى مكون ADP-ريبوز في NAD ⁺ لتكوين O-أسيتيل-ADP-ريبوز. يؤدي نشاط نازعة أسيتيل الهيستون (HDAC) لـ Sir2 إلى تكثيف الكروماتين بشكل أكبر وتقليل النسخ في موضع الجين المستهدف. يبرز نشاط إسكات Sir2 بشكل خاص في تسلسلات التيلومير، ومواقع MAT المخفية (مواقع HM)، وموضع الحمض النووي الريبوزي (rDNA) (RDN1) الذي يُنسخ منه الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي (rRNA ) .

يؤدي التعبير المحدود لجين Sir2 إلى زيادة في متوسط ​​العمر بنسبة 30% تقريبًا، ^{[ 39 ]} إذا قُيس متوسط ​​العمر بعدد الانقسامات الخلوية التي يمكن أن تخضع لها الخلية الأم قبل موتها. وبالمثل، يؤدي حذف جين Sir2 إلى انخفاض متوسط ​​العمر بنسبة 50%. ^{[ 39 ]} وعلى وجه الخصوص، فإن تثبيط جين Sir2، بالاشتراك مع Sir3 وSir4، في مواقع HM يمنع التعبير المتزامن عن كلا عاملي التزاوج، مما قد يسبب العقم وقصر العمر. ^{[ 40 ]} بالإضافة إلى ذلك، يرتبط نشاط Sir2 في موقع rDNA بانخفاض في تكوين حلقات rDNA. ويؤدي تثبيط الكروماتين، نتيجة لنشاط Sir2، إلى تقليل إعادة التركيب المتماثل بين تكرارات rDNA، وهي العملية التي تؤدي إلى تكوين حلقات rDNA. بما أن تراكم حلقات الحمض النووي الريبوزي هذه هو الطريقة الأساسية التي يُعتقد أن الخميرة "تشيخ" بها، فإن عمل Sir2 في منع تراكم حلقات الحمض النووي الريبوزي هذه يُعد عاملاً ضرورياً في طول عمر الخميرة. ^{[ 40 ]}

يؤدي تجويع خلايا الخميرة إلى إطالة عمرها بشكل مماثل، بل إن التجويع يزيد من كمية NAD ⁺ المتاحة ويقلل من النيكوتيناميد ، وكلاهما لديه القدرة على زيادة نشاط Sir2. علاوة على ذلك، فإن إزالة جين Sir2 يلغي تأثير تقييد السعرات الحرارية في إطالة العمر. ^{[ 41 ]} وتدعم التجارب التي أُجريت على الدودة الأسطوانية Caenorhabditis elegans وذبابة الفاكهة Drosophila melanogaster ^{[ 42 ]} هذه النتائج. اعتبارًا من عام 2006^{[ 32 ]} تجري حاليًا تجارب على الفئران .

مع ذلك، تُشكك بعض النتائج الأخرى في التفسير المذكور أعلاه. فإذا قُيس عمر خلية الخميرة بمدة بقائها في مرحلة عدم الانقسام، فإن تثبيط جين Sir2 يزيد من عمرها ^{[ 43 ].} علاوة على ذلك، يمكن لتقييد السعرات الحرارية أن يُطيل بشكل كبير من العمر التناسلي للخميرة حتى في غياب جين Sir2 ^{[ 44 ] .}

في الكائنات الحية الأكثر تعقيدًا من الخميرة، يبدو أن Sir2 يعمل عن طريق إزالة الأسيتيل من العديد من البروتينات الأخرى إلى جانب الهستونات.

في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر) ، لا يبدو أن جين Sir2 ضروري؛ إذ أن فقدان جين السيرتوين له تأثيرات طفيفة للغاية. ^{[ 41 ]} مع ذلك، كانت الفئران التي تفتقر إلى جين SIRT1 (المكافئ البيولوجي لجين Sir2) أصغر حجمًا من المعتاد عند الولادة، وغالبًا ما ماتت مبكرًا أو أصبحت عقيمة. ^{[ 45 ]}